stringtranslate.com

Ксенотрансплантация

Ксенотрансплантация ( xenos- от греческого слова , означающего «чужой» или странный [1] [2] ), или гетерологичная трансплантация , это трансплантация живых клеток , тканей или органов от одного вида к другому. [3] Такие клетки, ткани или органы называются ксенотрансплантатами или ксенотрансплантатами . Она противопоставляется аллотрансплантации (от другой особи того же вида), сингенной трансплантации или изотрансплантации (трансплантаты, пересаженные между двумя генетически идентичными особями того же вида) и аутотрансплантации (из одной части тела в другую у одного и того же человека). [ необходима цитата ] Ксенотрансплантация - это искусственный метод создания химеры животное-человек , то есть человека с подмножеством животных клеток. Напротив, индивидуум, в котором каждая клетка содержит генетический материал от человека и животного, называется гибридом человека и животного . [4]

Ксенотрансплантаты, полученные от пациентов, создаются путем ксенотрансплантации человеческих опухолевых клеток мышам с ослабленным иммунитетом и являются исследовательским методом, часто используемым в доклинических исследованиях в области онкологии . [5]

Ксенотрансплантация человека предлагает потенциальное лечение терминальной стадии органной недостаточности , существенной проблемы здравоохранения в некоторых частях индустриального мира . Это также поднимает много новых медицинских, юридических и этических вопросов. [6] Продолжающаяся обеспокоенность заключается в том, что многие животные, такие как свиньи , имеют более короткую продолжительность жизни, чем люди, что означает, что их ткани стареют быстрее. (Свиньи имеют максимальную продолжительность жизни около 27 лет. [7] ) Передача болезней ( ксенозооноз ) и постоянное изменение генетического кода животных также вызывают беспокойство. Подобно возражениям против испытаний на животных , активисты по правам животных также возражали против ксенотрансплантации по этическим соображениям. [8] Опубликовано несколько временно успешных случаев ксенотрансплантации. [9]

Биопротезы искусственных клапанов сердца , как правило, изготавливаются из клеток свиньи или крупного рогатого скота , но клетки перед установкой убиваются обработкой глутаральдегидом [10] , поэтому технически они не соответствуют определению ВОЗ ксенотрансплантации как живых клеток. [3]

История

Первые серьезные попытки ксенотрансплантации (тогда называемой гетеротрансплантацией) появились в научной литературе в 1905 году, когда кусочки почки кролика были пересажены ребенку с хроническим заболеванием почек . [11] В течение первых двух десятилетий 20-го века было опубликовано несколько последующих попыток использования органов ягнят, свиней и приматов. [11]

Научный интерес к ксенотрансплантации снизился, когда была описана иммунологическая основа процесса отторжения органов. Следующая волна исследований по этой теме пришла с открытием иммунодепрессантов . Еще больше исследований последовало за первой успешной трансплантацией почки Джозефа Мюррея в 1954 году, и ученые, впервые столкнувшись с этическими вопросами донорства органов, ускорили свои усилия по поиску альтернатив человеческим органам. [11]

Нечеловеческая почка к человеку

В 1963 году врачи из Университета Тулейна попытались провести трансплантацию почек от шимпанзе человеку у шести человек, которые были близки к смерти; после этого и нескольких последующих неудачных попыток использовать приматов в качестве доноров органов и разработки рабочей программы по получению органов от трупов интерес к ксенотрансплантации при почечной недостаточности угас. [11] Из 13 таких трансплантаций, выполненных Кейтом Реемтсмой , один реципиент почки прожил девять месяцев, вернувшись на работу в качестве школьного учителя. При вскрытии почки шимпанзе выглядели нормально и не показали никаких признаков острого или хронического отторжения. [12]

Нечеловеческое сердце для человека

Американская девочка-младенец, известная как « Бэби Фэй » с синдромом гипоплазии левого сердца, стала первым младенцем, получившим ксенотрансплантацию, когда ей пересадили сердце бабуина в 1984 году. Процедуру провел Леонард Ли Бейли в Медицинском центре Университета Лома-Линда в Лома-Линде, Калифорния . Фэй умерла 21 день спустя из-за гуморального отторжения трансплантата, которое, как полагают, было вызвано главным образом несоответствием группы крови ABO , что считалось неизбежным из-за редкости бабуинов группы O. Трансплантат должен был быть временным, но, к сожалению, подходящую замену аллотрансплантата вовремя найти не удалось. Хотя сама процедура не продвинула прогресс в области ксенотрансплантации, она пролила свет на недостаточное количество органов для младенцев. История оказала такое влияние, что кризис нехватки органов у младенцев в то время улучшился. [13] [12]

Нечеловеческое сердце, легкие и почки к человеческому

Первая пересадка не генетически модифицированного [14] [15] сердца, легких и почек свиньи человеку была проведена в Сонапуре, Ассам , в Индии , в середине декабря 1996 года, и была объявлена ​​в январе 1997 года. [14] Реципиентом стал Пурно Саикия, 32-летний неизлечимо больной мужчина; он умер вскоре после операции от множественных инфекций. [14] [16] Индийский кардиоторакальный хирург Дхани Рам Баруах и двое его коллег, Джонатан Хо Кей-шинг (из Медицинского института принца Уэльского в Гонконге) [17] и К. С. Джеймс, провели операции. [14] Баруах утверждал, что Саикия не отреагировал на традиционную операцию, и что пациент и его семья согласились на процедуру. [18]

Все трое, участвовавшие в операции, были арестованы 9 января 1997 года [14] за предполагаемое нарушение Закона о трансплантации человеческих органов и тканей 1994 года . [14] [19] Баруах был отвергнут в медицинских кругах как «сумасшедший ученый», а процедура была названа «мистификацией». Сам Баруах подписал заявление о том, что он не делал никакой трансплантации, но затем заявил, что признание было вынужденным. [18] [15] Они были признаны виновными в неэтичной процедуре и преднамеренном убийстве и заключены в тюрьму на 40 дней. [20] Хирургический институт Дхани Рама Баруаха также не имел необходимой регистрации. [21]

Критики заявили, что заявления и медицинские процедуры Дхани Бам Баруаха не были восприняты всерьез и не были приняты научным сообществом, поскольку он никогда не рецензировал свои выводы с научной точки зрения . [22] Прошлые жалобы на нарушения этики во время операций в Гонконге, проводимых Баруахом и Хо, имели место в 1992 году, когда им имплантировали сердечные клапаны, разработанные Баруахом, сделанные из тканей животных. Год спустя шесть пациентов умерли. Asian Medical News сообщила, что были выражены «серьезные опасения» «по поводу процедуры и этики внедрения». [15]

Генетически модифицированная нечеловеческая почка для человека

В сентябре 2021 года хирурги под руководством Роберта Монтгомери провели первую генетически модифицированную ксенотрансплантацию свиной почки человеку с мертвым мозгом в больнице NYU Langone Health без признаков немедленного отторжения (отчасти потому, что также была пересажена вилочковая железа свиньи). [23] Почка была получена от свиньи с единственной модификацией гена: удалением альфа-гал . [24]

В июле 2023 года хирурги из Института трансплантологии имени Лангоне при Нью-Йоркском университете завершили пересадку генетически модифицированной свиной почки (вместе с тимусом свиньи под ней) пациенту, у которого была констатирована смерть мозга , но который находился на искусственной вентиляции легких. [25] Ранее пациент дал согласие стать донором органов, но его ткани не были признаны пригодными для трансплантации. Почка была получена от животного с отключенным геном, отвечающим за выработку альфа-галовых сахаров, который участвует в иммунном ответе на ткани млекопитающих. [26] Чтобы гарантировать, что функция почек поддерживается только почкой свиньи, команда удалила обе почки пациента. Команда сообщила, что почка поддерживала оптимальную функцию более месяца, о чем свидетельствуют рутинные исследования креатинина и еженедельные биопсии. Команда планирует наблюдать за пациентом еще в течение месяца, ожидая одобрения совета по этике и его семьи. [ необходима цитата ]

