Дегидрогеназа — это фермент , относящийся к группе оксидоредуктаз , который окисляет субстрат путем восстановления акцептора электронов, обычно НАД + /НАДФ + [1] или флавинового кофермента, такого как ФАД или ФМН . Как и все катализаторы, они катализируют как обратные, так и прямые реакции, и в некоторых случаях это имеет физиологическое значение: например, алкогольдегидрогеназа катализирует окисление этанола до ацетальдегида у животных, но у дрожжей она катализирует образование этанола из ацетальдегида.
Оксидоредуктазы, ферменты, катализирующие окислительно-восстановительные реакции, составляют класс EC 1 по классификации ферментативно-катализируемых реакций IUBMB. [2] Любой из них может быть назван дегидрогеназой , особенно тот, в котором NAD + является акцептором электронов (окислителем), но редуктаза также используется, когда физиологический акцент делается на восстановлении субстрата, а оксидаза используется только тогда, когда акцептором электронов является O 2. [3] Систематическое название оксидоредуктазы — «донорно-акцепторная оксидоредуктаза», но, когда это возможно, ее удобнее называть «донорной дегидрогеназой».
Дегидрогеназы окисляют субстрат, перенося водород на акцептор электронов, обычными акцепторами электронов являются НАД + или ФАД. Это можно считать окислением субстрата, при котором субстрат либо теряет атомы водорода, либо получает атом кислорода (из воды). [4] Название «дегидрогеназа» основано на идее, что она облегчает удаление (де-) водорода (-водорода-) и является ферментом (-азой). Реакции дегидрогеназы чаще всего происходят в двух формах: перенос гидрида и высвобождение протона (часто с водой в качестве второго реагента) и перенос двух водородов.
Иногда реакция, катализируемая дегидрогеназой, будет выглядеть следующим образом: AH + B + ↔ A + + BH при переносе гидрида .
A представляет собой субстрат, который будет окисляться, а B — акцептор гидрида. Обратите внимание, что когда гидрид переносится из A в B, A приобретает положительный заряд; это происходит потому, что фермент забирает два электрона из субстрата, чтобы восстановить акцептор до BH.
Результатом реакции, катализируемой дегидрогеназой, не всегда является приобретение положительного заряда. Иногда субстрат теряет протон. Это может оставить свободные электроны на субстрате, которые переходят в двойную связь. Это часто происходит, когда субстратом является спирт; когда протон кислорода уходит, свободные электроны кислорода будут использоваться для создания двойной связи, как показано в окислении этанола до ацетальдегида, осуществляемом алкогольдегидрогеназой на изображении справа. [2]
Другая возможность заключается в том, что молекула воды вступит в реакцию, внося гидроксид-ион в субстрат и протон в окружающую среду. Конечным результатом на субстрате является добавление одного атома кислорода. Это видно, например, при окислении ацетальдегида в уксусную кислоту ацетальдегиддегидрогеназой , шаге в метаболизме этанола и в производстве уксуса.
В приведенном выше случае дегидрогеназа перенесла гидрид, высвобождая протон, H + , но дегидрогеназы могут также переносить два водорода, используя FAD в качестве акцептора электронов. Это можно изобразить как AH 2 + B ↔ A + BH 2 . Обычно двойная связь образуется между двумя атомами, из которых были взяты водороды, как в случае с сукцинатдегидрогеназой . Два водорода были перенесены на носитель или другой продукт вместе со своими электронами.
Различие между подклассами оксидоредуктаз, катализирующих реакции окисления, заключается в их акцепторах электронов. [5]
Дегидрогеназу и оксидазу легко различить, если рассмотреть акцептор электронов. Оксидаза также удаляет электроны из субстрата, но использует только кислород в качестве акцептора электронов. Одна из таких реакций: AH 2 + O 2 ↔ A + H 2 O 2 .
