stringtranslate.com

Индолентное Т-клеточное лимфопролиферативное заболевание желудочно-кишечного тракта

Вялотекущий Т-клеточный лимфопролиферативный синдром желудочно-кишечного тракта или Вялотекущий Т-клеточный лимфопролиферативный синдром желудочно-кишечного тракта (ITCLD-GT) является редким и недавно признанным расстройством, при котором зрелые Т-клеточные лимфоциты аномально накапливаются в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). [1] Это накопление вызывает различные поражения (например, полипы , утолщенные складки слизистой оболочки, небольшие участки покраснения и поверхностные язвы) в слизистой оболочке, выстилающей ЖКТ. Люди с ITCLD-GT обычно жалуются на хронические симптомы желудочно-кишечного тракта, такие как тошнота, рвота, диарея, боли в животе и ректальное кровотечение . [2]

Карбоннелл и др. [3] впервые описали случай вялотекущего расстройства лимфопролиферации ЖКТ в 1994 году и определили лимфоциты, вовлеченные в него, как Т-клетки, экспрессирующие гликопротеин CD4 на своих поверхностных мембранах . Последующие исследования сообщали о пациентах, у которых было похожее вялотекущее расстройство ЖКТ, в котором участвовали Т-клетки, экспрессирующие либо CD4, либо CD8 , либо ни один из них. Расстройство напоминало некоторые агрессивные лимфомы ЖКТ и называлось вялотекущей лимфомой или вялотекущим Т-клеточным лимфопролиферативным расстройством желудочно-кишечного тракта. [4] Однако это заболевание отличалось от агрессивных лимфом, которые оно имитировало, тем, что имело длительное и обычно не прогрессирующее течение. Кроме того, поражения расстройства состояли из нормально выглядящих Т-клеток, которые пролиферировали очень медленно и обычно вызывали незначительное или не вызывали никакого разрушения тканей. [5] В 2017 году Всемирная организация здравоохранения предварительно классифицировала ITCLD-GT как экстранодальное (т.е. обычно не затрагивающее лимфатические узлы ) вялотекущеe заболевание, при котором различные подтипы Т-клеток пролиферируют в желудочно-кишечном тракте. [6]

Хотя обычно ITCLD-GT действует как доброкачественное заболевание, у него есть злокачественные черты: 1) его нормально выглядящие Т-клетки являются клональными по своей природе, т. е. произошли от одной клетки; [6] 2) эти Т-клетки могут содержать генетические аномалии [7], которые, как известно, возникают и способствуют развитию очень агрессивных лимфом; [8] и 3) ITCLD-GI после многих лет вялотекущего поведения может прогрессировать до агрессивной лимфомы. [2] Таким образом, ITCLD-GT может действовать как предраковое заболевание . Тем не менее, большинство его случаев протекают вяло, незлокачественно, и когда его ошибочно лечат как агрессивную лимфому, он не поддается стандартному химиотерапевтическому лечению. [5] Это заболевание также ошибочно принимали за терапию, которая лечит воспалительные или аутоиммунные заболевания кишечника, и оно оказалось невосприимчивым к ней . [1] [4] Клинически ITCLD-GT следует отличать от злокачественных, воспалительных и аутоиммунных заболеваний кишечника, которые он имитирует, чтобы избежать бесполезных и потенциально вредных методов лечения. [5]

Презентация

ITCLD-GT чаще встречается у мужчин среднего возраста (медианой 48,4 года, диапазон 15–77 лет в одном исследовании). [2] У лиц с этим заболеванием наблюдаются симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, которые часто являются серьезными и/или изнурительными [9] и могут имитировать симптомы, возникающие при злокачественных лимфопролиферативных, воспалительных или аутоиммунных заболеваниях кишечника. [4] Эти симптомы включают хроническую боль в эпигастрии , боль в животе, изжогу, тошноту, диарею, рвоту, потерю веса, рецидивирующие язвы полости рта, рецидивирующие колоректальные язвы, ректальное кровотечение и/или ночную потливость . [4] У нескольких пациентов с этими симптомами была диагностирована и безуспешно проводилась терапия периферической Т-клеточной лимфомы [5] , воспалительного заболевания кишечника (либо болезни Крона , либо язвенного колита ) [1] или аутоиммунного заболевания желудочно-кишечного тракта, целиакии. [10] Было показано или представляется весьма вероятным, что у этих пациентов был ITCLD-GT, а не указанные диагнозы. [1] [5] [10]

