stringtranslate.com

Молекула клеточной адгезии

Молекулы клеточной адгезии ( CAM ) представляют собой подмножество белков клеточной поверхности [1] , которые участвуют в связывании клеток с другими клетками или с внеклеточным матриксом (ECM) в процессе, называемом клеточной адгезией . [2] По сути, CAM помогают клеткам прилипать друг к другу и к окружающей среде. CAM являются важнейшими компонентами в поддержании структуры и функции тканей. У полностью развитых животных эти молекулы играют неотъемлемую роль в создании силы и движения и, следовательно, в обеспечении того, чтобы органы могли нормально выполнять свои функции. [3] Помимо того, что они служат «молекулярным клеем», CAM играют важную роль в клеточных механизмах роста, контактного торможения и апоптоза. Аномальная экспрессия CAM может привести к широкому спектру патологий, от обморожения до рака. [4]

Структура

CAMs обычно являются однопроходными трансмембранными рецепторами [5] и состоят из трех консервативных доменов: внутриклеточного домена, который взаимодействует с цитоскелетом , трансмембранного домена и внеклеточного домена. Эти белки могут взаимодействовать несколькими различными способами. [6] Первый метод заключается в гомофильном связывании, когда CAMs связываются с теми же CAMs. Они также способны к гетерофильному связыванию, то есть CAM на одной клетке будет связываться с разными CAMs на другой клетке.

Семейства CAM-модулей

Существует четыре основных суперсемейства или группы CAM: суперсемейство иммуноглобулинов молекул клеточной адгезии ( IgCAM ), кадгерины , интегрины и суперсемейство белков лектин-подобных доменов типа C ( CTLD ). Протеогликаны также считаются классом CAM.

Одна из систем классификации включает различие между кальций-независимыми CAM и кальций-зависимыми CAM. [7] CAM суперсемейства Ig не зависят от Ca 2+, тогда как интегрины, кадгерины и селектины зависят от Ca 2+ . Кроме того, интегрины участвуют во взаимодействиях клетка-матрикс, тогда как другие семейства CAM участвуют во взаимодействиях клетка-клетка. [8]

Кальций-независимый

IgSF CAM-модули

Иммуноглобулиновое суперсемейство CAM (IgSF CAM) считается самым разнообразным суперсемейством CAM. Это семейство характеризуется своими внеклеточными доменами, содержащими домены, подобные Ig. За доменами Ig следуют повторы доменов фибронектина типа III , а IgSF прикреплены к мембране с помощью фрагмента GPI. Это семейство участвует как в гомофильном, так и в гетерофильном связывании и обладает способностью связывать интегрины или различные IgSF CAM. [ необходима цитата ]

Кальций-зависимый

Интегрины

Интегрины , один из основных классов рецепторов в ECM, [9] опосредуют взаимодействия клеток с ECM с коллагеном , фибриногеном , фибронектином и витронектином . [10] Интегрины обеспечивают важные связи между внеклеточной средой и внутриклеточными сигнальными путями, которые могут играть роль в поведении клеток, таком как апоптоз , дифференцировка , выживание и транскрипция . [11]