В марте 2024 года Ричард Слейман , пациент, чья пересаженная человеческая почка не прижилась, получил генно-инженерную ксенотрансплантацию свиной почки от хирургов Массачусетской больницы общего профиля . [27] [28] Эта почка имеет 69 геномных правок (3 генных нокаута, 7 человеческих генных вставок и 59 копий свиного ретровирусного нокаута), сделанных eGenesis, Inc. [29] Г-н Слейман умер несколько месяцев спустя по несвязанным причинам, без явного отторжения почки. [30] Между тем, в апреле 2024 года Лиза Пизано стала вторым человеком, получившим такую ​​пересадку почки. [30] [31] Из-за «уникальных проблем», связанных с механическим сердечным насосом, который она получила вместе с почкой, ее почку пришлось удалить из-за «недостаточного кровотока» в конце мая. [32]

Генетически модифицированное нечеловеческое сердце для человека

В январе 2022 года врачи под руководством кардиоторакального хирурга Бартли П. Гриффита и Мухаммада М. Мохиуддина [33] в Медицинском центре Мэрилендского университета и Медицинской школе Мэрилендского университета провели пересадку сердца от генетически модифицированной свиньи неизлечимо больному пациенту Дэвиду Беннетту-старшему, который не имел права на стандартную пересадку человеческого сердца. Свинья подверглась специфическому редактированию генов для удаления ферментов, ответственных за выработку сахарных антигенов, которые приводят к сверхострому отторжению органов у людей. Медицинский регулятор США дал особое разрешение на проведение процедуры в соответствии с критериями сострадательного использования . [34] Реципиент умер через два месяца после трансплантации. [35]

В июне и июле 2022 года хирурги из NYU Langone Health провели две пересадки генетически модифицированного свиного сердца недавно умершим людям. [36] Сердца были получены от свиней, у которых были идентичные 10 генетических модификаций, использованных при ксенотрансплантации сердца в Медицинском центре Мэрилендского университета в январе 2022 года. Все три сердца были получены из Revivicor, Inc., учреждения, расположенного в Блэксбурге, штат Вирджиния, и дочерней компании United Therapeutics . [37]

20 сентября 2023 года хирурги Медицинского центра Мэрилендского университета в Балтиморе провели пересадку сердца от генетически модифицированной свиньи Лоуренсу Фосетту, пациенту с терминальной стадией сердечного заболевания, которому не подходила традиционная трансплантация сердца. 30 октября 2023 года Фосетт умер после проявления признаков отторжения органа. [38]

Потенциальные возможности использования

Нехватка органов для клинической имплантации во всем мире приводит к тому, что около 20–35 % пациентов, которым требуются органы для замены, умирают в листе ожидания. [39] Определенные процедуры, некоторые из которых изучаются в ранних клинических испытаниях, направлены на использование клеток или тканей других видов для лечения опасных для жизни и изнурительных заболеваний, таких как рак , диабет , печеночная недостаточность и болезнь Паркинсона . Если витрификацию можно усовершенствовать, она может обеспечить долгосрочное хранение ксеногенных клеток, тканей и органов, чтобы они были более доступны для трансплантации. [ необходима цитата ]

Ксенотрансплантаты могут спасти тысячи пациентов, ожидающих донорских органов. [ требуется ссылка ] Орган животного, вероятно, свиньи или бабуина, может быть генетически изменен с помощью человеческих генов, чтобы обмануть иммунную систему пациента и заставить ее принять его как часть своего тела. [40] Они вновь появились из-за нехватки доступных органов и постоянной борьбы за то, чтобы иммунная система не отвергала аллотрансплантаты. Таким образом, ксенотрансплантаты являются потенциально более эффективной альтернативой. [41] [42] [43]

Ксенотрансплантация опухолевых клеток человека мышам с ослабленным иммунитетом — это метод исследования, часто используемый в онкологических исследованиях. [44] Он используется для прогнозирования чувствительности трансплантированной опухоли к различным методам лечения рака; несколько компаний предлагают эту услугу, включая Jackson Laboratory . [45]

Человеческие органы были пересажены животным в качестве мощного исследовательского метода для изучения биологии человека без причинения вреда пациентам. Этот метод также был предложен в качестве альтернативного источника человеческих органов для будущей трансплантации пациентам. [46] Например, исследователи из исследовательского института Ганоген пересадили человеческие эмбриональные почки крысам, что продемонстрировало функцию жизнеобеспечения и роста. [5]

Потенциальные доноры органов среди животных

Так как они являются ближайшими родственниками людей, нечеловеческие приматы сначала рассматривались как потенциальный источник органов для ксенотрансплантации людям. Первоначально шимпанзе считались лучшим вариантом, так как их органы имеют схожий размер, и у них хорошая совместимость по группе крови с людьми, что делает их потенциальными кандидатами для ксенотрансфузий . Однако, поскольку шимпанзе занесены в список исчезающих видов , искали других потенциальных доноров. Бабуины более доступны, но непрактичны в качестве потенциальных доноров. Проблемы включают их меньший размер тела, нечастость группы крови O (универсальный донор), их длительный период беременности и их обычно небольшое количество потомства. Кроме того, серьезной проблемой с использованием нечеловеческих приматов является повышенный риск передачи заболеваний, так как они так тесно связаны с людьми. [47]

Свиньи ( Sus scrofa domesticus ) в настоящее время считаются лучшими кандидатами для донорства органов. Риск межвидовой передачи заболеваний снижается из-за их увеличенной филогенетической дистанции от людей. [1] У свиней относительно короткие периоды беременности, большие пометы, и их легко разводить, что делает их легкодоступными. [48] Они недороги и просты в содержании в условиях, свободных от патогенов, а современные инструменты редактирования генов адаптированы к свиньям для борьбы с отторжением и потенциальными зоонозами . [48] Органы свиней анатомически сопоставимы по размеру, и новые инфекционные агенты менее вероятны, поскольку они находились в тесном контакте с людьми через одомашнивание в течение многих поколений. [49] Методы лечения, полученные от свиней, оказались успешными, например, инсулин, полученный от свиней, для пациентов с сахарным диабетом. [50] Все чаще нормой становятся генетически модифицированные свиньи, что вызывает моральные сомнения, но также увеличивает вероятность успеха трансплантации. [51] Текущие эксперименты по ксенотрансплантации чаще всего используют свиней в качестве доноров, а бабуинов в качестве человеческих моделей. В 2020 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США одобрило генетическую модификацию свиней, чтобы они не производили альфа-гал сахара. [52] Органы свиней использовались для пересадки почек и сердца людям. [34] [23] [27] [31] [38]

Препятствия и проблемы

Иммунологические барьеры

На сегодняшний день [ требуется цитата ] ни одно испытание ксенотрансплантации не было полностью успешным из-за многочисленных препятствий, возникающих из-за реакции иммунной системы реципиента . Ксенозоонозы являются одной из самых больших угроз отторжениям, поскольку они являются ксеногенетическими инфекциями. Введение этих микроорганизмов является большой проблемой, которая приводит к фатальным инфекциям и последующему отторжению органов. [53] Эта реакция, которая, как правило, более экстремальна, чем при аллотрансплантации, в конечном итоге приводит к отторжению ксенотрансплантата и в некоторых случаях может привести к немедленной смерти реципиента. Существует несколько типов отторжения, с которыми сталкиваются ксенотрансплантаты органов, к ним относятся сверхострое отторжение, острое сосудистое отторжение, клеточное отторжение и хроническое отторжение. [ требуется цитата ]

