stringtranslate.com

Субстрат инсулинового рецептора 1

Субстрат рецептора инсулина 1 (IRS-1) представляет собой сигнальный адаптерный белок , который у людей кодируется геном IRS1 . [5] Это белок массой 180 кДа с аминокислотной последовательностью из 1242 остатков. [6] Он содержит один домен гомологии плекстрина (PH) на N-конце и домен PTB примерно в 40 остатках ниже него, за которым следует плохо сохраняющийся хвост на C-конце. [7] Вместе с IRS2 , IRS3 (псевдоген) и IRS4 он гомологичен белку Drosophila chico , нарушение которого увеличивает медианную продолжительность жизни мух до 48%. [8] Аналогично, мыши с мутацией Irs1 испытывают умеренное продление жизни и отсроченные возрастные патологии. [9]

Функция

Субстрат инсулинового рецептора 1 играет ключевую роль в передаче сигналов от инсулинового рецептора (IR) и рецептора инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1) к внутриклеточным путям PI3K / Akt и киназным путям Erk MAP . Фосфорилирование тирозина IRS-1 инсулиновым рецептором (IR) вводит множественные сайты связывания для белков, несущих домен гомологии SH2, таких как PI3K, комплекс Grb-2/Sos и SHP2 . PI3K, участвующий во взаимодействии с IRS-1, производит PIP3 , который, в свою очередь, рекрутирует киназу Akt. Кроме того, киназа Akt активируется посредством фосфорилирования ее остатка T308 и аналогичных сайтов в PKC с помощью PDK1 . Это фосфорилирование отсутствует в тканях, лишенных IRS-1. За каскадом следует поглощение глюкозы. Образование комплекса Grb-2/Sos, также известного как комплекс фактора обмена гуаниновых нуклеотидов RAS, приводит к активации ERK1/2. Передача сигнала IRS-1 может быть ингибирована SHP2 в некоторых тканях. [7]

Фосфорилирование тирозина инсулиновых рецепторов или рецепторов IGF-1 при связывании внеклеточного лиганда индуцирует цитоплазматическое связывание IRS-1 с этими рецепторами через его домены PTB . Затем множественные остатки тирозина самого IRS-1 фосфорилируются этими рецепторами. Это позволяет IRS-1 активировать несколько сигнальных путей, включая путь PI3K и путь MAP-киназы .

Альтернативное многосайтовое фосфорилирование серина/треонина в IRS-1 регулирует сигнализацию инсулина положительно и отрицательно. C-концевая область содержит большинство сайтов фосфорилирования белка. C-концевой хвост не структурирован, поэтому механизмы регуляции IRS-1 фосфорилированием до сих пор остаются неясными. Было показано, что TNFα вызывает резистентность к инсулину и многосайтовое фосфорилирование S/T, что приводит к блокированию взаимодействия между IRS-1 и пептидом околомембранного домена, тем самым переводя IRS-1 в неактивное состояние. [7]

IRS-1 играет важную биологическую функцию как для метаболических , так и для митогенных (стимулирующих рост) путей: у мышей с дефицитом IRS1 наблюдается лишь легкий диабетический фенотип , но выраженное нарушение роста, т. е. мыши с нокаутированным геном IRS-1 достигают лишь 50% веса нормальных мышей.

Регулирование

Уровни клеточного белка IRS-1 регулируются убиквитинлигазой Cullin -7 E3 , которая нацеливает IRS-1 на опосредованную убиквитином деградацию протеасомой . [10] Различное фосфорилирование серина IRS-1, вызванное различными молекулами, такими как жирные кислоты , TNFα и AMPK , оказывает различное воздействие на белок, но большинство этих воздействий включают клеточную релокализацию, конформационные и стерические изменения. Эти процессы приводят к снижению фосфорилирования тирозина инсулиновыми рецепторами и уменьшению набора PI3K. В целом эти механизмы стимулируют деградацию IRS-1 и резистентность к инсулину. Другие ингибирующие пути включают белки SOCS и O-GlcNAcylation IRS-1. Белки SOCS действуют, связываясь с IR и препятствуя фосфорилированию IR IRS-1, тем самым ослабляя сигнализацию инсулина. Они также могут связываться с JAK , вызывая последующее снижение фосфорилирования тирозина IRS-1. Во время резистентности к инсулину, вызванной гипергликемией , глюкоза накапливается в тканях в виде ее метаболита гексозамина UDP-GlcNAc . Этот метаболит, если присутствует в больших количествах, приводит к модификациям белка O-GlcNAc. IRS-1 может подвергаться этой модификации, что приводит к его фосфорилированию и функциональному подавлению. [11]