Естественный курс

У большинства пациентов с ITCLD-GT наблюдаются хронические, рецидивирующие и повторяющиеся симптомы со стороны ЖКТ, которые сохраняются в течение многих лет. В одном ретроспективном исследовании у 19 из 23 пациентов с CD4+ ITCLD-GT наблюдалось персистирующее заболевание в течение периода наблюдения от 1 до 14 лет (медиана 4,8 года), у 2 из 23 пациентов наблюдались клинические и морфологические (т. е. отрицательные оценки ЖКТ) ремиссии, продолжавшиеся не менее 5–7 лет, а у 1 из 23 пациентов развилась и умерла крупноклеточная лимфома неопределенного типа. В том же исследовании у 10 из 10 пациентов с CD8+ ITCLD-GT наблюдалось персистирующее заболевание, которое не прогрессировало до злокачественного в течение периода наблюдения от 1 до 18 лет (медиана 2 года), хотя у одного пациента развилось поражение костного мозга, и, следовательно, у него могло быть заболевание, которое находилось в процессе трансформации в злокачественное состояние. [4] В других отчетах было обнаружено, что расстройство у одного пациента с заболеванием CD4-, CD8- ITCLD-GT прогрессировало и охватило печень [5], а расстройство у двух пациентов с заболеванием CD4+ ITCLD-GT прогрессировало до неопределенного типа крупноклеточной Т-клеточной лимфомы . [9] В другом ретроспективном анализе 6 из 34 (17,6%) пациентов с ITCLD-GT прогрессировали до злокачественного состояния, о чем свидетельствует его распространение на кровь или костный мозг: 2 (5,6%) пациента умерли в результате прямого распространения. [2]

Патофизиология

Поражения при ITCLD-GT состоят из медленно растущих, зрелых и доброкачественных на вид Т-клеток. Причины их накопления в желудочно-кишечном тракте неясны. Однако эти клетки часто несут потенциально онкогенные мутации. В недавнем исследовании Т-клетки у 4 из 5 пациентов с заболеванием Т-клеток CD4+ несли ген слияния STAT3 - JAK2 . [6] Этот ген состоит из слияния гена STAT3 в позиции 2.2 на длинном (или «g») плече хромосомы 17 (расположение сокращенно 17q21.2) и гена JAK2 в позиции 24.1 на коротком («q») плече хромосомы 9 (9p24.1). Заболевание у двух пациентов с этим геном слияния t(9;17)(p24.1;q21/2) прогрессировало до злокачественных лимфом. [9] Аномалии в экспрессии и/или активности STAT3 и JAK2 [11], а также различных генов слияния JAK2 [9] связаны с развитием и прогрессированием различных миелопролиферативных и лимфопролиферативных злокачественных новообразований. Эти результаты свидетельствуют о том, что ген слияния STAT3-JAK2 может способствовать злокачественному прогрессированию и, возможно, развитию CD4+ ITCLD-GT. [9] В Т-клетках ITCLD-GT встречаются и другие многочисленные генетические аномалии, но в отличие от гена слияния STAT3-JAK они были ограничены единичными случаями. Эти аномалии включают трисомию хромосомы 5 , слияние at(4;16)(q26;p13) между генами интерлейкина-2 и антигена созревания В-клеток , потери в хромосомных областях 4p26 и 16p13, участвующих в формировании гена слияния t(4;16)9q26;p13), и одну или несколько вариаций числа копий в различных областях различных хромосом. [4] Роль(и), если таковые имеются, этих аномалий в ITCLD-GT неясны. [ необходима ссылка ]