Быстрый, сильный и сверхострый ответ возникает в результате присутствия антител в организме хозяина. Эти антитела известны как ксенореактивные естественные антитела (XNA). [1]

Сверхострое отторжение

Этот быстрый и жестокий тип отторжения происходит в течение нескольких минут или часов с момента трансплантации. Он опосредован связыванием XNA (ксенореактивных природных антител) с эндотелием донора, вызывая активацию системы комплемента человека , что приводит к повреждению эндотелия, воспалению, тромбозу и некрозу трансплантата. XNA впервые вырабатываются и начинают циркулировать в крови у новорожденных после колонизации кишечника бактериями с галактозными фрагментами на их клеточных стенках. Большинство этих антител относятся к классу IgM , но также включают IgG и IgA . [49]

Целью эпитопа XNA является α-связанный галактозный фрагмент, галактоза-альфа-1,3-галактоза (также называемый эпитопом α-Gal), продуцируемый ферментом альфа- галактозилтрансферазой . [54] Большинство не-приматов содержат этот фермент, таким образом, этот эпитоп присутствует на эпителии органов и воспринимается как чужеродный антиген приматами, у которых отсутствует фермент галактозилтрансфераза. При ксенотрансплантации от свиньи к примату XNA распознают свиные гликопротеины семейства интегринов. [49]

Связывание XNAs инициирует активацию комплемента через классический путь комплемента . Активация комплемента вызывает каскад событий, приводящих к: разрушению эндотелиальных клеток, дегрануляции тромбоцитов, воспалению, коагуляции, отложению фибрина и кровоизлиянию. Результатом является тромбоз и некроз ксенотрансплантата. [49]

Сверхострое отторжение — это тяжелая, немедленная иммунная реакция, которая возникает, когда пересаженный орган, такой как свиная почка, быстро атакуется и разрушается иммунной системой реципиента. В контексте ксенотрансплантации свиной почки этот тип отторжения вызывается уже существующими антителами в крови реципиента, которые распознают и связываются с антигенами на поверхности клеток свиной почки. Эти антигены, чуждые иммунной системе человека, включают определенные углеводы и белки, которые отсутствуют в тканях человека. Связывание этих антител активирует систему комплемента, что приводит к каскаду событий, которые вызывают широко распространенное свертывание и воспаление в кровеносных сосудах пересаженного органа. В результате почка быстро становится ишемической (без адекватного кровотока) и подвергается острому повреждению, часто приводящему к немедленной потере органа.

Сверхострое отторжение может серьезно повлиять на организм реципиента, приводя к быстрому и полному отказу пересаженной почки. Этот отказ не только подрывает цель трансплантации, которая заключается в восстановлении функции почек, но и представляет серьезную опасность для здоровья реципиента. Внезапная потеря функции почек может привести к накоплению отходов и жидкостей в организме, вызывая такие симптомы, как отек, электролитный дисбаланс и потенциальные опасные для жизни осложнения. Кроме того, сверхострое отторжение требует немедленного медицинского вмешательства, часто приводя к удалению отторгнутой почки и необходимости изучения альтернативных вариантов лечения, таких как возврат к диализу или поиск другого источника трансплантата. Yang S, Zhang M, Wei H, Zhang B, Peng J, Shang P, Sun S.

Преодоление сверхострого отторжения

Поскольку сверхострое отторжение представляет собой серьезное препятствие для успеха ксенотрансплантаций, в настоящее время изучаются несколько стратегий его преодоления:

Нарушение каскада комплемента

Трансгенные органы (Генетически модифицированные свиньи)

Острое сосудистое отторжение

Также известный как отсроченное ксеноактивное отторжение, этот тип отторжения происходит в несогласованных ксенотрансплантатах в течение 2–3 дней, если предотвратить сверхострое отторжение. Процесс гораздо сложнее сверхострого отторжения и в настоящее время не полностью изучен. Острое сосудистое отторжение требует синтеза белка de novo и обусловлено взаимодействием между эндотелиальными клетками трансплантата и антителами хозяина, макрофагами и тромбоцитами. Реакция характеризуется воспалительным инфильтратом, состоящим в основном из макрофагов и естественных клеток-киллеров (с небольшим количеством Т-клеток ), внутрисосудистым тромбозом и фибриноидным некрозом стенок сосудов. [54]

Связывание ранее упомянутых XNA с донорским эндотелием приводит к активации макрофагов хозяина, а также самого эндотелия. Активация эндотелия считается типом II, поскольку в ней участвуют индукция генов и синтез белка. Связывание XNA в конечном итоге приводит к развитию прокоагулянтного состояния, секреции воспалительных цитокинов и хемокинов , а также экспрессии молекул адгезии лейкоцитов, таких как E-селектин , межклеточная адгезионная молекула-1 ( ICAM-1 ) и васкулярная клеточная адгезионная молекула-1 ( VCAM-1 ). [49]

Этот ответ далее сохраняется, поскольку обычное связывание между регуляторными белками и их лигандами помогает контролировать коагуляцию и воспалительные реакции. Однако из-за молекулярной несовместимости между молекулами видов донора и реципиента (такими как молекулы главного комплекса гистосовместимости свиньи и естественные клетки-киллеры человека) этого может не произойти. [54]

Преодоление острого сосудистого отторжения

Из-за своей сложности, использование иммунодепрессантов наряду с широким спектром подходов необходимо для предотвращения острого сосудистого отторжения и включает введение синтетического ингибитора тромбина для модуляции тромбогенеза, истощение антигалактозных антител (XNA) такими методами, как иммуноадсорбция, для предотвращения активации эндотелиальных клеток и ингибирование активации макрофагов (стимулируемых Т-клетками CD4 + ) и NK-клеток (стимулируемых высвобождением ИЛ-2). Таким образом, роль молекул MHC и ответов Т-клеток в активации должна быть переоценена для каждой комбинации видов. [54]

Размещение

Если избежать гиперострого и острого сосудистого отторжения, то возможна аккомодация, которая заключается в выживании ксенотрансплантата, несмотря на наличие циркулирующих XNA. Трансплантат получает перерыв в гуморальном отторжении [58] , когда каскад комплемента прерывается, циркулирующие антитела удаляются или их функция изменяется, или происходит изменение экспрессии поверхностных антигенов на трансплантате. Это позволяет ксенотрансплантату активировать и экспрессировать защитные гены, которые способствуют устойчивости к травмам, такие как гем-оксигеназа-1 (фермент, катализирующий деградацию гема). [49]

Клеточное отторжение

Отторжение ксенотрансплантата при сверхостром и остром сосудистом отторжении происходит из-за реакции гуморальной иммунной системы , поскольку реакция вызывается XNA. Клеточное отторжение основано на клеточном иммунитете и опосредовано естественными клетками-киллерами, которые накапливаются в ксенотрансплантате и повреждают его, а также Т-лимфоцитами, которые активируются молекулами MHC как через прямое, так и через непрямое ксенораспознавание. [ необходима цитата ]

При прямом ксенораспознавании антигенпрезентирующие клетки ксенотрансплантата представляют пептиды реципиентным CD4 + T-клеткам через ксеногенные молекулы MHC класса II, что приводит к образованию интерлейкина 2 (IL-2). Непрямое ксенораспознавание включает представление антигенов ксенотрансплантата антигенпрезентирующими клетками реципиента CD4 + T-клеткам. Антигены фагоцитированных клеток трансплантата также могут быть представлены молекулами MHC класса I хозяина CD8 + T-клеткам. [1] [59]