Взаимодействия

Было показано, что IRS1 взаимодействует (также согласованная активность [12] ) с:

Роль в раке

IRS-1, как сигнальный адаптерный белок, способен интегрировать различные сигнальные каскады, что указывает на его возможную роль в прогрессировании рака. [36] Известно, что белок IRS-1 участвует в различных типах рака, включая колоректальный , [37] рак легких , [38] рак простаты и молочной железы . [39] IRS-1 интегрирует сигнализацию от рецептора инсулина (InsR), рецептора инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF1R) и многих других рецепторов цитокинов и повышается в клетках, индуцированных β-катенином . Некоторые данные показывают, что комплексы TCF/LEF -β-катенин напрямую регулируют IRS-1. IRS-1 необходим для поддержания неоплазматического фенотипа в мутировавших клетках аденоматозного полипоза толстой кишки (APC), он также необходим для трансформации в эктопически экспрессирующих онкогенных клетках β-катенина. Доминантно-негативный мутант IRS-1 функционирует как супрессор опухолей , тогда как эктопический IRS-1 стимулирует онкогенную трансформацию. IRS-1 активируется при колоректальном раке (КРР) с повышенными уровнями β-катенина, c-MYC , InsRβ и IGF1R. IRS-1 способствует метастазированию КРР в печень. [37] Снижение апоптоза стволовых клеток крипт связано с риском рака толстой кишки. Снижение экспрессии IRS-1 у мышей с мутацией Apc (min/+) показывает повышенный облучением-индуцированный апоптоз в крипте. Дефицит IRS-1 - частичный (+/-) или абсолютный (-/-) - у мышей Apc (min/+) показывает сниженное количество опухолей по сравнению с мышами IRS-1 (+/+)/Apc (min/+). [40]

В клеточной линии аденокарциномы легких A549 сверхэкспрессия IRS-1 приводит к снижению роста. Недавно было высказано предположение, что инфильтрирующие опухоль нейтрофилы регулируют рост и инвазивность опухоли. Показано, что нейтрофильная эластаза разрушает IRS-1, получая доступ к эндосомальному компартменту клетки карциномы. Деградация IRS-1 вызывает пролиферацию клеток в аденокарциномах у мышей и людей. Абляция IRS-1 изменяет нисходящую сигнализацию через фосфатидилинозитол-3-киназу (PI3K), вызывая повышенное взаимодействие ее с рецептором фактора роста тромбоцитов (PDGFR). Таким образом, IRS-1 действует как основной регулятор PI3K в аденокарциноме легких. [38]

Некоторые данные показывают роль IRS-1 в гепатоцеллюлярной карциноме (ГЦК). В модели крыс очаговая сверхэкспрессия IRS-1 связана с ранними событиями гепатоканцерогенеза. Во время прогрессирования пренеопластических очагов в гепатоцеллюлярные карциномы экспрессия IRS-1 постепенно снижается, что характеризует метаболический сдвиг в сторону злокачественного неопластического фенотипа. [41] Трансгенные мыши, коэкспрессирующие IRS-1 и белок гепатита Bx ( HBx ), демонстрируют более высокую скорость гепатоцеллюлярной дисплазии , которая приводит к развитию ГЦК. Экспрессируемые по отдельности, IRS-1 и HBx недостаточны для того, чтобы вызвать неопластические изменения в печени, хотя их парная экспрессия включает каскады IN/IRS-1/ MAPK и Wnt /β-катенин, вызывая трансформацию ГЦК. [42]