Т-клетки в ITCLD-GT

Клетки, вовлеченные во все случаи ITCLD-GT, представляют собой зрелые Т-клетки [1] , которые демонстрируют клональную перестройку своих Т-клеточных рецепторов и, следовательно, происходят от общей предковой клетки. [4] Они экспрессируют αβ, а не γδ поверхностный мембранный Т-клеточный рецептор и, следовательно, являются αβ, а не γδ Т-клетками . Во всех зарегистрированных случаях эти Т-клетки экспрессируют комплекс белков дифференциации кластера CD3 , но различаются по экспрессии кластера дифференциации гликопротеина CD4, а также гликопротеинового компонента CD8 Т-клеточного рецептора. Таким образом, у людей с ITCLD-GT наблюдаются патологические накопления либо CD4+, CD8+, либо, очень редко, CD4-, CD8- Т-клеток. [4] Недавно был зарегистрирован один случай заболевания Т-клеток CD4+, CD8+. [9] Могут быть различия в проявлении, течении и злокачественном потенциале ITCLD-GT, основанные на этих различных выражениях CD4 и CD8, но это требует дальнейшего изучения. В отличие от некоторых типов Т-клеточных лимфом, за которые его ошибочно принимали, Т-клетки в ITCLD-GT не экспрессируют нейтральную молекулу клеточной адгезии , CD56 , и не инфицированы вирусом Эпштейна-Барр и, следовательно, не экспрессируют латентные белки этого вируса или латентные ncRNAs . [1] Происхождение этих клеток неизвестно, но считается, что CD4+ и CD8+ Т-клетки происходят из мукозальных Т-хелперов и цитотоксических Т- лимфоцитов соответственно. CD4-, CD8- Т-клетки, которые могут вызывать редкие случаи расстройства, демонстрируют цитологические и морфологические особенности обоих последних двух типов мукозальных клеток. [4]

Гистология

Гистологический анализ тканей, взятых с биопсии желудочно-кишечного тракта, обычно выявляет плотные инфильтраты из мелких зрелых лимфоцитов в слизистой оболочке, которые могут вытеснять [2] , но обычно не проникают [4] в эпителий ; эти клетки иногда проникают через мышечную оболочку слизистой оболочки и проникают в подслизистую оболочку . [4] Поражения могут содержать реактивные плазматические клетки , эозинофилы , гранулемы (при заболевании CD4+) и лимфоидные фолликулы . [2] Разрушение тканей незначительное или отсутствует. [1] Иммуногистохимические анализы показывают, что мелкие лимфоциты представляют собой CD4+, [9] CD8+, [9] CD4-/CD8-, [4] или CD4+/CD8+ Т-клетки [9] , которые окрашиваются на CD3 [4] , но не на CD56 или продукты вируса Эпштейна-Барр. [1] Примечательно, что пораженные Т-клетки имеют чрезвычайно низкую скорость пролиферации, что было определено путем исследования их белка KI-67 с помощью иммунофлуоресцентного анализа. [4]

Диагноз

Диагностика индолентного Т-клеточного лимфопролиферативного заболевания желудочно-кишечного тракта зависит от выявления клинической картины, клинического течения, а также лабораторных и гистологических данных, приведенных в предыдущих четырех разделах. [4] (Будущие исследования могут подтвердить диагноз, продемонстрировав наличие гена слияния STAT3-JAK2 в CD4+ Т-клетках подозрительных тканей. [6] )

Лабораторные исследования

Осмотр всего желудочно-кишечного тракта с помощью эндоскопии и колоноскопии обычно обнаруживает покраснение слизистой оболочки , эрозии, небольшие поверхностные язвы, иногда небольшие полипы , [2] трещины , дивертикулы и, реже, опухолевидные массы и глубокие язвы. [4] Эти поражения могут быть локализованы, возникать в нескольких местах или распространяться по всему желудочно-кишечному тракту; [4] они чаще встречаются в тонком кишечнике и толстой кишке [2], но также могут встречаться в желудке, пищеводе , полости рта (например, небе ) и прямой кишке. [4] Компьютерная томография всего тела (т. е. КТ) часто обнаруживает увеличенные брыжеечные лимфатические узлы (т. е. лимфатические узлы, прикрепленные к брыжейке кишечника ) и может показать признаки поражения печени, селезенки и/или других органов в случаях, которые прогрессируют или перешли в злокачественную лимфому. Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) и позитронно-эмиссионная томография – компьютерная томография (ПЭТ-КТ) также часто показывают, что брыжеечные лимфатические узлы при ITCLD-GT демонстрируют умеренно повышенную метаболическую или биохимическую активность, а в случаях прогрессирующего или явного злокачественного заболевания – повышенную активность в других органах. [4] Осмотр мазков периферической крови пациентов и тканей костного мозга может выявить избыточное количество Т-клеток ITCLD-GT и, таким образом, также указать на прогрессирующее или злокачественное заболевание. [2]