Сила клеточного отторжения в ксенотрансплантатах остается неопределенной, однако ожидается, что она будет сильнее, чем в аллотрансплантатах из-за различий в пептидах у разных животных. Это приводит к большему количеству антигенов, потенциально распознаваемых как чужеродные, тем самым вызывая более выраженный непрямой ксеногенный ответ. [1]

Преодоление клеточного отторжения

Предложенная стратегия предотвращения клеточного отторжения заключается в том, чтобы вызвать невосприимчивость донора с помощью гемопоэтического химеризма. [40] Донорские стволовые клетки вводятся в костный мозг реципиента, где они сосуществуют со стволовыми клетками реципиента. Стволовые клетки костного мозга дают начало клеткам всех гемопоэтических линий посредством процесса гемопоэза . Лимфоидные клетки-предшественники создаются этим процессом и перемещаются в тимус, где отрицательный отбор устраняет Т-клетки, которые, как было обнаружено, реагируют на себя. Наличие донорских стволовых клеток в костном мозге реципиента приводит к тому, что донорские реактивные Т-клетки считаются своими и подвергаются апоптозу . [1]

Хроническое отторжение

Хроническое отторжение медленное и прогрессирующее и обычно происходит в трансплантатах, которые переживают начальные фазы отторжения. [54] Ученые до сих пор не знают, как именно работает хроническое отторжение, исследования в этой области затруднены, поскольку ксенотрансплантаты редко выживают после начальных острых фаз отторжения. Тем не менее, известно, что XNA и система комплемента не участвуют в первую очередь. [54] Фиброз в ксенотрансплантате возникает в результате иммунных реакций, цитокинов (которые стимулируют фибробласты) или заживления (после клеточного некроза при остром отторжении). Возможно, основной причиной хронического отторжения является артериосклероз . Лимфоциты, которые ранее были активированы антигенами в стенке сосуда трансплантата, активируют макрофаги для секреции факторов роста гладких мышц. Это приводит к накоплению гладкомышечных клеток на стенках сосудов, вызывая затвердение и сужение сосудов внутри трансплантата. Хроническое отторжение приводит к патологическим изменениям органа, и именно поэтому трансплантаты необходимо заменять после стольких лет. [59] Также ожидается, что хроническое отторжение будет более агрессивным при ксенотрансплантации, чем при аллотрансплантации. [60]

Нарушение регуляции коагуляции

Были предприняты успешные попытки создать мышей с нокаутом без α1,3GT; полученное в результате снижение высокоиммуногенного эпитопа αGal привело к снижению возникновения сверхострого отторжения, но не устранило другие барьеры для ксенотрансплантации, такие как нарушенная коагуляция, также известная как коагулопатия . [61]

Различные ксенотрансплантаты органов приводят к разным реакциям свертывания. Например, трансплантация почек приводит к более высокой степени коагулопатии или нарушению свертывания, чем трансплантация сердца, тогда как ксенотрансплантация печени приводит к тяжелой тромбоцитопении , вызывая смерть реципиента в течение нескольких дней из-за кровотечения. [61] Альтернативное нарушение свертывания, тромбоз , может быть инициировано уже существующими антителами, которые влияют на антикоагулянтную систему белка С. Из-за этого эффекта доноры-свиньи должны проходить тщательное обследование перед трансплантацией. Исследования также показали, что некоторые клетки трансплантата свиньи способны вызывать экспрессию человеческого тканевого фактора, тем самым стимулируя агрегацию тромбоцитов и моноцитов вокруг ксенотрансплантированного органа, вызывая сильное свертывание. [62] Кроме того, спонтанное накопление тромбоцитов может быть вызвано контактом со свиным фактором фон Виллебранда. [62]

Так же, как эпитоп α1,3G является серьезной проблемой при ксенотрансплантации, так и нерегулируемая коагуляция является причиной беспокойства. Трансгенные свиньи, которые могут контролировать переменную активность коагулянта на основе конкретного пересаженного органа, сделали бы ксенотрансплантацию более доступным решением для 70 000 пациентов в год, которые не получают человеческого донорства органа или ткани, в которых они нуждаются. [62]

Физиология

Необходимы обширные исследования, чтобы определить, могут ли органы животных заменить физиологические функции человеческих органов. Многие вопросы включают:

Ксенозооноз

Ксенозооноз, также известный как зооноз или ксеноз, представляет собой передачу инфекционных агентов между видами через ксенотрансплантат. Инфекция от животного к человеку обычно встречается редко, но случалась в прошлом. Примером такого заболевания является птичий грипп , когда вирус гриппа А передавался от птиц к человеку. [63] Ксенотрансплантация может увеличить вероятность передачи заболевания по 3 причинам: (1) имплантация нарушает физический барьер, который обычно помогает предотвратить передачу заболевания, (2) реципиент трансплантата будет сильно иммуносупрессирован, и (3) было показано, что регуляторы комплемента человека (CD46, CD55 и CD59), экспрессируемые у трансгенных свиней, служат рецепторами вируса и также могут помочь защитить вирусы от атаки системы комплемента. [64]

Примерами вирусов, переносимых свиньями, являются вирус герпеса свиней , ротавирус , парвовирус и цирковирус . Герпесвирусы свиней и ротавирусы могут быть устранены из пула доноров путем скрининга, однако другие (такие как парвовирус и цирковирус) могут загрязнять пищу и обувь, а затем повторно заражать стадо. Таким образом, свиньи, которые будут использоваться в качестве доноров органов, должны содержаться в соответствии со строгими правилами и регулярно проверяться на наличие микробов и патогенов. Неизвестные вирусы, а также те, которые не вредны для животного, также могут представлять опасность. [64] Особую озабоченность вызывают PERVS (эндогенные ретровирусы свиней), вертикально передаваемые микробы, которые встраиваются в геномы свиней. Риски при ксенозе двояки, поскольку не только человек может заразиться, но и новая инфекция может инициировать эпидемию в популяции людей. Из-за этого риска FDA предложило, чтобы все реципиенты ксенотрансплантатов находились под пристальным наблюдением в течение всей оставшейся жизни и были помещены в карантин, если у них проявятся признаки ксеноза. [65]

Бабуины и свиньи переносят множество передающихся агентов, которые безвредны для своего естественного хозяина, но чрезвычайно токсичны и смертельны для человека. ВИЧ является примером заболевания, которое, как полагают, перешло от обезьян к человеку. Исследователи также не знают, может ли произойти вспышка инфекционных заболеваний и смогут ли они сдержать вспышку, даже если у них есть меры по контролю. Еще одним препятствием, с которым сталкиваются ксенотрансплантанты, является отторжение организмом инородных объектов его иммунной системой. Эти антигены (инородные объекты) часто лечатся мощными иммунодепрессантами, которые, в свою очередь, могут сделать пациента уязвимым для других инфекций и фактически помочь заболеванию. Вот почему органы должны быть изменены, чтобы соответствовать ДНК пациента ( гистосовместимость ). [ необходима цитата ]

В 2005 году Австралийский национальный совет по здравоохранению и медицинским исследованиям (NHMRC) объявил восемнадцатилетний мораторий на все трансплантации от животных к человеку, заключив, что риски передачи вирусов животных пациентам и более широкому сообществу не были устранены. [66] Это было отменено в 2009 году после того, как обзор NHMRC заявил, что «... риски, если они надлежащим образом регулируются, являются минимальными и приемлемыми, учитывая потенциальные преимущества.», ссылаясь на международные разработки в области управления и регулирования ксенотрансплантации Всемирной организацией здравоохранения и Европейским агентством по лекарственным средствам. [67]