Клетки рака простаты LNCaP увеличивают клеточную адгезию и снижают подвижность клеток через независимый от IGF-1 механизм, когда IRS-1 эктопически экспрессируется в клетках. Эти эффекты опосредованы PI3K. Неканоническое фосфорилирование серина 612 PI3K белка IRS-1 обусловлено гиперактивацией пути Akt/PK B в LNCaP. IRS-1 взаимодействует с интегрином α5β1, активируя альтернативный сигнальный каскад. Этот каскад приводит к снижению подвижности клеток, что противоречит механизму, зависимому от IGF-1. Потеря экспрессии IRS-1 и мутации PTEN в клетках LNCaP могут способствовать метастазированию. [43] Исследования ex vivo участия IRS-1 в раке простаты показывают неоднозначные результаты. Снижение регуляции IGF1R в биопсиях костного мозга метастатического рака простаты сопровождается снижением регуляции IRS-1 и значительным снижением PTEN в 3 из 12 случаев. Большинство опухолей по-прежнему экспрессируют IRS-1 и IGF1R во время прогрессирования метастатического заболевания. [44]

IRS-1 играет функциональную роль в прогрессировании рака груди и метастазах. Повышенная экспрессия PTEN в эпителиальных клетках рака груди MCF-7 подавляет рост клеток путем ингибирования пути MAPK. Фосфорилирование ERK через путь IRS-1/ Grb-2 / Sos ингибируется фосфатазной активностью PTEN. PTEN не влияет на независимую от IRS-1 активацию MAPK. При лечении инсулином эктопическая экспрессия PTEN в MCF-7 подавляет образование комплекса IRS-1/Grb-2/Sos из-за дифференциального фосфорилирования IRS-1. [45] Повышенная экспрессия IRS-1 связана с устойчивостью к антиэстрогенам и независимостью от гормонов при раке груди. Тамоксифен (TAM) ингибирует функцию IRS-1, тем самым подавляя каскад сигналов IRS-1/PI3K в положительной по рецептору эстрогена (ER+) клеточной линии MCF-7. IRS-1 siRNA способна снижать уровень транскрипта IRS-1, тем самым снижая экспрессию белка в клетках MCF-7 ER+. Снижение IRS-1 приводит к снижению выживаемости этих клеток. Эффекты лечения siRNA являются дополнительными к эффектам лечения TAM. [46] Совместное действие IGFR и эстрогена способствует росту в различных линиях клеток рака молочной железы, однако усиление сигнализации IGF1R может отменить потребность в эстрогене для трансформации и роста клеток MCF-7. Сверхэкспрессия IRS-1 в клетках рака молочной железы снижала потребность в эстрогене. Это снижение зависит от уровней IRS-1 в клетках. [47] Эстрадиол усиливает экспрессию IRS-1 и активность путей ERK1/2 и PI3K/Akt в клетках MCF-7 и CHO , трансфицированных мышиным промотором IRS-1. Эстрадиол действует непосредственно на регуляторные последовательности IRS-1 и положительно регулирует продукцию мРНК IRS-1. [48] ​​Снижение роста клеток, зависящего от прикрепления/независимого от него, и начало гибели клеток в условиях низкого фактора роста и эстрогена наблюдаются в клетках MCF-7 с подавленной регуляцией IRS-1. [49] mir126 недостаточно экспрессируется в клетках рака молочной железы. mir126 нацелен на IRS-1 на уровне транскрипции и ингибирует переход из фазы G1/G0 в фазу S во время клеточного цикла в клетках HEK293 и MCF-7. [50] У трансгенных мышей с повышенной экспрессией IRS-1 развивается метастатический рак молочной железы. Опухоли демонстрируют плоскоклеточную дифференцировку, которая