Иногда реакция оксидазы выглядит так: 4A + 4H + + O 2 ↔ 4A + + 2H 2 O. В этом случае фермент отбирает электроны у субстрата и использует свободные протоны для восстановления кислорода, оставляя субстрат с положительным зарядом. Продуктом является вода, а не перекись водорода, как показано выше. Примером оксидазы, которая функционирует таким образом, является комплекс IV в цепи переноса электронов ( ETC ). [6]
Обратите внимание, что оксидазы обычно переносят эквивалент дигидрогена (H 2 ), а акцептором является дикислород. Аналогично, пероксидаза (еще один подкласс оксидоредуктаз) будет использовать пероксид (H 2 O 2 ) в качестве акцептора электронов, а не кислород. [2]
Ферменты дегидрогеназы переносят электроны от субстрата к переносчику электронов; какой переносчик используется, зависит от протекающей реакции. Обычными акцепторами электронов, используемыми этим подклассом, являются НАД + , ФАД и НАДФ + . Переносчики электронов восстанавливаются в этом процессе и считаются окислителями субстрата. Переносчики электронов являются коферментами , которые часто называют «окислительно-восстановительными кофакторами». [5]
NAD + , или никотинамидадениндинуклеотид, является динуклеотидом, содержащим два нуклеотида. Один из содержащихся в нем нуклеотидов представляет собой адениновую группу, а другой — никотинамид. Чтобы восстановить эту молекулу, к 6-углеродному кольцу никотинамида необходимо добавить водород и два электрона; один электрон добавляется к углероду напротив положительно заряженного азота, вызывая перестройку связей внутри кольца, чтобы дать азоту больше электронов; в результате он потеряет свой положительный заряд. Другой электрон «украден» у дополнительного водорода, оставляя ион водорода в растворе. [5] [7]
Восстановление НАД + : НАД + + 2H + + 2e − ↔ НАДН + H +
NAD + в основном используется в катаболических путях, таких как гликолиз , которые расщепляют молекулы энергии для производства АТФ. Соотношение NAD + к NADH поддерживается очень высоким в клетке, что позволяет ему легко действовать как окислитель. [7] [8]
NADP + отличается от NAD + только добавлением фосфатной группы к 5-членному углеродному кольцу аденозина. Добавление фосфата не изменяет способности переносчика переносить электроны. Фосфатная группа создает достаточный контраст между двумя группами, чтобы они связывались с активным центром различных ферментов, как правило, катализируя различные типы реакций. [8] [9]
Эти два переносчика электронов легко различаются ферментами и участвуют в очень разных реакциях. NADP + в основном функционирует с ферментами, которые катализируют анаболические или биосинтетические пути. [9] В частности, NADPH будет действовать как восстановитель в этих реакциях, в результате чего образуется NADP + . Это пути, которые преобразуют субстраты в более сложные продукты с использованием АТФ. Обоснование наличия двух отдельных переносчиков электронов для анаболических и катаболических путей связано с регуляцией метаболизма. [7] Соотношение NADP + к NADPH в клетке поддерживается довольно низким, так что NADPH легко доступен в качестве восстановителя; он чаще используется в качестве восстановителя, чем NADP + используется в качестве окислителя. [8]
FAD или флавинадениндинуклеотид — это простетическая группа (неполипептидная единица, связанная с белком, необходимая для функционирования), которая состоит из адениннуклеотида и флавинмононуклеотида. [10] FAD — уникальный акцептор электронов. Его полностью восстановленная форма — FADH 2 (известная как гидрохиноновая форма), но FAD также может быть частично окислен до FADH путем восстановления FAD или окисления FADH 2 . [11] Дегидрогеназы обычно полностью восстанавливают FAD до FADH 2 . Образование FADH происходит редко.
Атомы азота с двойной связью в FAD делают его хорошим акцептором при взятии двух атомов водорода из субстрата. Поскольку он берет два атома, а не один, FAD часто участвует, когда двойная связь образуется в недавно окисленном субстрате. [12] FAD уникален, поскольку он восстанавливается двумя электронами и двумя протонами, в отличие от NAD + и NADP, которые берут только один протон.
Альдегиды являются естественным побочным продуктом многих физиологических процессов, а также следствием многих промышленных процессов, выбрасываемых в окружающую среду в виде смога и выхлопных газов автомобилей. Накопление альдегидов в мозге и перикарде может быть вредным для здоровья человека, поскольку они могут образовывать аддукты с важными молекулами и вызывать их инактивацию. [13]
Учитывая, насколько распространены альдегиды, должен быть фермент, способствующий их окислению до менее летучего соединения. Альдегиддегидрогеназы (ALDH) являются НАД + -зависимыми ферментами, которые функционируют для удаления токсичных альдегидов из организма, функционируя в основном в митохондриях клеток. Эти ферменты в значительной степени отвечают за детоксикацию ацетилальдегида, который является промежуточным продуктом в метаболизме этанола. Было показано, что мутация в гене ALDH2 (один из 19 генов альдегиддегидрогеназы) является причиной распространенного среди населения Восточной Азии покраснения лица после употребления алкоголя из-за накопления ацетальдегида. [14] Это накопление ацетальдегида также вызывает головные боли и рвоту ( симптомы похмелья ), если не расщепляется достаточно быстро, что является еще одной причиной, по которой люди с дефицитом ацетальдегида DH плохо реагируют на алкоголь. [15] Важно отметить, что недостаток этого фермента связан с увеличением риска инфаркта миокарда , в то время как активация показала способность фермента уменьшать повреждения, вызванные ишемией . [13]
Было показано, что дезактивация альдегиддегидрогеназ играет важную роль в механизмах многих видов рака. ALDH функционируют в дифференциации клеток, пролиферации, окислении и устойчивости к лекарственным препаратам. [16] Эти ферменты являются лишь одним примером из множества различных типов дегидрогеназ в организме человека; их широкий спектр функций и влияние, которое их дезактивация или мутации оказывают на важнейшие клеточные процессы, подчеркивают важность всех дегидрогеназ в поддержании гомеостаза организма.
Примеры цикла TCA :