Эндогенные ретровирусы свиней

Эндогенные ретровирусы являются остатками древних вирусных инфекций, обнаруженных в геномах большинства, если не всех, видов млекопитающих. Интегрированные в хромосомную ДНК, они передаются вертикально по наследству. [60] Из-за множества делеций и мутаций, которые они накапливают с течением времени, они обычно не заразны для вида-хозяина, однако вирус может стать заразным для другого вида. [49] PERVS были первоначально обнаружены как ретровирусные частицы, выделяемые из культивируемых клеток почек свиньи. [68] Большинство пород свиней несут в своей ДНК около 50 геномов PERV. [69] Хотя вполне вероятно, что большинство из них дефектны, некоторые могут быть способны производить инфекционные вирусы, поэтому каждый провирусный геном должен быть секвенирован, чтобы определить, какие из них представляют угрозу. Кроме того, посредством комплементации и генетической рекомбинации два дефектных генома PERV могут дать начало инфекционному вирусу. [70] Существует три подгруппы инфекционных PERV (PERV-A, PERV-B и PERV-C). Эксперименты показали, что PERV-A и PERV-B могут инфицировать клетки человека в культуре. [69] [71] На сегодняшний день ни одна экспериментальная ксенотрансплантация не продемонстрировала передачу PERV, однако это не означает, что инфицирование PERV у людей невозможно. [64] Клетки свиньи были сконструированы для инактивации всех 62 PERV в геноме с использованием технологии редактирования генома CRISPR Cas9 , [72] и устранения инфекции от свиньи к клеткам человека в культуре. [73] [74] [75]

Этика

Ксенотрансплантация была спорной процедурой с тех пор, как ее впервые попытались применить. Многие, включая группы по защите прав животных, решительно выступают против убийства животных с целью извлечения их органов для использования человеком. [76] В 1960-х годах многие органы были получены от шимпанзе и пересажены людям, которые были смертельно больны и, в свою очередь, не жили намного дольше после этого. [77] Современные научные сторонники ксенотрансплантации утверждают, что потенциальная польза для общества перевешивает риски, что делает ксенотрансплантацию моральным выбором. [78] Ни одна из основных религий не возражает против использования генетически модифицированных органов свиньи для трансплантации, спасающей жизни. [79] Однако такие религии, как буддизм и джайнизм , долгое время выступали за ненасилие по отношению ко всем живым существам. [51] В целом, использование тканей свиньи и коровы у людей не встречало особого сопротивления, за исключением некоторых религиозных убеждений и нескольких философских возражений. Доктрины экспериментов без согласия теперь соблюдаются, чего не было в прошлом, что может привести к появлению новых религиозных руководящих принципов для дальнейшего медицинского исследования на основе выраженных экуменических принципов. «Общее правило» — это мандат биоэтики Соединенных Штатов с 2011 года . [80]

История ксенотрансплантации в этике

В начале 20-го века, когда исследования ксенотрансплантации только начинались, мало кто подвергал сомнению ее моральность, обращаясь к животным как к «естественной» альтернативе аллотрансплантатам . [81] В то время как сатирические пьесы высмеивали ксенотрансплантологов, таких как Серж Воронов , и появлялись некоторые изображения, показывающие эмоционально обезумевших приматов, которых Воронов лишил яичек, еще не было сделано серьезных попыток подвергнуть сомнению науку, основанную на проблемах прав животных. [81] Ксенотрансплантация не воспринималась всерьез, по крайней мере, во Франции, в первой половине 20-го века. [81]

После инцидента с Baby Fae в 1984 году активисты движения за права животных начали протестовать, привлекая внимание СМИ и доказывая, что некоторые люди считают неэтичным и нарушающим собственные права животного использовать его органы для сохранения жизни больного человека. [81] Отношение к животным как к простым орудиям для убоя по требованию человеческой воли приведет к миру, который они не предпочли бы. [81] Сторонники трансплантации выступили против, заявив, что спасение человеческой жизни оправдывает принесение в жертву жизни животного. [81] Большинство активистов движения за права животных посчитали использование органов приматов более предосудительным, чем, например, органов свиней. [81] Как выразили Питер Сингер и др., многие приматы демонстрируют большую социальную структуру, коммуникативные навыки и привязанность, чем умственно неполноценные люди и человеческие младенцы. [82] Несмотря на это, весьма маловероятно, что страдания животных послужат достаточным стимулом для регулирующих органов для предотвращения ксенотрансплантации. [51]

Автономия и информированное согласие важны при рассмотрении будущего использования ксенотрансплантации. Пациент, проходящий ксенотрансплантацию, должен быть полностью осведомлен о процедуре и не должен иметь внешних сил, влияющих на его выбор. [83] Пациент должен понимать риски и преимущества такой трансплантации. Также можно рассмотреть аспект общественного здравоохранения . [84]

Этический комитет Международной ассоциации ксенотрансплантации указал в 2003 году, что одной из основных этических проблем является реакция общества на такую ​​процедуру. [85]

Применение четырех принципов биоэтики стандартизировано в моральном поведении лабораторий. [86] Четыре принципа подчеркивают информированное согласие, клятву Гиппократа не причинять вреда, использование навыков для помощи другим и защиту права на качественную помощь. [87]

Хотя ксенотрансплантация может иметь будущие медицинские преимущества, она также несет серьезный риск внедрения и распространения инфекционных заболеваний среди населения. [88] Правительства разработали руководящие принципы с целью формирования основы надзора за инфекционными заболеваниями. [88] Руководящие принципы Соединенного Королевства гласят, что пациенты должны согласиться на «периодическое предоставление образцов тела, которые затем будут архивироваться для эпидемиологических целей», «посмертный анализ в случае смерти, хранение образцов после смерти и раскрытие этого соглашения своей семье», «воздерживаться от донорства крови, тканей или органов», «использование барьерной контрацепции при вступлении в половую связь», «хранить как имя, так и текущий адрес в реестре и уведомлять соответствующие органы здравоохранения при переезде за границу» и «разглашать конфиденциальную информацию, включая свой статус как реципиента ксенотрансплантации, исследователям, всем медицинским работникам, к которым вы обращаетесь за профессиональными услугами, и близким контактам, таким как нынешние и будущие сексуальные партнеры». [88] Пациент должен соблюдать эти правила в течение всей своей жизни или до тех пор, пока правительство не определит, что нет необходимости в мерах по охране общественного здоровья. [88]

