Гидроксокобаламин , также известный как витамин B12a и гидроксикобаламин , — это витамин, содержащийся в пище и используемый в качестве пищевой добавки . [1] В качестве добавки он используется для лечения дефицита витамина B12 , включая злокачественную анемию . [1] [2] Другие применения включают лечение отравления цианидом , атрофии зрительного нерва Лебера и токсической амблиопии . [3] [4] Он вводится путем инъекции в мышцу или вену , [2] в виде таблеток или сублингвально.
Побочные эффекты, как правило, немногочисленны. [2] Они могут включать диарею , тошноту , приливы, зуд, низкий уровень калия в крови , аллергические реакции и высокое кровяное давление . [2] Нормальные дозы считаются безопасными во время беременности . [5] О передозировке или токсичности этого препарата не сообщалось. [2] Гидроксокобаламин является естественной формой витамина B12 и членом семейства соединений кобаламина . [6] [7] Он содержится как в сырой, так и в приготовленной говядине вместе с другими кобаламинами. [8] Гидроксокобаламин, или другая форма витамина B12 , необходим организму для выработки ДНК . [7]
Гидроксокобаламин был впервые выделен в 1949 году. [9] Он входит в список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [10] Гидроксокобаламин доступен в качестве дженерика . [2] В коммерческих целях он производится с использованием одного из нескольких типов бактерий . [11]
Стандартная терапия для лечения дефицита витамина B12 заключается в внутримышечных (IM) или внутривенных (IV) инъекциях гидроксокобаламина (OHCbl), поскольку большинство случаев обусловлено нарушением всасывания через кишечник. [12] Его используют у детей с внутренними заболеваниями обмена кобаламина , у пациентов с дефицитом витамина B12 и табачной амблиопией из-за отравления цианидом, а также у пациентов с пернициозной анемией, у которых есть оптическая нейропатия. [13]
У недавно диагностированного пациента с дефицитом витамина B 12 , обычно определяемым как уровень в сыворотке менее 200 пг/мл, ежедневные инъекции гидроксокобаламина внутримышечно до 1000 мкг (1 мг) в день вводятся для пополнения истощенных запасов кобаламина в организме. При наличии неврологических симптомов после ежедневного лечения показаны инъекции до еженедельных или двухнедельных в течение шести месяцев перед началом ежемесячных инъекций внутримышечно. После подтверждения клинического улучшения поддерживающая добавка B 12 , как правило, будет необходима в течение всей жизни. [ необходима цитата ]
Хотя гидроксокобаламин в этой форме встречается реже, чем цианокобаламин и метилкобаламин, он также доступен в виде таблеток для перорального или сублингвального приема. Однако одно исследование по лечению детей с метилмалоновой ацидемией и гомоцистинурией показало, что пероральный гидроксокобаламин в дозе 1 мг в день неэффективен для снижения уровня гомоцистеина . В исследовании на взрослых добровольцах эта доза не привела к значительному повышению уровня витамина B12 в сыворотке при приеме три раза в день в течение одной недели. Кроме того, прием гидроксокобаламина перорально в дозе 1 мг один раз в день привел к повышению уровня гомоцистеина у исследуемых детей и снижению уровня метионина , в то время как обратный процесс произошел при внутримышечном введении гидроксокобаламина. [14]
В 2006 году FDA одобрило гидроксокобаламин для лечения вдыхания дыма, которое может вызвать отравление цианидом. [15] Гидроксокобаламин является терапией первой линии для людей с отравлением цианидом . [2] Гидроксокобаламин преобразует цианид в гораздо менее токсичный цианокобаламин . Цианокобаламин выводится почками. Использование гидроксокобаламина стало препаратом первой линии из-за его низкого профиля неблагоприятного риска, быстрого начала действия и простоты использования в догоспитальных условиях. [16]
Инъекции гидроксокобаламина используются для устранения следующих причин дефицита витамина B12 ( список взят из инструкции по применению лекарственного препарата, опубликованной Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США ):
Пернициозная анемия является наиболее распространенной причиной дефицита витамина B12 . [ 17] Хотя технически это относится к анемии, вызванной именно аутоиммунным дефицитом внутреннего фактора, обычно это понятие используется для обозначения анемии, вызванной дефицитом витамина B12 , в целом, независимо от причины.
