Микроскладчатые клетки (или М-клетки ) находятся в лимфоидной ткани, ассоциированной с кишечником (GALT) пейеровых бляшек в тонком кишечнике , и в лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистой оболочкой (MALT) других частей желудочно-кишечного тракта . Известно, что эти клетки инициируют иммунные реакции слизистой оболочки на апикальной мембране М-клеток и обеспечивают транспорт микробов и частиц через слой эпителиальных клеток из просвета кишечника в собственную пластинку , где могут происходить взаимодействия с иммунными клетками. [1]
В отличие от соседних клеток, М-клетки обладают уникальной способностью захватывать антиген из просвета тонкого кишечника посредством эндоцитоза , фагоцитоза или трансцитоза . Антигены доставляются к антигенпрезентирующим клеткам , таким как дендритные клетки и В-лимфоциты . М-клетки экспрессируют протеазу катепсин E , подобно другим антигенпрезентирующим клеткам. Этот процесс происходит в уникальной карманообразной структуре на их базолатеральной стороне. Антигены распознаются посредством экспрессии рецепторов клеточной поверхности, таких как гликопротеин-2 (GP2), которые обнаруживают и специфически связываются с бактериями. Клеточный прионный белок (PrP) является еще одним примером рецептора клеточной поверхности на М-клетках. [2]
М-клетки лишены микроворсинок, но, как и другие эпителиальные клетки, они характеризуются прочными клеточными соединениями . Это обеспечивает физический барьер, который является важной линией защиты между содержимым кишечника и иммунной системой хозяина. Несмотря на эпителиальный барьер, некоторые антигены способны проникать через барьер М-клеток и инфицировать близлежащие эпителиальные клетки или проникать в кишечник. [3]
М-клетки отличаются от других эпителиальных клеток кишечника своими морфологическими различиями. Они характеризуются короткими микроворсинками или отсутствием этих выступов на поверхности клеток. Когда у них присутствуют микроворсинки, они короткие, нерегулярные и присутствуют на апикальной поверхности или карманообразных инвагинациях на базолатеральной поверхности этих клеток. Когда у них отсутствуют микроворсинки, они характеризуются своими микроскладками, и поэтому получают свое общеизвестное название. Эти клетки гораздо менее многочисленны, чем энтероциты . Эти клетки также можно идентифицировать по компонентам цитоскелета и внеклеточного матрикса, экспрессируемым на краю клеток или на их клеточных поверхностях, таким как актин , виллин, цитокератин и виментин. [3]
Факторы, способствующие дифференциации М-клеток, еще предстоит выяснить, но считается, что они развиваются в ответ на сигналы от иммунных клеток, обнаруженных в развивающихся пейеровых бляшках. [4] В-клетки участвуют в развитии М-клеток, поскольку они также локализуются в больших количествах в фолликулярно-ассоциированном эпителии (FAE). Отсутствие в FAE популяций В-клеток приводит к уменьшению количества М-клеток, выстилающих пейеровы бляшки. Аналогичным образом, известно, что линия клеток человеческой лимфомы также претерпевает переход от клеток аденокарциномы к М-клеткам.
Хотя многие исследования показали, что различные типы клеток направляют дифференциацию М-клеток, новые исследования характеризуют молекулярные пути, которые направляют дифференциацию М-клеток. Совсем недавно, с помощью исследований потери функции и фенотипа спасения, было показано, что RANKL является активатором рецептора лиганда NF-κB и играет роль в дифференциации М-клеток. RANKL экспрессируется по всему тонкому кишечнику, способствует поглощению патогенов, таких как сальмонелла, и является наиболее важным фактором дифференциации М-клеток. [5] Известно, что микробы, обнаруженные на эпителии кишечника, направляют развитие М-клеток. Например, эффекторный белок системы секреции III типа SopB активирует переход М-клеток из энтероцитов . [6] М-клетки подвергаются процессу дифференциации в течение четырех дней, прежде чем достигнут полного созревания. Недавние исследования показали, что они возникают отчетливо из лимфоидных и миелоидных линий. [7]
Патогены могут воспользоваться путями клеточной дифференциации, чтобы проникнуть в клетки хозяина. Это делается путем индукции дифференциации энтероцитов в клетки типа М в эпителии кишечника. [1] В одном случае эффекторный белок SopB, упомянутый выше, секретируется для запуска быстрой дифференциации энтероцитов, локализованных в FAE, путем инициирования эпителиально-мезенхимального перехода в этих клетках. Когда SopB активирует дифференциацию энтероцитов, он действует через активацию сигнального пути Wnt / b-катенина и запускает RANKL и его рецептор, участвующий в регуляции апоптоза клеток . [8]
М-клетки не секретируют слизь или пищеварительные ферменты и имеют более тонкий гликокаликс , что позволяет им легко получать доступ к просвету кишечника для эндоцитоза антигенов. Основная функция М-клеток — селективный эндоцитоз антигенов и их транспортировка к интраэпителиальным макрофагам и лимфоцитам, которые затем мигрируют в лимфатические узлы , где может быть инициирован иммунный ответ. [9]
М-клетки играют роль в пассивном иммунитете или передаче активного гуморального иммунитета во время и после беременности. Младенцы полагаются на антитела, специфичные к кишечным антигенам их матери, которые перемещаются из кишечника матери и попадают в грудное молоко. Эти антитела способны перемещаться в запас молока через лимфатическую систему . Несмотря на то, что механизм этого транспорта не полностью изучен, предполагается, что дендритные клетки и макрофаги играют роль транспортных средств. У женщин, которые не кормят грудью, когда М-клетки распознают антиген в кишечнике, они стимулируют выработку множества антител иммуноглобулина А ( IgA ). Эти антитела высвобождаются в слизистую оболочку кишечника, слюнные железы и лимфатические узлы . Однако у женщин, которые кормят грудью, М-клетки распознают антиген, и IgA направляется из кишечника в молочную железу. Перемещение IgA из кишечника в запас грудного молока контролируется гормонами, хемокинами и цитокинами. Таким образом, молочная железа и грудное молоко играют важную роль наряду с М-клетками в иммунной системе слизистой оболочки . [10]
М-клетки используются несколькими патогенными грамотрицательными бактериями, включая Shigella flexneri , Salmonella typhimurium и Yersinia pseudotuberculosis , а также инфекционными прионами , например, при губчатом энцефалите крупного рогатого скота (коровьем бешенстве), в качестве способа проникновения в эпителий кишечника. Эксплуатация в качестве фактора вирулентности зависит от способности патогена связываться с М-клетками и, таким образом, гарантировать проникновение таким образом, поскольку М-клетки берут пробу на кишечное содержимое. EPEC (см. Патогенная Escherichia coli ), содержащая плазмиды с генами для EAF ( фактора адгезии Escherichia coli ), будет прилипать к М-клеткам. Они также используются вирусами, такими как полиомиелит и реовирус, для распространения. [11] Было отмечено, что тропный к CXCR4 , но не тропный к CCR5 ВИЧ может связываться с М-клетками и переноситься ими через эпителий. [12]