Метапластичность — это термин, первоначально придуманный У. К. Абрахамом и М. Ф. Беаром для обозначения пластичности синаптической пластичности . [1] До этого времени синаптическая пластичность относилась к пластической природе отдельных синапсов . Однако эта новая форма относилась к пластичности самой пластичности, отсюда и термин метапластичность . Идея состоит в том, что предыдущая история активности синапса определяет его текущую пластичность. Это может играть роль в некоторых основных механизмах, которые считаются важными для памяти и обучения , таких как долговременная потенциация (LTP), долговременная депрессия (LTD) и так далее. Эти механизмы зависят от текущего синаптического «состояния», установленного постоянными внешними влияниями, такими как уровень синаптического торможения , активность модуляторных афферентов, таких как катехоламины , и пул гормонов , влияющих на изучаемые синапсы. Недавно стало ясно, что предыстория синаптической активности является дополнительной переменной, которая влияет на синаптическое состояние и, следовательно, на степень LTP или LTD, создаваемых данным экспериментальным протоколом. В каком-то смысле синаптическая пластичность определяется зависящей от активности пластичностью синаптического состояния; такая пластичность синаптической пластичности получила название метапластичности. О метапластичности мало что известно, и в настоящее время по этой теме проводится много исследований, несмотря на ее сложность изучения из-за ее теоретической важности в науке о мозге и когнитивной науке. Большинство исследований этого типа проводится с использованием культивируемых клеток гиппокампа или срезов гиппокампа.
Мозг «пластичен», то есть его можно формовать и формовать. Эта пластичность позволяет вам учиться на протяжении всей жизни; [2] ваши синапсы меняются в зависимости от вашего опыта. Могут создаваться новые синапсы, разрушаться старые или усиливаться или ослабляться существующие. Первоначальная теория пластичности называется « пластичность Хебба », названная в честь Дональда Хебба в 1949 году. Краткое, но эффективное изложение теории Хебба состоит в том, что «клетки, которые срабатывают вместе, соединяются вместе», ключевое слово здесь — «вместе», которое будет вскоре объяснено. . Хебб описал раннюю концепцию теории, а не саму механику. Хеббианская пластичность включает два механизма: LTP и LTD, открытые Блиссом и Ломо в 1973 году. LTP, или долговременная потенциация, представляет собой повышение чувствительности синапсов вследствие длительного периода активности как пресинаптического, так и постсинаптического нейрона . Этот длительный период активности обычно представляет собой концентрированные электрические импульсы, обычно около 100 Гц. Это называется обнаружением «совпадений», поскольку оно усиливает синапс только в том случае, если была достаточная активность как в пресинаптических, так и в постсинаптических клетках. Если постсинаптическая клетка не становится достаточно деполяризованной, то совпадение не обнаруживается и LTP/LTD не происходит. LTD, или длительная депрессия, работает таким же образом, однако основное внимание уделяется отсутствию совпадений деполяризации. LTD может быть вызван электрическими импульсами частотой около 5 Гц. [3] Эти изменения специфичны для синапсов. Нейрон может иметь множество различных синапсов, все из которых управляются одними и теми же механизмами, описанными здесь.