связана с путем β-катенина. IRS-1 взаимодействует с β-катенином как in vitro , так и in vivo . [51] IRS-1 и его гомолог IRS-2играют различные роли в прогрессировании рака груди и метастазировании. Повышенная экспрессия любого из них достаточна, чтобы вызвать опухолеобразование in vivo . Частота метастазов в легкие при опухолях с дефицитом IRS-1 повышена по сравнению с опухолями с дефицитом IRS-2, где она снижена. В основном, IRS-2 оказывает положительное влияние на метастазирование рака груди, тогда как более сильный метастатический потенциал наблюдается при снижении уровня IRS-1. [ необходима цитата ] IRS-1 сильно экспрессируется в протоковой карциноме in situ , когда уровень IRS-2 повышен в инвазивных опухолях. Повышенный уровень IRS-1 делает клетки MCF-7 восприимчивыми к определенным химиотерапевтическим агентам, таким как таксол , этопозид и винкристин . Таким образом, IRS-1 может быть хорошим указателем эффективности определенной лекарственной терапии для лечения рака груди. [52]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000169047 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000055980 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Sun XJ, Rothenberg P, Kahn CR, Backer JM, Araki E, Wilden PA, Cahill DA, Goldstein BJ, White MF (июль 1991 г.). «Структура субстрата инсулинового рецептора IRS-1 определяет уникальный белок передачи сигнала». Nature . 352 (6330): 73–7. Bibcode :1991Natur.352...73S. doi :10.1038/352073a0. PMID  1648180. S2CID  4311960.
  6. ^ "IRS1 - Субстрат рецептора инсулина 1 - Homo sapiens (Человек) - Ген и белок IRS1". www.uniprot.org . Получено 21.04.2016 .
  7. ^ abc Copps KD, White MF (октябрь 2012 г.). «Регуляция чувствительности к инсулину путем фосфорилирования серина/треонина белков-субстратов инсулиновых рецепторов IRS1 и IRS2». Diabetologia . 55 (10): 2565–82. doi :10.1007/s00125-012-2644-8. PMC 4011499 . PMID  22869320. 
  8. ^ Clancy DJ, Gems D, Harshman LG, Oldham S, Stocker H, Hafen E, Leevers SJ, Partridge L (апрель 2001 г.). «Увеличение продолжительности жизни за счет потери CHICO, белка-субстрата инсулинового рецептора дрозофилы». Science . 292 (5514): 104–6. Bibcode :2001Sci...292..104C. doi :10.1126/science.1057991. PMID  11292874. S2CID  30331471.
  9. ^ Selman C, Lingard S, Choudhury AI, Batterham RL, Claret M, Clements M, Ramadani F, Okkenhaug K, Schuster E, Blanc E, Piper MD, Al-Qassab H, Speakman JR, Carmignac D, Robinson IC, Thornton JM, Gems D, Partridge L, Withers DJ (март 2008 г.). «Доказательства продления жизни и отсроченных возрастных биомаркеров у мышей с нулевым субстратом инсулинового рецептора 1». FASEB Journal . 22 (3): 807–18. doi : 10.1096/fj.07-9261com . PMID  17928362. S2CID  12387212.
  10. ^ Сюй X, Сарикас А., Диас-Сантагата, округ Колумбия, Долиос Г, Лафонтант П.Дж., Цай СК, Чжу В., Накадзима Х., Накадзима Х.О., Филд Л.Дж., Ван Р., Пан ZQ (май 2008 г.). «Убиквитинлигаза CUL7 E3 нацелена на субстрат 1 инсулинового рецептора для убиквитин-зависимой деградации». Молекулярная клетка . 30 (4): 403–14. doi :10.1016/j.molcel.2008.03.009. ПМЦ 2633441 . ПМИД  18498745. 
  11. ^ Gual P, Le Marchand-Brustel Y, Tanti JF (январь 2005 г.). «Положительная и отрицательная регуляция передачи сигналов инсулина через фосфорилирование IRS-1». Biochimie . 87 (1): 99–109. doi :10.1016/j.biochi.2004.10.019. PMID  15733744.