Руководящие принципы ксенотрансплантации в Соединенных Штатах

Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) также заявило, что если трансплантация имеет место, реципиент должен проходить мониторинг в течение всей оставшейся жизни и отказаться от права на отказ. Причина требования пожизненного мониторинга связана с риском острых инфекций, которые могут возникнуть. FDA предлагает внедрить программу пассивного скрининга, которая должна быть продлена на всю жизнь реципиента. [89]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abcdefghijk Dooldeniya, MD; Warrens, AN (2003). «Ксенотрансплантация: где мы сегодня?». Журнал Королевского медицинского общества . 96 (3): 111–117. doi :10.1177/014107680309600303. PMC  539416. PMID  12612110 .
  2. ^ Митчелл, С. Бен (2000-05-10). «Ксенотрансплантация и трансгены: необходимость обсуждения ограничений». Cbhd . Архивировано из оригинала 2018-11-19 . Получено 19 ноября 2018 .
  3. ^ ab Ксенотрансплантация. Определение Всемирной организации здравоохранения
  4. ^ Сара Таддео, Джейсон С. Роберт (2014-11-04). ""Гибриды и химеры: Консультация по этическим и социальным последствиям создания человеческих/животных эмбрионов в исследованиях" (2007), HFEA". Проект "Эмбрион" в Университете штата Аризона .
  5. ^ ab Tentler, JJ; Tan, AC; Weekes, CD; Jimeno, A; Leong, S; Pitts, TM; Arcaroli, JJ; Messersmith, WA; Eckhardt, SG (2012). «Ксенотрансплантаты опухолей, полученных от пациентов, как модели для разработки онкологических препаратов». Nature Reviews. Клиническая онкология . 9 (6): 338–50. doi :10.1038/nrclinonc.2012.61. PMC 3928688. PMID  22508028 . 
  6. ^ Кресс, Дж. М. (1998). «Ксенотрансплантация: этика и экономика». Журнал права пищевых продуктов и лекарственных препаратов . 53 (2): 353–384. PMID  10346691.
  7. ^ Хоффман Дж., Валенчак Т.Г. (2020). «Короткая жизнь на ферме: старение и долголетие сельскохозяйственных крупных млекопитающих». GeroScience . 42 (3): 909–922. doi :10.1007/s11357-020-00190-4. PMC 7286991 . PMID  32361879. 
  8. ^ "Интервью - Дэн Лайонс". PBS . Получено 21 мая 2022 г.
  9. ^ "Пересадка органов у животных: изучение возможностей". Fda.gov . Архив Интернета. Архивировано из оригинала 10 декабря 2007 г. Получено 21 мая 2022 г.
  10. ^ Li KYC (2019). «Биопротезные клапаны сердца: модернизация 50-летней технологии». Front Cardiovasc Med . 6 : 47. doi : 10.3389/fcvm.2019.00047 . PMC 6470412. PMID  31032263 . 
  11. ^ abcd Reemtsma, K (1995). «Ксенотрансплантация: историческая перспектива». Журнал ILAR . 37 (1): 9–12. doi : 10.1093/ilar.37.1.9 . PMID  11528018.
  12. ^ ab Cooper, DK (январь 2012 г.). «Краткая история межвидовой трансплантации органов». Труды (Университет Бейлора. Медицинский центр) . 25 (1): 49–57. doi :10.1080/08998280.2012.11928783. PMC 3246856. PMID  22275786 . 
  13. ^ Бейли, Л. Л.; Нельсен-Каннарелла, С. Л.; Консепсьон, В.; Джолли, В. Б. (1985). «Ксенотрансплантация сердца от бабуина к человеку у новорожденного». JAMA: Журнал Американской медицинской ассоциации . 254 (23): 3321–3329. doi :10.1001/jama.1985.03360230053022. PMID  2933538.
  14. ^ abcdef SCMP Reporter (15 февраля 1997 г.). «Сердце тьмы». South China Morning Post .
  15. ^ abc Банерджи, Рубен (15 января 1997 г.). «Пересадка свиного сердца: пока не многие верят в историю доктора из Ассама». India Today . Получено 21 мая 2022 г.
  16. ↑ Maharashtra Herald, 11 января 1997 г., стр. 5.
  17. ↑ Рут Мэтьюсон (16 февраля 1997 г.). «Хирург-трансплантолог лишится лицензии». South China Morning Post .
  18. ^ ab «Почему пересадка сердца свиньи в США отличалась от операции доктора Ассама 1997 года». The Wire Science . 13 января 2022 г. Получено 21 мая 2022 г.
  19. ^ М. Гнанапрагасам (16–19 января 1997 г.). «Перспективы медицинской этики». Биоэтика в Индии: Труды Международного семинара по биоэтике в Мадрасе: Биоменеджмент биогеоресурсов . Мадрасский университет.
  20. ^ Рахул Кармакар (13 января 2022 г.). «Пересадка свиного сердца в Ассаме в 1997 году». The Hindu . Получено 21 мая 2022 г. .
  21. ^ «The Infamous Cardiac Surgeon - Dr Dhani Ram Baruah, All You Need To Know». The Sentinel (Гувахати) . 23 октября 2021 г. Получено 21 мая 2022 г.
  22. ^ Агарвала, Тора (14 января 2022 г.). «После пересадки свиного сердца в США, скандальный врач из Ассама указывает, что провел историческую операцию 24 года назад». The Indian Express . Получено 21 мая 2022 г.
  23. ^ ab "Прогресс в ксенотрансплантации открывает двери к новым поставкам критически необходимых органов". NYU Langone News . Получено 21 мая 2022 г.
  24. ^ Вайнтрауб, Карен (19 октября 2021 г.). «Свиные почки на помощь? Трансплантация — шаг к решению проблемы нехватки органов». USA Today . Получено 11 сентября 2022 г.
  25. ^ "Ксенотрансплантация свиной почки проходит оптимально после 32 дней в организме человека". Новости Нью-Йоркского университета Лангоне . Получено 17 августа 2023 г.
  26. ^ Кришна, Н.; Кришна, С.; Кришна, Р. (ноябрь 2017 г.). «P112 Корреляция между клиническими данными и лабораторными тестами на чувствительность к альфа-гал». Annals of Allergy, Asthma & Immunology . 119 (5): S37. doi :10.1016/j.anai.2017.08.136. ISSN  1081-1206.
  27. ^ ab Rabin, Roni Caryn (21 марта 2024 г.). «Хирурги пересаживают пациенту свиную почку — знаменательное событие в истории медицины». New York Times . Получено 22 марта 2024 г.
  28. ^ Гудман, Бренда (21 марта 2024 г.). «Свиная почка впервые пересажена живому человеку». CNN . Получено 22 марта 2024 г.
  29. ^ Anand RP, Layer JV, Heja D и др. (11 октября 2023 г.). «Разработка и тестирование гуманизированного донора-свиньи для ксенотрансплантации». Nature . 622 (7982): 393–401. Bibcode :2023Natur.622..393A. doi :10.1038/s41586-023-06594-4. PMC 10567564 . PMID  37821590. 
  30. ^ ab Эмма Боуман (12 мая 2024 г.). «Первый человек, которому пересадили генетически модифицированную свиную почку, умер». NPR . Получено 13 мая 2024 г.
  31. ^ ab Rob Stein (24 апреля 2024 г.). «Женщина с почечной недостаточностью получает генетически модифицированные органы свиньи». NPR . Получено 2024-05-13 .
  32. ^ Лорен Неергаард (31 мая 2024 г.). «Женщина снова на диализе после того, как врачи удалили пересаженную свиную почку». The Independent . Получено 2024-06-02 .