Интегрины являются гетеродимерными , поскольку они состоят из альфа- и бета-субъединицы. [12] В настоящее время существует 18 альфа- и 8 бета-субъединиц, которые объединяются, чтобы составить 24 различных комбинации интегринов. [10] Внутри каждой из альфа- и бета-субъединиц есть большой внеклеточный домен, трансмембранный домен и короткий цитоплазматический домен. [13] Внеклеточный домен - это место, где лиганд связывается с помощью двухвалентных катионов . Интегрины содержат несколько сайтов связывания двухвалентных катионов во внеклеточном домене [14] ). Сайты связывания катионов интегрина могут быть заняты ионами Ca2+ или Mn2+. Катионы необходимы, но не достаточны для того, чтобы интегрины могли перейти из неактивной изогнутой конформации в активную вытянутую конформацию. Требуется как наличие катионов, связанных с множественными сайтами связывания катионов, так и прямая физическая ассоциация с лигандами ВКМ для интегринов, чтобы достичь расширенной структуры и сопутствующей активации. [15] Таким образом, повышение внеклеточных ионов Ca2+ может служить для подготовки гетеродимера интегрина. Было показано, что высвобождение внутриклеточного Ca2+ важно для активации интегрина изнутри наружу. [16] Однако связывание внеклеточного Ca2+ может оказывать различные эффекты в зависимости от типа интегрина и концентрации катионов. [17] Интегрины регулируют свою активность в организме, изменяя конформацию. Большинство из них находятся в состоянии покоя в состоянии низкого сродства , которое может быть изменено на высокое сродство посредством внешнего агониста, который вызывает конформационное изменение внутри интегрина, увеличивая их сродство. [11]

Примером этого является агрегация тромбоцитов ; [11] Агонисты, такие как тромбин или коллаген, переводят интегрин в состояние высокого сродства, что приводит к увеличению связывания фибриногена , вызывая агрегацию тромбоцитов.

Кадгерины

Кадгерины являются гомофильными Ca2+-зависимые гликопротеины . [18] Классические кадгерины ( E- , N- и P- ) сосредоточены в промежуточных клеточных соединениях , которые связаны с сетью актиновых филаментов посредством специфических связующих белков, называемых катенинами . [18]

Кадгерины играют важную роль в эмбриональном развитии. Например, кадгерины имеют решающее значение в гаструляции для формирования мезодермы , энтодермы и эктодермы . Кадгерины также вносят значительный вклад в развитие нервной системы. Четкая временная и пространственная локализация кадгеринов подразумевает, что эти молекулы играют важную роль в процессе синаптической стабилизации . Каждый кадгерин демонстрирует уникальный паттерн распределения в тканях, который тщательно контролируется кальцием. Разнообразное семейство кадгеринов включает эпителиальные (E-кадгерины), плацентарные (P-кадгерины), нейронные (N-кадгерины), ретинальные ( R-кадгерины ), мозговые (B-кадгерины и T-кадгерины) и мышечные (M-кадгерины). [18] Многие типы клеток экспрессируют комбинации типов кадгеринов.

Внеклеточный домен имеет основные повторы, называемые внеклеточными доменами кадгерина (ECD). Последовательности, вовлеченные в Ca2+
Связывание между ECD необходимо для клеточной адгезии . Цитоплазматический домен имеет определенные области, где связываются белки катенина. [19]

Селектины

Селектины — это семейство гетерофильных CAM, которые зависят от фукозилированных углеводов, например, муцинов для связывания. Три члена семейства — это E-селектин ( эндотелиальный ), L-селектин ( лейкоцитарный ) и P-селектин ( тромбоцитарный ). Наиболее охарактеризованным лигандом для трех селектинов является лиганд-1 гликопротеина P-селектина ( PSGL-1 ), который является гликопротеином типа муцина, экспрессируемым на всех белых кровяных клетках. Селектины были вовлечены в несколько ролей, но они особенно важны для иммунной системы, помогая хомингу и транспортировке белых кровяных клеток. [20]

Биологическая функция CAM

Разнообразие CAM приводит к различной функциональности этих белков в биологической среде. Одним из CAMS, которые особенно важны для хоминга лимфоцитов, является адрессин . [21] Хоминг лимфоцитов является ключевым процессом, происходящим в сильной иммунной системе. Он контролирует процесс прикрепления циркулирующих лимфоцитов к определенным областям и органам тела. [22] Процесс в значительной степени регулируется молекулами клеточной адгезии, в частности, адрессином, также известным как MADCAM1. Этот антиген известен своей ролью в тканеспецифической адгезии лимфоцитов к венулам с высоким эндотелием. [23] Благодаря этим взаимодействиям они играют решающую роль в организации циркулирующих лимфоцитов.