Самый ранний предложенный механизм пластической активности основан на рецепторах глутамата и их способности изменяться в количестве и силе в зависимости от активности синапсов. Глутамат связывает два основных типа рецепторов: рецепторы AMPA (AMPAR) и рецепторы NMDA (NMDAR). Они названы в честь препаратов, которые связываются с рецепторами: альфа-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты ( АМРА ) и N-метил-D-аспартата ( NMDA ) соответственно, но оба они связывают глутамат. Когда глутаматергический синапс высвобождает глутамат, он связывается с любыми АМРА- и NMDA-рецепторами, присутствующими в постсинаптической мембране. Рецепторы AMPA представляют собой ионотропные рецепторы , отвечающие за быструю синаптическую передачу. Короче говоря, рецепторы NMDA вызывают ответ в клетке только тогда, когда было передано достаточное количество глутамата, чтобы заставить эту клетку деполяризоваться настолько, чтобы разблокировать рецептор NMDA. Достаточная деполяризация мембраны приведет к освобождению блокады катионов магния в рецепторах NMDA, что позволит обеспечить приток кальция в клетку. NMDA-рецепторы являются «детекторами совпадений» . Они определяют, когда пресинаптический и постсинаптический нейрон связаны во времени посредством активности. Когда это происходит, рецепторы NMDA становятся механизмом контроля, который определяет, как должны перестраиваться рецепторы AMPA и NMDA. Перестройка рецепторов AMPA и NMDA стала центром внимания современных исследований метапластичности, поскольку она напрямую определяет пороги LTP и LTD. Однако некоторые данные указывают на то, что рецепторы, связанные с G-белком (GPCR), ответственны за контроль активности рецепторов NMDA, что позволяет предположить, что опосредованные NMDAR изменения в синаптической силе модулируются активностью GPCR. [4] Существует большое количество исследований, направленных на поиск конкретных ферментов и внутриклеточных путей, участвующих в NMDAR-опосредованной модуляции мембранных АМРА-рецепторов. Недавние биохимические исследования показали, что дефицит белка тенасцина-R (TNR) приводит к метапластическому увеличению порога индукции LTP . TNR представляет собой белок внеклеточного матрикса, экспрессируемый олигодендроцитами во время миелинизации. [5]
Исследования 2004 года показали, что синапсы не усиливаются и не ослабевают по скользящей шкале. Существуют дискретные состояния, между которыми перемещаются синапсы. Эти состояния активны, молчаливы , недавно молчали, потенцируются и депрессивны. Состояния, в которые они могут перейти, зависят от состояния, в котором они находятся в данный момент. Таким образом, будущее состояние определяется состоянием, полученным в результате предыдущей деятельности. Например, молчащие (но не недавно молчавшие) синапсы могут быть преобразованы в активные посредством внедрения AMPAR в постсинаптическую мембрану. Активные синапсы могут переходить в состояние потенцирования или подавления посредством LTP или LTD соответственно. Длительная низкочастотная стимуляция (5 Гц — метод, используемый для индукции LTD) может перевести активный синапс в депрессивное состояние, а затем замолчать. Однако синапсы, которые только что стали активными, не могут быть подавлены или подавлены. Таким образом, когда дело доходит до переходов, в синапсе наблюдается поведение, подобное конечному автомату. Однако сами состояния могут иметь разную степень интенсивности. Один синапс в активном состоянии может быть сильнее другого синапс в активном состоянии. Теоретически именно так можно иметь сильную память и слабую память. Сильные воспоминания — это те, у которых очень густонаселены активные синапсы, тогда как слабые воспоминания могут все еще быть активными, но с низким содержанием AMPAR. То же исследование показало, что сами NMDA-рецепторы, которые когда-то считались механизмом контроля организации рецепторов AMPA, могут регулироваться с помощью синаптической активности. [6] Эта регуляция механизма регуляции сама по себе добавляет еще один уровень сложности в биологию мозга.
Недавнее исследование [7] обнаружило механизм, известный как синаптическая маркировка . Когда новые рецепторные белки экспрессируются и синтезируются, они также должны транспортироваться к синаптической мембране, и для этого требуется своего рода химическая передача сообщений. Их исследования показали, что активация сигнальных путей цАМФ/ПКА необходима для индукции ДП из-за ее «маркирующей» природы. Было даже показано, что простая фармакологическая активация путей цАМФ/ПКА достаточна для мечения синапса, совершенно независимо от какого-либо вида активности.
