Дефицит меди , или гипокупремия , определяется либо как недостаточность меди для удовлетворения потребностей организма, либо как уровень меди в сыворотке крови ниже нормального диапазона. [1] Симптомы могут включать усталость , снижение эритроцитов , раннее поседение волос и неврологические проблемы, проявляющиеся в виде онемения , покалывания, мышечной слабости и атаксии . [2] Нейродегенеративный синдром дефицита меди был обнаружен в течение некоторого времени у жвачных животных, у которых он широко известен как « раскачивание ». [3] Дефицит меди может проявляться параллельно с дефицитом витамина B12 и других питательных веществ. [2]
Наиболее распространенной причиной дефицита меди является удаленная операция на желудочно-кишечном тракте, например, желудочное шунтирование , из-за мальабсорбции меди или токсичности цинка . С другой стороны, болезнь Менкеса — это генетическое заболевание, связанное с дефицитом меди, сопровождающееся широким спектром симптомов, которое часто приводит к летальному исходу. [4]
Медь необходима для функционирования многих ферментов, таких как цитохром с-оксидаза , которая представляет собой комплекс IV в митохондриальной цепи переноса электронов , церулоплазмин , супероксиддисмутаза Cu/Zn и аминоксидазы . [3] Эти ферменты катализируют реакции окислительного фосфорилирования , транспортировки железа, удаления и нейтрализации антиоксидантов и свободных радикалов, а также синтеза нейромедиаторов соответственно. [3] Диеты различаются по количеству содержащейся меди, но могут обеспечивать около 5 мг/день, из которых усваивается только 20-50%. [2] В рационе пожилых людей содержание меди может быть ниже рекомендуемой суточной нормы. [2] Диетическая медь содержится в цельнозерновых злаках , бобовых , устрицах , мясных субпродуктах (особенно в печени ), вишне , темном шоколаде , фруктах , зеленых листовых овощах, орехах , птице , черносливе и соевых продуктах, таких как тофу . [5]
Дефицит меди может иметь множество гематологических последствий, таких как миелодисплазия , анемия , низкое количество лейкоцитов и низкое количество нейтрофилов (тип лейкоцитов, который часто называют «первой линией защиты» иммунной системы). [2] Дефицит меди уже давно известен как причина миелодисплазии (когда в профиле крови есть признаки возможного развития лейкемии в будущем ), но только в 2001 году дефицит меди был связан с неврологическими проявлениями, такими как сенсорная атаксия (нарушение координации из-за проприоцептивная потеря), спастичность, мышечная слабость и реже потеря зрения из-за повреждения периферических нервов , миелопатии (заболевания спинного мозга) и редко оптической невропатии . [ нужна медицинская ссылка ]
Характерными гематологическими (кровь) последствиями дефицита меди являются анемия (которая может быть микроцитарной , нормоцитарной или макроцитарной ) и нейтропения . [6] Тромбоцитопения (низкий уровень тромбоцитов ) встречается редко. [2] [7]
Результаты аспиратов периферической крови и костного мозга при дефиците меди могут имитировать миелодиспластический синдром . [8] Аспират костного мозга в обоих случаях может выявить дисплазию предшественников клеток крови и наличие кольцевых сидеробластов ( эритробластов , содержащих множественные гранулы железа вокруг ядра). В отличие от большинства случаев миелодиспластического синдрома, в аспирате костного мозга при дефиците меди характерно наличие цитоплазматических вакуолей внутри предшественников красных и лейкоцитов, а кариотипирование в случаях дефицита меди не выявляет цитогенетических особенностей, характерных для миелодиспластического синдрома. [6] [7]
Анемия и нейтропения обычно проходят в течение шести недель после замены меди. [8]
Дефицит меди может вызвать широкий спектр неврологических проблем, включая миелопатию , периферическую невропатию и оптическую невропатию . [3] [7]
Медьдефицитная миелопатия у людей была обнаружена и впервые описана Шлепером и Штюренбургом в 2001 году. [9] Они описали пациента с гастрэктомией и частичной резекцией толстой кишки в анамнезе, у которого наблюдался тяжелый тетрапарез и болезненные парестезии, у которого при визуализации были обнаружены дорсомедиальные нарушения. гипернапряженность шейного канатика Т2. При дальнейшем анализе было обнаружено, что у пациента снизились уровни сывороточного коэрулоплазмина, сывороточной меди и меди в спинномозговой жидкости. Пациента лечили парентерально медью, и парестезии у пациента исчезли. С момента этого открытия возросла и возросла осведомленность о миелопатии с дефицитом меди и ее лечении, и Кумар рассмотрел это заболевание. Пациенты обычно испытывают трудности при ходьбе ( затруднения походки ), вызванные сенсорной атаксией (нарушение координации мышц) из-за дисфункции дорсального позвоночника [7] или дегенерации спинного мозга ( миелопатии ). [3] [10] Пациенты с атаксической походкой имеют проблемы с балансировкой и демонстрируют нестабильную широкую походку. Они часто чувствуют дрожь в туловище, вызывающую рывки в стороны и выпады. [11]