  33. ^ Котц, Дебора (10 января 2022 г.). «Ученые и клиницисты факультета медицины Мэрилендского университета провели первую историческую успешную трансплантацию свиного сердца взрослому человеку с терминальной стадией сердечного заболевания». Медицинская школа Мэрилендского университета . Получено 21 мая 2022 г.
  34. ^ ab "Человеку впервые в мире пересадили генетически модифицированное свиное сердце". BBC News . 11 января 2022 г. Получено 21 мая 2022 г.
  35. ^ Неергаард, Лорен; Джонсон, Карла К. (9 марта 2022 г.). «Американец, которому пересадили первое свиное сердце, умер через 2 месяца». Associated Press . Получено 21 мая 2022 г.
  36. ^ DeVries, Colin (12 июля 2022 г.). «Успешные эксперименты по ксенотрансплантации сердца в NYU Langone Set Protocol for Pig-to-Human Organ Transplants». NYU Langone Health . Получено 11 сентября 2022 г.
  37. ^ Молтени, Меган (20 января 2022 г.). «После шквала новинок ксенотрансплантация внезапно снова оказалась в центре внимания». Stat News . Получено 11 сентября 2022 г.
  38. ^ ab "Мужчина, которому пересадили второе свиное сердце, умер, сообщает больница". www.nbcnews.com . Associated Press. 2023-11-01 . Получено 2023-11-01 .
  39. ^ Хили, Д. Г.; Лоулер, З.; МакЭвой, О.; Парлон, Б.; Бактиари, Н.; Эган, Дж. Дж.; Херли, Дж.; Маккарти, Дж. Ф.; Махон, Н.; Вуд, А. Е. (2005). «Кандидаты на пересадку сердца: факторы, влияющие на смертность в листе ожидания». Irish Medical Journal . 98 (10): 235–237. PMID  16445141.
  40. ^ ab Дэвид Х. Сакс (май 2018 г.). «Трансплантационная толерантность через смешанный химеризм: от алло к ксено». Ксенотрансплантация . 25 (3): e12420. doi :10.1111/xen.12420. PMC 6010074. PMID  29913045 . 
  41. ^ Platt JL, Cascalho M (2013). «Новые и старые технологии замены органов». Current Opinion in Organ Transplantation . 18 (2): 179–85. doi :10.1097/MOT.0b013e32835f0887. PMC 4911019. PMID 23449347  . 
  42. ^ Ван дер Виндт, диджей; Боттино, Р; Кумар, Г; Вейкстрем, М; Хара, Х; Эззелараб, М; Эксер, Б; Фелпс, К; Мурасе, Н; Касу, А; Айарес, Д; Лаккис, ФГ; Трукко, М; Купер, ДК (2012). «Клиническая ксенотрансплантация островков: насколько мы близки?». Диабет . 61 (12): 3046–55. дои : 10.2337/db12-0033. ПМК 3501885 . ПМИД  23172951. 
  43. ^ Tisato V, Cozzi E (2012). "Ксенотрансплантация: обзор области". Ксенотрансплантация . Методы в молекулярной биологии. Т. 885. С. 1–16. doi :10.1007/978-1-61779-845-0_1. ISBN 978-1-61779-844-3. PMID  22565986.
  44. ^ Richmond, A.; Su, Y. (2008). «Модели мышиных ксенотрансплантатов против моделей GEM для терапии рака у человека». Модели и механизмы заболеваний . 1 (2–3): 78–82. doi :10.1242/dmm.000976. PMC 2562196. PMID  19048064 . 
  45. ^ JAX® In Vivo Xenograft Services. JAX® NOTES Issue 508, Winter 2008
  46. ^ Льюис, Таня (21.01.2015). «Выращивание человеческих почек у крыс вызывает этические дебаты». CBS News . Получено 26.09.2015 .
  47. ^ Михлер, Р. (1996). «Ксенотрансплантация: риски , клинический потенциал и будущие перспективы». Новые инфекционные заболевания . 2 (1): 64–70. doi :10.3201/eid0201.960111. PMC 2639801. PMID  8903201. 
  48. ^ ab Кемтер, Элизабет; Деннер, Иоахим; Вольф, Экхард (2018). «Перенесет ли генная инженерия ксенотрансплантацию свиных островков в клинику?». Current Diabetes Reports . 18 (11): 103. doi :10.1007/s11892-018-1074-5. PMID  30229378. S2CID  52308812.
  49. ^ abcdefg Тейлор, Л. (2007) Ксенотрансплантация. Emedicine.com
  50. ^ Купер, Дэвид; Эксер, Бурчин; Рамсундар, Джагдис; Фелпс, Кэрол; Айарес, Дэвид (2015). «Роль генетически модифицированных свиней в исследованиях ксенотрансплантации». Журнал патологии . 238 (2): 288–299. doi : 10.1002 /path.4635 . PMC 4689670. PMID  26365762. 
  51. ^ abc REISS, MICHAEL J. (2000). «Этика ксенотрансплантации». Журнал прикладной философии . 17 (3): 253–262. doi :10.1111/1468-5930.00160. ISSN  0264-3758. JSTOR  24354019. PMID  11765766.
  52. ^ Долгин, Эли (01.04.2021). «Первые ГМ-свиньи для лечения аллергии. Могут ли ксенотрансплантаты стать следующими?». Nature Biotechnology . 39 (4): 397–400. doi :10.1038/s41587-021-00885-9. ISSN  1546-1696. PMID  33846652. S2CID  233223010.
  53. ^ Бонева, RS; Фолкс, TM; Чапман, LE (январь 2001 г.). «Проблемы инфекционных заболеваний при ксенотрансплантации». Clinical Microbiology Reviews . 14 (1): 1–14. doi :10.1128/CMR.14.1.1-14.2001. PMC 88959. PMID 11148000  . 
  54. ^ abcdefgh Кандинас, Д.; Адамс, Д.Х. (2000). «Ксенотрансплантация: отложена на тысячелетие?». QJM . 93 (2): 63–66. doi : 10.1093/qjmed/93.2.63 . PMID  10700475.
  55. ^ Latemple, DC; Galili, U. (1998). «Взрослый и неонатальный анти-Gal ответ у мышей с нокаутом альфа-1,3-галактозилтрансферазы». Xenotransplantation . 5 (3): 191–196. doi :10.1111/j.1399-3089.1998.tb00027.x. PMID  9741457. S2CID  39194181.
  56. ^ Шарма, А.; Окабе, Дж.; Бирч, П.; Макклеллан, С.Б.; Мартин, М.Дж.; Платт, Дж.Л.; Логан, Дж.С. (1996). «Снижение уровня Gal(alpha1,3)Gal у трансгенных мышей и свиней за счет экспрессии альфа(1,2)фукозилтрансферазы». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 93 (14): 7190–7195. Bibcode : 1996PNAS...93.7190S. doi : 10.1073/pnas.93.14.7190 . PMC 38958. PMID  8692967 . 
  57. ^ Хуан, Дж.; Гоу, Д.; Чжэнь, Ч.; Цзян, Д.; Мао, Х.; Ли, В.; Чэнь, С.; Цай, Ч. (2001). «Защита ксеногенных клеток от лизиса, опосредованного комплементом человека, путем экспрессии человеческого DAF, CD59 и MCP». FEMS Immunology and Medical Microbiology . 31 (3): 203–209. doi : 10.1111/j.1574-695X.2001.tb00521.x . PMID  11720816.
  58. ^ Такахаши, Т.; Саади, С.; Платт, Дж. Л. (1997). «Последние достижения в иммунологии ксенотрансплантации». Immunologic Research . 16 (3): 273–297. doi :10.1007/BF02786395. PMID  9379077. S2CID  46479950.
  59. ^ ab Аббас, А., Лихтман, А. (2005) Клеточная и молекулярная иммунология , 5-е изд., стр. 81, 330–333, 381, 386. Elsevier Saunders, Пенсильвания, ISBN 0-7216-0008-5 , doi :10.1002/bmb.2004.494032019997. 
  60. ^ ab Vanderpool, HY (1999). «Ксенотрансплантация: прогресс и перспективы». BMJ . 319 (7220): 1311. doi :10.1136/bmj.319.7220.1311. PMC 1129087 . PMID  10559062. 
  61. ^ ab Cowan PJ; Robson SC; d'Apice AJF (2011). «Контроль нарушения коагуляции при ксенотрансплантации». Current Opinion in Organ Transplantation . 16 (2): 214–21. doi :10.1097/MOT.0b013e3283446c65. PMC 3094512. PMID  21415824 . 