Рецептор NMDA состоит из трех субъединиц: GluN1 (ранее NR1), вариабельной субъединицы GluN2 (ранее NR2) и вариабельной субъединицы GluN3 (ранее NR3). В частности, предметом интенсивного изучения были две субъединицы GluN2: GluN2A и GluN2B. Субъединица GluN2B не только более чувствительна к глутамату и требует больше времени для десенсибилизации, но также позволяет большему количеству кальция проникнуть в клетку, когда она открывается. Низкое соотношение GluN2A/GluN2B обычно коррелирует со сниженным порогом активации, вызванным выращиванием животных в условиях недостаточного освещения. Это было показано экспериментально с помощью исследований световой депривации, в которых было показано, что соотношение GluN2A/B снизилось. В некоторых ситуациях порог можно увеличить за счет воздействия света. Исследования такого рода были использованы для установления критического периода формирования зрительной системы кошек. Этот коэффициент сдвига является мерой порога LTD/LTP и, таким образом, рассматривается как механизм метапластичности. [8]
Глиальные клетки не только обеспечивают структурную и питательную поддержку нейронов, но также обеспечивают поддержку обработки с помощью химических веществ, известных как глиотрансмиттеры . Глиотрансмиттеры включают глутамат, АТФ и, с недавних пор, аминокислоту D-серин. Когда-то считавшийся самим глицином, D-серин служит лигандом в глициновом участке NMDAR. D-серин синтезируется астроцитами и в значительной степени локализуется совместно с NMDAR. Без D-серина не может быть никакой нейротоксичности , вызванной NMDA , или практически любого NMDA-ответа любого рода. Благодаря этим данным становится ясно, что D-серин является важным лигандом для рецепторов NMDA. Важным фактором в этом исследовании является тот факт, что астроциты будут изменять покрытие нейронов в зависимости от физиологических процессов организма. Нейроны окситоцина и вазопрессина будут иметь больше рецепторов NMDA, подвергающихся воздействию из-за активности астроцитов во время лактации, чем при нормальном функционировании. Это исследование проводилось в основном на клетках супраоптического ядра гипоталамуса (SON). Поскольку синаптическая пластичность почти полностью зависит от обработки NMDAR, динамическое покрытие NMDAR астроцитами по своей природе является параметром метапластичности. [9]
Гомеостатическая пластичность управляет синаптическими связями по всей клетке, пытаясь поддерживать их на управляемом уровне связей. Методы Хебба имеют тенденцию переводить сети либо в максимальное, либо в минимизированное состояние срабатывания, тем самым ограничивая потенциальную активность и рост сети. При наличии гомеостатических механизмов теперь существует своего рода «контроль усиления», который позволяет проверять эти методы Хебба, чтобы сохранить их способности обработки информации. [2] Этот вид модуляции важен для борьбы с интенсивным недостатком нейронной активности, таким как длительная сенсорная депривация (в данном исследовании, в частности, это световая депривация, влияющая на нейроны зрительной коры) или повреждение, вызванное инсультом. Синаптическое масштабирование — это механизм, позволяющий поддерживать чувствительность синапсов на нормализованном уровне. Длительные периоды бездействия повышают чувствительность синапсов, поэтому их общий уровень активности может оставаться полезным. Хроническая активность вызывает десенсибилизацию рецепторов, снижая общую активность до более биологически управляемого уровня. Этот процесс затрагивает уровни рецепторов AMPA и NMDA, поэтому общий «вес» каждого синаптического соединения (уточненный методами Хебба) сохраняется, одновременно увеличивая общий уровень активности по всему нейрону. Показано, что в этом процессе участвуют как пресинаптические, так и постсинаптические нейроны, изменяя скорость оборота везикул и состав АМРА-рецепторов соответственно. [10]
Недавние исследования показали, что кальций-зависимый фермент CaMKII, который существует в альфа- и бета-изоформах, играет ключевую роль в модуляции, зависимой от бездействия. Низкое соотношение альфа/бета вызывает повышенный порог клеточного возбуждения за счет притока кальция и, таким образом, благоприятствует ДП. [2]
Существует несколько различных стадий сна, но только два отдельных типа: REM (или быстрое движение глаз) и NREM (медленное движение глаз). NREM-сон характеризуется медленноволновой активностью нейронов, известной как тета-волны или дельта-волны. Эти медленноволновые колебания происходят на очень низких частотах, от 0,5 до 4,5 Гц. [11] Недавняя гипотеза вышла на поверхность, объединяя сон и то, что известно как синаптический гомеостаз. [11]
Гипотеза состоит из четырех частей:
Бодрствование связано с синаптической потенциацией: Потенциация происходит постоянно: в течение многих часов, которые мы проводим за чтением бесполезной информации или сталкиваемся с чем-то продолжительностью более 5 минут, например с тем случайным человеком, который стоял перед нами в продуктовом магазине. Все, что мы видим, читаем или на чем фокусируемся, усиливается где-то в нашем мозгу.