Функция CAM в метастазах рака, воспалении и тромбозе делает его жизнеспособной терапевтической целью, которая в настоящее время рассматривается. Например, они блокируют способность метастатических раковых клеток выходить из сосудов и размещаться во вторичных участках. Это было успешно продемонстрировано в метастатической меланоме, которая распространяется на легкие. У мышей, когда антитела, направленные против CAM в эндотелии легких, использовались в качестве лечения, наблюдалось значительное сокращение количества метастатических участков. [24]

Смотрите также

На Викискладе есть медиафайлы по теме Молекулы клеточной адгезии .

Ссылки

  1. ^ Клетка+Адгезия+Молекулы в Национальной медицинской библиотеке США Медицинские предметные рубрики (MeSH)
  2. ^ Chothia, C.; Jones, EY (1997). «Молекулярная структура молекул клеточной адгезии». Annual Review of Biochemistry . 66 : 823–862. doi :10.1146/annurev.biochem.66.1.823. ISSN  0066-4154. PMID  9242926.
  3. ^ Gumbiner, BM (1996-02-09). "Клеточная адгезия: молекулярная основа тканевой архитектуры и морфогенеза". Cell . 84 (3): 345–357. doi : 10.1016/s0092-8674(00)81279-9 . ISSN  0092-8674. PMID  8608588.
  4. ^ Korthuis RJ, Anderson DC, Granger DN (март 1994). «Роль адгезии нейтрофильных эндотелиальных клеток при воспалительных расстройствах». J Crit Care . 9 (1): 47–71. doi :10.1016/0883-9441(94)90032-9. ISSN  0883-9441. PMID  8199653.
  5. ^ "Однопроходная трансмембранная адгезия и структурные белки". membranome . Фармацевтический колледж Мичиганского университета . Получено 20 октября 2018 г. .в базе данных Membranome
  6. ^ Chothia C, Jones EY (1997). «Молекулярная структура молекул клеточной адгезии». Annu. Rev. Biochem . 66 : 823–62. doi :10.1146/annurev.biochem.66.1.823. PMID  9242926. S2CID  6298053.
  7. ^ Brackenbury R, ​​Rutishauser U, Edelman GM (январь 1981 г.). «Различные кальций-независимые и кальций-зависимые системы адгезии клеток куриного эмбриона». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 78 (1): 387–91. Bibcode :1981PNAS...78..387B. doi : 10.1073/pnas.78.1.387 . PMC 319058 . PMID  6165990. 
  8. ^ Лодиш, Харви; Берк, Арнольд; Зипурски, С. Лоуренс; Мацудайра, Пол; Балтимор, Дэвид; Дарнелл, Джеймс (2000-01-01). «Адгезия и коммуникация между клетками». {{cite journal}}: Цитировать журнал требует |journal=( помощь )
  9. ^ Браун, К; Ямада, К (1995), «Роль интегринов во время развития позвонков», Developmental Biology , 6 (2): 69–77, doi :10.1016/s1044-5781(06)80016-2
  10. ^ ab Humphries JD, Byron A, Humphries MJ (октябрь 2006 г.). «Взгляд на лиганды интегрина». J. Cell Sci . 119 (Pt 19): 3901–3. doi :10.1242/jcs.03098. PMC 3380273. PMID  16988024 . 
  11. ^ abc Schnapp, L (2006). Интегрин, адгезия/клеточный матрикс . Сиэтл: Elsevier.
  12. ^ García AJ (декабрь 2005 г.). «Возьмите себя в руки: интегрины во взаимодействиях клеток и биоматериалов». Biomaterials . 26 (36): 7525–9. doi :10.1016/j.biomaterials.2005.05.029. PMID  16002137.