  62. ^ abc Эксер Б., Купер Д.К. (2010). «Преодоление барьеров ксенотрансплантации: перспективы будущего». Экспертный обзор клинической иммунологии . 6 (2): 219–30. doi :10.1586/eci.09.81. PMC 2857338. PMID  20402385. 
  63. ^ Beigel, J.; Farrar, J.; Han, A.; Hayden, F.; Hyer, R.; De Jong, M.; Lochindarat, S.; Nguyen, T.; Nguyen, T.; Tran, TH; Nicoll, A.; Touch, S.; Yuen, KY; Комитет по составлению рекомендаций Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) по человеческому гриппу A/H5 (2005). "Инфекция птичьего гриппа A (H5N1) у людей". New England Journal of Medicine . 353 (13): 1374–1385. CiteSeerX 10.1.1.730.7890 . doi :10.1056/NEJMra052211. PMID  16192482. {{cite journal}}: CS1 maint: числовые имена: список авторов ( ссылка )
  64. ^ abc Takeuchi, Y.; Weiss, RA (2000). «Ксенотрансплантация: переоценка риска ретровирусного зооноза». Current Opinion in Immunology . 12 (5): 504–507. doi :10.1016/S0952-7915(00)00128-X. PMID  11007351.
  65. ^ FDA. (2006) План действий по ксенотрансплантации: подход FDA к регулированию ксенотрансплантации. Центр оценки и исследований биологических препаратов.
  66. ^ "Заявление Австралийского национального совета по здравоохранению и медицинским исследованиям от 2005 г. о ксенотрансплантации" (PDF) . Архивировано из оригинала (PDF) 2008-07-22 . Получено 2008-11-06 .
  67. ↑ Дин, Тим (10 декабря 2009 г.). «В Австралии снят запрет на ксенотрансплантацию». Life Scientist . Архивировано из оригинала 2009-12-15 . Получено 21 мая 2022 г.
  68. ^ Armstrong, JA; Porterfield, JS; De Madrid, AT (1971). «Частицы вируса C-типа в клеточных линиях свиных почек». Журнал общей вирусологии . 10 (2): 195–198. doi : 10.1099/0022-1317-10-2-195 . PMID  4324256.
  69. ^ ab Patience, C.; Takeuchi, Y.; Weiss, RA (1997). «Инфекция клеток человека эндогенным ретровирусом свиней». Nature Medicine . 3 (3): 282–286. doi :10.1038/nm0397-282. PMID  9055854. S2CID  33977939.
  70. ^ Рожель-Гайяр, К.; Бурго, Н.; Билло, А.; Вайман, М.; Шардон, П. (1999). «Конструирование библиотеки BAC свиньи: применение к характеристике и картированию эндовирусных элементов свиного типа C». Цитогенетика и клеточная генетика . 85 (3–4): 205–211. doi :10.1159/000015294. PMID  10449899. S2CID  1496935.
  71. ^ Takeuchi, Y.; Patience, C.; Magre, S.; Weiss, RA; Banerjee, PT; Le Tissier, P.; Stoye, JP (1998). «Исследования диапазона хозяев и интерференции трех классов эндогенных ретровирусов свиней». Journal of Virology . 72 (12): 9986–9991. doi :10.1128/JVI.72.12.9986-9991.1998. PMC 110514 . PMID  9811736. 
  72. ^ «Ксенотрансплантация: как органы свиньи могли бы быть пересажены людям». Animal Biotech Industries. 19 марта 2018 г. Архивировано из оригинала 2018-11-06 . Получено 5 ноября 2018 г.
  73. ^ Циммерман, Карл (15 октября 2015 г.). «Редактирование ДНК свиньи может привести к увеличению количества органов для людей». The New York Times .
  74. ^ "eGenesis | Наш подход | Производство органов, совместимых с человеком". egenesisbio.com .
  75. ↑ Вайсман, Роберт (16 марта 2017 г.). «Стартап eGenesis движется к цели: пересадке органов свиньи людям». The Boston Globe .
  76. ^ PETA Media Center: Информационный листок: ксенотрансплантация. Архивировано 26 июня 2010 г. на Wayback Machine . Peta.org. Получено 17 октября 2013 г.
  77. ^ Шарп, Лесли (2013). Трансплантация воображаемых механических сердец, частей животных и моральное мышление в высокоэкспериментальной науке . Издательство Калифорнийского университета. стр. 38. ISBN 9780520277960.
  78. ^ Купер, Дэвид К.С.; Грот, Карл Г.; Маккензи, Ян ФК; Голдман, Эмануэль; Фано, Аликс; Вандерпул, Гарольд И. (2000). «Ксенотрансплантация». BMJ: British Medical Journal . 320 (7238): 868–869. doi : 10.1136/bmj.320.7238.868. ISSN  0959-8138. JSTOR  25187509. PMC 1127208. PMID  10731189. 
  79. ^ Ротблатт, Мартин (2004). Твоя жизнь или моя . Берлингтон, Вермонт: Ashgate Publishing Company. стр. 109–110. ISBN 978-0754623915.
  80. ↑ von Derdidas, Ihrwir (2009) Более скромное предложение Архивировано 12 июля 2011 г. в Wayback Machine . Hotel St. George Press.
  81. ^ abcdefg Реми, Катрин (2009). «Проблема животных в ксенотрансплантации: споры во Франции и Соединенных Штатах». История и философия наук о жизни . 31 (3/4): 405–428. ISSN  0391-9714. JSTOR  23334492. PMID  20586139.
  82. ^ Андерсон, М. (2006). «Ксенотрансплантация: биоэтическая оценка». Журнал медицинской этики . 32 (4): 205–208. doi :10.1136/jme.2005.012914. ISSN  0306-6800. PMC 2565783. PMID 16574873  . 
  83. ^ Эллисон Т. (2006). «Ксенотрансплантация — этика и регулирование». Ксенотрансплантация . 13 (6): 505–9. doi :10.1111/j.1399-3089.2006.00352_3.x. PMID  17059575. S2CID  9831264.
  84. ^ Кайзер М. (2004). «Ксенотрансплантация — этические соображения, основанные на человеческих и общественных перспективах». Acta Veterinaria Scandinavica. Supplementum . 99 : 65–73. PMID  15347151.
  85. ^ Sykes M; D'Apice A; Sandrin M (2003). «Позиционный документ Комитета по этике Международной ассоциации ксенотрансплантации». Ксенотрансплантация . 10 (3): 194–203. doi :10.1034/j.1399-3089.2003.00067.x. PMID  12694539. S2CID  9145490.
  86. ^ Шарп, Лесли (2013). Трансплантация воображаемых механических сердец, частей животных и моральное мышление в высокоэкспериментальной науке . Издательство Калифорнийского университета. стр. 45. ISBN 9780520277960.
  87. ^ Шарп, Лесли (2013). Трансплантация воображаемых механических сердец, частей животных и моральное мышление в высокоэкспериментальной науке . Издательство Калифорнийского университета. стр. 18. ISBN 9780520277960.
  88. ^ abcd Флоренсио, Патрик С.; Раманатан, Эрик Д. (2001). «Являются ли меры безопасности ксенотрансплантации юридически жизнеспособными?». Berkeley Technology Law Journal . 16 : 945. JSTOR  24116896. PMID  15212014. Получено 21 мая 2022 г.
  89. ^ Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. Руководство для промышленности: исходные животные, продукты, доклинические и клинические вопросы, касающиеся использования продуктов XTx у людей. Вашингтон, округ Колумбия: FDA США, 2001

Внешние ссылки

Найдите информацию о ксенотрансплантации в Викисловаре, бесплатном словаре.