Синаптическая потенциация связана с регуляцией медленноволновой активности во сне: всякий раз, когда определенная область нашего мозга получает значительную потенциацию в течение дня, затронутая область подвергается большей медленноволновой активности, чем ее соседи. [12] [13] По сути, количество потенциации, которую мы получаем в течение дня, влияет на тип сна, который мы получаем ночью. Если мы проводим весь день больными и лежа в постели, сильного потенцирования не происходит. Конечно, цвета стен, штор, простыней и т. д., но это не так уж и интересно. Количество медленноволновых колебаний, которые будут присутствовать ночью, не будет ни в малейшей степени значительным.
Медленноволновая активность связана с синаптической депрессией: Синаптическая депрессия — это обратная сторона синаптической потенциации. Если ДП формируется от сильно деполяризующих стимулов, или высокочастотных стимулов, то долговременная депрессия, ДЛД, формируется от длительных периодов действия очень слабых стимулов или очень низкочастотных стимулов. Гипотеза предполагает, что медленноволновой активности достаточно, чтобы вызвать LTD или уменьшение масштаба клеток.
Синаптическое разукрупнение связано с благотворным воздействием сна: это то, что связывает все это воедино. LTD из-за синаптического уменьшения активности медленных волн вызывает ровно столько снижения активности наших нейронов. Продолжительная ДП из сна позволила бы потерять все второстепенные ДП, которые имели место в течение дня. Это помогает уменьшить количество синаптического шума, который создается, когда в течение дня происходит такое сильное потенцирование.
Что все это значит? Идея состоит в том, что ЛТП происходит постоянно во время бодрствования. Весь этот поток и хранение информации в конечном итоге станет слишком большим, и именно поэтому мы спим. Смысл сна состоит в том, чтобы понизить и устранить некоторые синаптические потенциалы, которые не нужны в течение дня. То, что человек был одет в третий вторник прошлого февраля, не имеет значения, но знание своего второго имени не имеет значения. Для запоминания своего второго имени была введена обширная ДП, и, следовательно, этот синаптический путь не так легко забыть, тогда как то, что человек носил в тот конкретный день, получило настолько мало потенциации, что его можно забыть через день или два. Многократное потенцирование определенной темы поможет облегчить эту память, сделав ее «более важной» в «глазах коры», чтобы она не была забыта.
Циркадный ритм ответственен за чувство усталости. Наше тело естественным образом начинает отключаться примерно в то время, когда солнце начинает опускаться за горизонт. Основным химическим веществом, ответственным за это явление, является мелатонин , поэтому было бы естественно задаться вопросом, оказывает ли мелатонин какое-то влияние на обучение и формирование памяти. Каждое спящее животное также имеет определенную концентрацию мелатонина в организме. При изучении влияния сонливости на рыб было обнаружено, что любое значительное количество мелатонина вызывает «резкое снижение» обучения и формирования памяти. [14]
Это исследование проводилось ночью при ярком свете, чтобы подавить высвобождение естественного количества мелатонина и было проведено обучение поведению. Авторы также дали рыбам препарат, который помогает блокировать действие мелатонина, а затем изучили их поведенческие модели в формировании и воспроизведении памяти. Было обнаружено, что в дневное время, когда мелатонин вводили искусственно, способность рыб усваивать новый материал была самой низкой. [14]
Поскольку человек бодрствует в течение длительного времени, со дня бодрствования уже произошло очень много дополнительных потенциаций, и попытки усилить ДП ничему не помогут. Вокруг слишком много дополнительной информации, и нейроны не могут справиться со всей дополнительной активностью. Кроме того, с наступлением ночи начинает действовать циркадный ритм, и организм естественным образом начинает высвобождать запасы мелатонина. Увеличение уровня мелатонина снижает способность к обучению и облегчает новые воспоминания. Однако способность мелатонина подавлять формирование памяти очень важна. Мелатонин будет работать вместе с LTD во время медленных колебаний во время сна, чтобы удержать людей от усиления нежелательной или ненужной информации, полученной в течение дня.