Дифференциальная диагностика

Из-за радикальных различий в прогнозах и методах лечения ITCLD-GT следует отличать от злокачественных, воспалительных, аутоиммунных и других заболеваний, которые он может имитировать. [ необходима ссылка ] Основные выводы, которые отличают ITCLD-GT от следующих основных заболеваний, которые ITCLD-GT может имитировать:

Уход

Исследования показывают, что пациентов с ITCLD-GT следует лечить консервативно. Режимы химиотерапии, направленные на злокачественную лимфому, и режимы лечения, используемые для лечения целиакии, болезни Крона или язвенного колита, не оказали или оказали незначительное положительное влияние на течение заболевания. [4] Пациентов следует регулярно наблюдать, проводя исследования периферической крови и костного мозга, эндоскопические исследования ЖКТ [4] и ПЭТ-сканирование [2] для выявления прогрессирования ITCLD-GT в злокачественную фазу.

Прогноз

Исследования на сегодняшний день [ когда? ] показывают, что большинство пациентов испытывают длительный курс персистирующих или восстанавливающихся-рецидивирующих симптомов желудочно-кишечного тракта. Небольшой процент пациентов имел спонтанное и устойчивое выздоровление или прогрессировал до злокачественной лимфомы. [4]

Ссылки

  1. ^ abcdefgh Weindorf SC, Smith LB, Owens SR (ноябрь 2018 г.). «Обновление о лимфомах желудочно-кишечного тракта». Архивы патологии и лабораторной медицины . 142 (11): 1347–1351. doi : 10.5858/arpa.2018-0275-RA . PMID  30407861.
  2. ^ abcdefghij Foukas PG, de Leval L (январь 2015 г.). «Последние достижения в области кишечных лимфом». Гистопатология . 66 (1): 112–36. doi :10.1111/his.12596. PMID  25639480. S2CID  20669863.
  3. ^ Carbonnel F, Lavergne A, Messing B, Tsapis A, Berger R, Galian A, Nemeth J, Brouet JC, Rambaud JC (февраль 1994 г.). «Обширная тонкокишечная Т-клеточная лимфома низкой степени злокачественности, связанная с новой хромосомной транслокацией». Cancer . 73 (4): 1286–91. doi : 10.1002/1097-0142(19940215)73:4<1286::AID-CNCR2820730425>3.0.CO;2-9 . PMID  8313332. S2CID  23237998.
  4. ^ abcdefghijklmnopqrstu vwxy Matnani R, Ganapathi KA, Lewis SK, Green PH, Alobeid B, Bhagat G (март 2017 г.). «Индолентные Т- и NK-клеточные лимфопролиферативные расстройства желудочно-кишечного тракта: обзор и обновление». Гематологическая онкология . 35 (1): 3–16. doi : 10.1002/hon.2317 . PMID  27353398. S2CID  21364706.
  5. ^ abcdef Ganapathi KA, Pittaluga S, Odejide OO, Freedman AS, Jaffe ES (сентябрь 2014 г.). «Ранние лимфоидные поражения: концептуальные, диагностические и клинические проблемы». Haematologica . 99 (9): 1421–32. doi :10.3324/haematol.2014.107938. PMC 4562530 . PMID  25176983. 
  6. ^ abcd Lemonnier F, Gaulard P, de Leval L (сентябрь 2018 г.). "Новые взгляды на патогенез Т-клеточных лимфом" (PDF) . Current Opinion in Oncology . 30 (5): 277–284. doi :10.1097/CCO.00000000000000474. PMID  30028743. S2CID  51704108.