  13. ^ Vinatier D (март 1995). «Интегрины и репродукция». Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol . 59 (1): 71–81. doi : 10.1016/0028-2243(94)01987-I . PMID  7781865.
  14. ^ Xiong, J.-P. (2002-04-05). "Кристаллическая структура внеклеточного сегмента интегрина альфа Vbeta 3 в комплексе с лигандом Arg-Gly-Asp". Science . 296 (5565): 151–155. Bibcode :2002Sci...296..151X. doi :10.1126/science.1069040. PMID  11884718. S2CID  24339086.
  15. ^ Дай, Агуан; Йе, Фэн; Тейлор, Дайан В.; Ху, Гуйцин; Гинсберг, Марк Х.; Тейлор, Кеннет А. (ноябрь 2015 г.). «Структура полноразмерного встроенного в мембрану интегрина, связанного с физиологическим лигандом». Журнал биологической химии . 290 (45): 27168–27175. doi : 10.1074/jbc.M115.682377 . PMC 4646401. PMID  26391523 . 
  16. ^ Tharmalingam, Sujeenthar; Hampson, David R. (2016). «The Calcium-Sensing Receptor and Integrins in Cellular Differentiation and Migration». Frontiers in Physiology . 7 : 190. doi : 10.3389/fphys.2016.00190 . ISSN  1664-042X. PMC 4880553. PMID 27303307  . 
  17. ^ Чжан, Кун; Чэнь, Цзяньфэн (январь 2012 г.). «Регуляция функции интегрина двухвалентными катионами». Клеточная адгезия и миграция . 6 (1): 20–29. doi :10.4161/cam.18702. ISSN  1933-6918. PMC 3364134. PMID 22647937  . 
  18. ^ abc Buxton RS, Magee AI (июнь 1992). "Структура и взаимодействие десмосомальных и других кадгеринов". Semin. Cell Biol . 3 (3): 157–67. doi :10.1016/s1043-4682(10)80012-1. PMID  1623205.
  19. ^ Soncin, F.; Ward, MC (2011). «Функция E-кадгерина в плюрипотентности стволовых клеток и самообновлении». Genes . 2 (1): 229–259. doi : 10.3390/genes2010229 . PMC 3924836 . PMID  24710147. 
  20. ^ Кавалларо У., Кристофори Г. (февраль 2004 г.). «Клеточная адгезия и сигнализация кадгеринами и Ig-CAM при раке». Nat. Rev. Cancer . 4 (2): 118–32. doi :10.1038/nrc1276. ISSN  1474-1768. PMID  14964308. S2CID  18383054.
  21. ^ Берг, Эллен Лейки; Голдштейн, Лесли А.; Джимла, Марк А.; Накаш, Морис; Пикер, Луис Дж.; Стритер, Филип Р.; Ву, Нора В.; Чжоу, Дэвид; Бутчер, Юджин К. (1 апреля 1989 г.). «Рецепторы самонаведения и сосудистые адрессины: молекулы клеточной адгезии, направляющие движение лимфоцитов». Immunological Reviews . 108 (1): 5–18. doi :10.1111/j.1600-065X.1989.tb00010.x. ISSN  1600-065X. PMID  2670744. S2CID  37831094.
  22. ^ Пикер, Луис (1 июня 1994 г.). «Контроль перемещения лимфоцитов». Current Opinion in Immunology . 6 (3): 394–406. doi :10.1016/0952-7915(94)90118-X. ISSN  0952-7915. PMID  7917107.
  23. ^ Gorfu G, Rivera-Nieves J, Ley K (сентябрь 2009 г.). «Роль интегринов бета7 в возвращении и удержании кишечных лимфоцитов». Curr. Mol. Med . 9 (7): 836–50. doi :10.2174/156652409789105525. ISSN  1566-5240. PMC 2770881. PMID 19860663  . 
  24. ^ Андреоли, Томас Э.; Браун, AM; Фэмброу, DM; Хоффман, Джозеф Ф.; Шульц, Стэнли Г.; Уэлш, Майкл Дж. (2013). Молекулярная биология нарушений мембранного транспорта. Springer Science & Business Media. ISBN 978-1-4613-1143-0.