Литературные данные о профиле острой токсичности гидроксокобаламина показывают, что он, как правило, считается безопасным при местном и системном воздействии. Способность гидроксокобаламина быстро очищать и детоксифицировать цианид путем хелатирования привела к нескольким острым исследованиям на животных и людях с использованием системных доз гидроксокобаламина в супрафармакологических дозах вплоть до 140 мг/кг для поддержки его использования в качестве внутривенного (IV) лечения при воздействии цианида. [18] [19] В конце 2006 года FDA США одобрило использование гидроксокобаламина в качестве инъекции для лечения отравления цианидом.
Препарат вызывает красноватое окрашивание мочи (хроматурию), что может выглядеть как кровь в моче . [20]
Ацетат гидроксокобаламина представляет собой темно-красные орторомбические кристаллы без запаха. Инъекционные составы представляют собой прозрачные темно-красные растворы. Коэффициент распределения составляет 1,133 × 10−5 , а pKa — 7,65. [ необходима цитата ]
Витамин B 12 относится к группе соединений, называемых кобаламинами, которые присутствуют в организме человека в различных, в основном взаимопревращаемых формах. Вместе с фолатом кобаламины являются важными кофакторами, необходимыми для синтеза ДНК в клетках, где происходит репликация и деление хромосом , — в первую очередь в костном мозге и миелоидных клетках. Как кофактор , кобаламины необходимы для двух клеточных реакций:
Кобаламины характеризуются порфириноподобным корриновым ядром, которое содержит один атом кобальта, связанный с бензимидазолиловым нуклеотидом и переменной группой остатков (R). Переменная группа R дает начало четырем наиболее известным кобаламинам: цианокобаламин (CNCbl), метилкобаламин (MeCbl), аденозилкобаламин (AdCbl, также известный как кобамамид или 5-дезоксиаденозилкобаламин) и гидроксокобаламин (OHCbl). В сыворотке гидроксокобаламин и цианокобаламин, как полагают, функционируют как формы хранения или транспортировки молекулы, тогда как метилкобаламин и аденозилкобаламин являются активными формами кофермента, необходимыми для роста и репликации клеток. [21] Цианокобаламин обычно преобразуется в гидроксокобаламин в сыворотке, тогда как гидроксокобаламин преобразуется либо в метилкобаламин, либо в аденозилкобаламин. Кобаламины циркулируют, связанные с сывороточными белками, называемыми транскобаламинами (TC) и гаптокорринами . Гидроксокобаламин имеет более высокое сродство к транспортному белку TC II, чем цианокобаламин или аденозилкобаламин. С биохимической точки зрения, две основные ферментативные реакции требуют витамина B 12 (кобаламин). [21] [22]
Внутриклеточный витамин B 12 поддерживается двумя активными коферментами, метилкобаламином и аденозилкобаламином. При дефиците витамина B 12 преобразование метилмалонил-КоА в сукцинил-КоА не может происходить, что приводит к накоплению метилмалонил-КоА и аберрантному синтезу жирных кислот. В другой ферментативной реакции метилкобаламин поддерживает реакцию метионинсинтазы, которая необходима для нормального метаболизма фолата. Взаимодействие фолата и кобаламина имеет решающее значение для нормального синтеза пуринов и пиримидинов , а перенос метильной группы на кобаламин необходим для адекватного снабжения тетрагидрофолатом , субстратом для метаболических этапов, требующих фолата. В состоянии дефицита витамина B 12 клетка реагирует, перенаправляя метаболические пути фолата для поставки большего количества метилтетрагидрофолата . Результирующие повышенные концентрации гомоцистеина и ММА часто обнаруживаются у пациентов с низким уровнем витамина B12 в сыворотке и обычно могут быть снижены с помощью успешной заместительной терапии витамином B12 . Однако повышенные концентрации ММА и гомоцистеина могут сохраняться у пациентов с концентрацией кобаламина от 200 до 350 пг/мл. [23] Добавление витамина B12 в условиях дефицита восстанавливает внутриклеточный уровень кобаламина и поддерживает достаточный уровень двух активных коферментов: метилкобаламина и аденозилкобаламина.