При МРТ головного мозга часто наблюдается усиление передачи сигналов Т2 в задних столбах спинного мозга у пациентов с миелопатией, вызванной дефицитом меди. [3] [7] [12] Передача сигналов Т2 часто является индикатором той или иной нейродегенерации. На МРТ спинного мозга наблюдаются некоторые изменения, затрагивающие грудной и шейный отделы спинного мозга, а иногда и оба. [3] [7] Медь-дефицитную миелопатию часто сравнивают с подострой комбинированной дегенерацией (SCD). [10] Подострая комбинированная дегенерация также является дегенерацией спинного мозга, но вместо этого причиной дегенерации позвоночника является дефицит витамина B12 . [3] SCD также имеет такую же высокую интенсивность передачи сигналов T2 в заднем столбе, что и пациент с дефицитом меди на МРТ. [12]
Другим распространенным симптомом дефицита меди является периферическая невропатия , которая представляет собой онемение или покалывание, которые могут начинаться в конечностях, а иногда могут прогрессировать радиально внутрь по направлению к туловищу. [7] [13] В отчете о болезни, опубликованном в журнале «Достижения в области клинической неврологии и реабилитации» (ACNR), у 69-летнего пациента наблюдалось прогрессирующее ухудшение неврологических симптомов. [14] Эти симптомы включали снижение рефлексов верхних конечностей с аномальными рефлексами нижних конечностей, снижение чувствительности к легкому прикосновению и уколам булавкой выше талии, потерю ощущения вибрации в грудине и заметное снижение проприоцепции или ощущения собственной ориентации. [14] Многие люди с неврологическими последствиями дефицита меди жалуются на симптомы, очень похожие или идентичные симптомам пациента. [3] [13] Это онемение и покалывание представляют опасность для пожилых людей, поскольку увеличивают риск падения и получения травм. Периферическая нейропатия может стать очень инвалидизирующей, в результате чего некоторые пациенты будут вынуждены передвигаться в инвалидных колясках или тростях, если нет правильного диагноза. Редко дефицит меди может вызвать серьезные симптомы инвалидности. Дефицит должен присутствовать в течение длительного периода времени, пока не проявятся такие инвалидизирующие условия.
У некоторых пациентов с дефицитом меди наблюдаются признаки ухудшения зрения и потери цвета. [13] Зрение обычно теряется в периферических проекциях глаза. [13] Двусторонняя потеря зрения обычно происходит очень постепенно. [13] [15] Оптическая когерентная томография (ОКТ) показывает некоторую потерю слоя нервных волокон у большинства пациентов, что позволяет предположить, что потеря зрения и потеря цветового зрения были вторичными по отношению к оптической невропатии или нейродегенерации. [13]
Бариатрическая хирургия является частой причиной дефицита меди. [3] [6] Бариатрическая хирургия, такая как желудочное шунтирование , часто используется для контроля веса у людей, страдающих морбидным ожирением. Нарушение работы кишечника и желудка в результате операции может вызвать трудности с всасыванием не только меди, но и железа, витамина B12 и многих других питательных веществ. [3] Для развития симптомов миелопатии , вызванной дефицитом меди , могут потребоваться десятилетия.
Повышенное потребление цинка является еще одной причиной дефицита меди. [7] Цинк часто используется для профилактики или лечения простуды и синусита (воспаление носовых пазух из-за инфекции), язв, серповидно-клеточной анемии , целиакии , нарушений памяти и прыщей. [7] Цинк содержится во многих витаминных добавках, а также в кремах для зубных протезов. [7] [15] [16] Недавно было обнаружено несколько случаев миелонейропатии с дефицитом меди, вызванной длительным использованием кремов для зубных протезов, содержащих большое количество цинка. [15] [16]
Металлический цинк является основой всех денежных монет США, включая пенни с медным покрытием. У людей, которые проглатывают большое количество монет, будет повышен уровень цинка, что приведет к дефициту меди, вызванному токсичностью цинка, и связанным с ним неврологическим симптомам. Так произошло с 57-летней женщиной с диагнозом шизофрения . Женщина съела более 600 монет, и у нее начали проявляться неврологические симптомы, такие как неустойчивая походка и легкая атаксия . [17]
Болезнь Менкеса – врожденное заболевание, которое является причиной дефицита меди. [4] [7] [18] Болезнь Менкеса — наследственное заболевание, вызванное дефектным геном, участвующим в метаболизме меди в организме. [7] Болезнь Менкеса включает в себя широкий спектр симптомов, включая вялый мышечный тонус, судороги , аномально низкие температуры и волосы своеобразного стального цвета, которые кажутся очень грубыми. [4] [18] Болезнь Менкеса обычно является смертельным заболеванием, при котором большинство детей умирают в течение первых десяти лет жизни. [4] [18]
Редко предполагается, что избыток добавок железа вызывает миелопатию , вызванную дефицитом меди . [3] Другой, более редкой причиной дефицита меди является целиакия , вероятно, из-за мальабсорбции в кишечнике. [3] Тем не менее, большой процент, около 20% случаев, имеет неизвестные причины. [3]