  7. ^ Matutes E (май 2018 г.). «Обновление ВОЗ 2017 г. о зрелых Т- и естественных киллерных (NK) клетках неоплазм». Международный журнал лабораторной гематологии . 40 (Приложение 1): 97–103. doi : 10.1111/ijlh.12817 . PMID  29741263.
  8. ^ Taylor J, Xiao W, Abdel-Wahab O (июль 2017 г.). «Диагностика и классификация гематологических злокачественных новообразований на основе генетики». Blood . 130 (4): 410–423. doi :10.1182/blood-2017-02-734541. PMC 5533199 . PMID  28600336. 
  9. ^ abcdefghi Sharma A, Oishi N, Boddicker RL, Hu G, Benson HK, Ketterling RP, Greipp PT, Knutson DL, Kloft-Nelson SM, He R, Eckloff BW, Jen J, Nair AA, Davila JI, Dasari S, Lazaridis KN, Bennani NN, Wu TT, Nowakowski GS, Murray JA, Feldman AL (май 2018 г.). «Рецидивирующие слияния STAT3-JAK2 при вялом Т-клеточном лимфопролиферативном расстройстве желудочно-кишечного тракта». Blood . 131 (20): 2262–2266. doi :10.1182/blood-2018-01-830968. PMC 5958657 . PMID  29592893. 
  10. ^ ab Margolskee E, Jobanputra V, Lewis SK, Alobeid B, Green PH, Bhagat G (2013). «Индолентная тонкокишечная CD4+ Т-клеточная лимфома — это отдельная сущность с уникальными биологическими и клиническими особенностями». PLOS ONE . ​​8 (7): e68343. Bibcode :2013PLoSO...868343M. doi : 10.1371/journal.pone.0068343 . PMC 3701677 . PMID  23861889. 
  11. ^ Cahu X, Constantinescu SN (декабрь 2015 г.). «Онкогенные драйверы миелопролиферативных новообразований: от мутаций JAK2 до кальретикулина». Current Hematologic Malignancy Reports . 10 (4): 335–43. doi :10.1007/s11899-015-0278-x. hdl : 2078.1/166223 . PMID  26370832. S2CID  28079297.
  12. ^ Tse E, Kwong YL (апрель 2017 г.). «Диагностика и лечение NK/T-клеточных лимфом». Журнал гематологии и онкологии . 10 (1): 85. doi : 10.1186/s13045-017-0452-9 . PMC 5391564. PMID  28410601 . 
  13. ^ Ондрейка С., Джагадиш Д. (декабрь 2016 г.). «Т-клеточная лимфома, связанная с энтеропатией». Current Hematologic Malignancy Reports . 11 (6): 504–513. doi :10.1007/s11899-016-0357-7. PMID  27900603. S2CID  13329863.
  14. ^ Хан Н., Озкая Н., Московиц А., Доган А., Хорвиц С. (сентябрь 2018 г.). «Периферическая Т-клеточная лимфома — есть ли у нас прогресс?». Передовая практика и исследования. Клиническая гематология . 31 (3): 306–314. doi :10.1016/j.beha.2018.07.010. PMC 8941989. PMID 30213401.  S2CID 52273670  . 
  15. ^ Sandell RF, Boddicker RL, Feldman AL (апрель 2017 г.). «Генетический ландшафт и классификация периферических Т-клеточных лимфом». Current Oncology Reports . 19 (4): 28. doi :10.1007/s11912-017-0582-9. PMC 5517131. PMID  28303495 . 
  16. ^ Rezk SA, Zhao X, Weiss LM (июнь 2018 г.). «Эпштейн—Барр вирус—ассоциированные лимфоидные пролиферации, обновление 2018 г.». Human Pathology . 79 : 18–41. doi : 10.1016/j.humpath.2018.05.020. PMID  29885408. S2CID  47010934.
  17. ^ Xia D, Morgan EA, Berger D, Pinkus GS , Ferry JA, Zukerberg LR (январь 2019 г.). «NK-клеточная энтеропатия и подобные вялотекущие лимфопролиферативные расстройства: серия случаев с обзором литературы». American Journal of Clinical Pathology . 151 (1): 75–85. doi : 10.1093/ajcp/aqy108 . PMID  30212873. S2CID  52272766.