Является ли сон единственным, что имеет значение в этой гипотезе синаптического гомеостаза? В феврале 2002 г. были опубликованы две отдельные статьи об открытии участия рецепторов в синаптическом гомеостазе. [15] [16] Первоначально было обнаружено, что костные морфогенетические белки, BMP, вызывают дифференцировку в костеобразовании; [17] однако недавно было обнаружено, что они необходимы для синаптической регуляции. Было замечено, что при мутациях рецептора BMP типа II, более известного как принятие желаемого за действительное или сокращенно остроумие, размеры синаптических щелей значительно уменьшались, а также синаптическая мощность у изученных видов. [15]
Было также обнаружено, что количество нейротрансмиттеров, которые хранятся и высвобождаются этими клетками, крайне недостаточно [15] , поэтому были проведены дальнейшие исследования. Когда рецептор Wit активируется, особый белок, известный как LIMK1, также становится активным. [18]
Итон и Дэвис также изучали синаптические следы клеток. Синаптические следы указывают на то, что синапс когда-то существовал, но больше не содержит окончания аксона, и поэтому синаптические следы расположены в постсинаптической клетке в дендритах. В мутировавших рецепторах количество синаптических следов было увеличено почти на 50%, что указывает на то, что рецептор BMP и его клеточный аналог, белок LIMK1, несут значительную ответственность за рост клетки. [18]
Почему все это важно и что это значит? Если мы хотим сохранить уже сформированные воспоминания, потребуется значительное количество LTP. Во время сна медленные волновые колебания вызывают общую синаптическую депрессию во всем мозге, при которой сохраняются только более сильные нейронные пути от ДП предыдущего дня. Однако есть и второе требование, если мы хотим сохранить синапсы наших нейронов. Чтобы сохранить синапсы, рецептор принятия желаемого за действительное также должен быть активным. Если вновь образовавшийся синапс является результатом некоторой дневной потенциации, то, по-видимому, у этого синапса не было времени сформировать выходные пути из клетки. Без активации принятия желаемого за действительное синапсы гораздо более склонны к разрушению и, скорее всего, будут удалены; аналогичным образом, очень сильно потенциированные пути с гораздо большей вероятностью будут сохранены, поскольку активация BMP, скорее всего, будет преобладать.
Исследования 2004 года показали, что высвобождение эндоканнабиноидов из постсинаптического нейрона может ингибировать активацию пресинаптического нейрона. Каннабиноидные рецепторы 1-го типа (CB1R) — это рецепторы пресинаптического нейрона, ответственные за этот эффект. Считается, что специфическим лигандом является 2-арахидонилглицерин или 2-AG. Это в основном обнаруживается в ГАМКергических синапсах и поэтому получило название тормозной долгосрочной депрессии (I-LTD). Было обнаружено, что этот эффект чрезвычайно локализован и точен, что означает, что каннабиноиды не распространяются далеко от намеченной цели. Это ингибирование тормозной нейротрансмиссии подготавливает проксимальные возбуждающие синапсы к будущей индукции LTP и, таким образом, носит метапластический характер. [19]
Был предложен новый механизм, касающийся врожденной возбудимости нейрона. Количественно она определяется размером гиперполяризации в мВ из-за повторного открытия K+-каналов во время потенциала действия. После любого вида обучающей задачи, особенно классической или оперантной, амплитуда гиперполяризации K +, или «после гиперполяризации (AHP)», значительно снижается. Со временем это МАИ вернется к нормальному уровню. Эта нормализация коррелирует не с потерей памяти, а с потерей способности к обучению. [20]