Медь действует как простетическая группа, которая обеспечивает перенос электронов в ключевых ферментативных путях, таких как цепь переноса электронов . [3] [2] [19] Медь интегрирована в ферменты цитохром С-оксидазу , которая участвует в клеточном дыхании и окислительном фосфорилировании , Cu/Zn-дисмутазу, которая участвует в антиоксидантной защите, и многие другие, перечисленные в таблице ниже. [2]
Было несколько гипотез о роли меди и некоторых ее неврологических проявлениях. Некоторые предполагают, что нарушения цитохром-с-оксидазы , также известной как Комплекс IV, цепи переноса электронов ответственны за дегенерацию спинного мозга. [3] [10]
Другая гипотеза заключается в том, что миелопатия, вызванная дефицитом меди, вызвана нарушениями цикла метилирования . [10] Цикл метилирования вызывает перенос метильной группы (-CH 3 ) от метилтетрагидрофолата к ряду макромолекул предполагаемым медь-зависимым ферментом метионинсинтазой . [10] Этот цикл способен производить пурины , которые являются компонентом нуклеотидных оснований ДНК , а также белки миелина . [10] Спинной мозг окружен слоем защитного белкового покрытия, называемого миелином (см. рисунок). Когда этот фермент метионинсинтазы нарушается, метилирование снижается и миелинизация спинного мозга нарушается. Этот цикл в конечном итоге вызывает миелопатию . [10]
Считается, что анемия , вызванная дефицитом меди , вызвана нарушением транспорта железа. Гефестин представляет собой медьсодержащий фермент ферроксидазу , расположенный в мышечной оболочке двенадцатиперстной кишки, который окисляет железо и облегчает его перенос через базолатеральную мембрану в кровообращение. [6] Еще одним ферментом, транспортирующим железо, является церулоплазмин . [6] Этот фермент необходим для мобилизации железа из ретикулоэндотелиальных клеток в плазму. [6] Церулоплазмин также окисляет железо из двухвалентного состояния в трехвалентную форму, необходимую для связывания железа. [4] Нарушение этих медьзависимых ферментов, которые транспортируют железо, может вызвать вторичную железодефицитную анемию. [6] Другое предположение о причине анемии связано с митохондриальным ферментом цитохром с-оксидазой (комплекс IV в цепи переноса электронов). Исследования показали, что модели на животных с нарушенной цитохром-с-оксидазой не смогли синтезировать гем из трехвалентного железа с нормальной скоростью. [6] Более низкая скорость фермента может также привести к слипанию избытка железа, придавая гему необычную структуру. [6] Этот необычный образец также известен как кольцевые клетки сидеробластной анемии.
Причина нейтропении до сих пор неясна; однако остановка созревания миелоцитов или предшественников нейтрофилов может вызвать дефицит нейтрофилов . [2] [6]
Интоксикация цинком может вызвать анемию , блокируя всасывание меди из желудка и двенадцатиперстной кишки . [3] Цинк также усиливает экспрессию хелатора металлотионеина в энтероцитах , которые составляют большинство клеток кишечного эпителия. [3] Поскольку медь имеет более высокое сродство к металлотионеину, чем цинк, медь останется связанной внутри энтероцита, которая позже будет удалена через просвет . [3] Этот механизм используется в терапевтических целях для достижения отрицательного баланса при болезни Вильсона , которая связана с избытком меди. [3] Но у людей с дефицитом меди избыток цинка может привести к дальнейшему истощению этого механизма.
Диагноз дефицита меди может быть подтвержден сообщением человека о совместимых признаках и симптомах, результатами тщательного медицинского обследования и подтверждающими лабораторными данными. Низкие уровни меди и церулоплазмина в сыворотке соответствуют диагнозу, как и низкий уровень меди в 24-часовой моче. [20] Дополнительные подтверждающие данные анализа крови также включают нейтропению и анемию . [20] МРТ-изображения могут демонстрировать усиление сигнала Т2 в путях дорсальный столб – медиальная петля . [20]
Дефицит меди является очень редким заболеванием, и врачи часто ошибочно диагностируют его несколько раз, прежде чем прийти к выводу о дефиците меди посредством дифференциальной диагностики (анализ сыворотки меди и биопсия костного мозга обычно позволяют окончательно диагностировать дефицит меди). В среднем у пациентов диагностируется дефицит меди примерно через 1,1 года после того, как врачу сообщили о первых симптомах. [3] Дефицит меди можно лечить либо перорально, либо внутривенно . [7] Если присутствует интоксикация цинком, прекращения приема цинка может быть достаточно, чтобы восстановить уровень меди до нормального уровня, но обычно это очень медленный процесс. [7] Людям с интоксикацией цинком обычно приходится принимать добавки меди в дополнение к прекращению потребления цинка. Гематологические проявления часто быстро возвращаются к норме. [7] Прогрессирование неврологических симптомов можно остановить, а иногда и улучшить при соответствующем лечении, но остаточная неврологическая инвалидность является обычным явлением. [20]