  12. ^ ab Mañes S, Mira E, Gómez-Mouton C, Zhao ZJ, Lacalle RA, Martínez-A C (апрель 1999). «Согласованная активность тирозиновой фосфатазы SHP-2 и фокальной адгезионной киназы в регуляции подвижности клеток». Молекулярная и клеточная биология . 19 (4): 3125–35. doi :10.1128/mcb.19.4.3125. PMC 84106. PMID  10082579 . 
  13. ^ Уэно Х, Кондо Э, Ямамото-Хонда Р, Тобе К, Накамото Т, Сасаки К, Митани К, Фурусака А, Танака Т, Цудзимото Ю, Кадоваки Т, Хираи Х (февраль 2000 г.). «Ассоциация белков-субстратов инсулинового рецептора с Bcl-2 и их влияние на его фосфорилирование и антиапоптотическую функцию». Молекулярная биология клетки . 11 (2): 735–46. дои : 10.1091/mbc.11.2.735. ПМК 14806 . ПМИД  10679027. 
  14. ^ Skolnik EY, Lee CH, Batzer A, Vicentini LM, Zhou M, Daly R, Myers MJ, Backer JM, Ullrich A, White MF (май 1993). "SH2/SH3-содержащий доменный белок GRB2 взаимодействует с тирозин-фосфорилированным IRS1 и Shc: последствия для инсулинового контроля ras-сигнализации". The EMBO Journal . 12 (5): 1929–36. doi :10.1002/j.1460-2075.1993.tb05842.x. PMC 413414 . PMID  8491186. 
  15. ^ ab Morrison KB, Tognon CE, Garnett MJ, Deal C, Sorensen PH (август 2002 г.). «Трансформация ETV6-NTRK3 требует сигнализации рецептора инсулиноподобного фактора роста 1 и связана с конститутивным фосфорилированием тирозина IRS-1». Oncogene . 21 (37): 5684–95. doi :10.1038/sj.onc.1205669. PMID  12173038. S2CID  2899858.
  16. ^ Giorgetti-Peraldi S, Peyrade F, Baron V, Van Obberghen E (декабрь 1995 г.). «Участие янус-киназ в сигнальном пути инсулина». European Journal of Biochemistry . 234 (2): 656–60. doi : 10.1111/j.1432-1033.1995.656_b.x . PMID  8536716.
  17. ^ ab Aguirre V, Werner ED, Giraud J, Lee YH, Shoelson SE, White MF (январь 2002 г.). «Фосфорилирование Ser307 в субстрате инсулинового рецептора-1 блокирует взаимодействие с инсулиновым рецептором и ингибирует действие инсулина». Журнал биологической химии . 277 (2): 1531–7. doi : 10.1074/jbc.M101521200 . PMID  11606564.
  18. ^ Sawka-Verhelle D, Tartare-Deckert S, White MF, Van Obberghen E (март 1996). «Субстрат инсулинового рецептора-2 связывается с инсулиновым рецептором через свой домен связывания фосфотирозина и через недавно идентифицированный домен, включающий аминокислоты 591-786». Журнал биологической химии . 271 (11): 5980–3. doi : 10.1074/jbc.271.11.5980 . PMID  8626379.
  19. ^ Tartare-Deckert S, Sawka-Verhelle D, Murdaca J, Van Obberghen E (октябрь 1995 г.). «Доказательства дифференциального взаимодействия SHC и субстрата рецептора инсулина-1 (IRS-1) с рецептором инсулиноподобного фактора роста-I (IGF-I) в дрожжевой двугибридной системе». Журнал биологической химии . 270 (40): 23456–60. doi : 10.1074/jbc.270.40.23456 . PMID  7559507.
  20. ^ Dey BR, Frick K, Lopaczynski W, Nissley SP, Furlanetto RW (июнь 1996 г.). «Доказательства прямого взаимодействия рецептора инсулиноподобного фактора роста I с IRS-1, Shc и Grb10». Молекулярная эндокринология . 10 (6): 631–41. doi : 10.1210/mend.10.6.8776723 . PMID  8776723.
  21. ^ ab Gual P, Baron V, Lequoy V, Van Obberghen E (март 1998 г.). «Взаимодействие янус-киназ JAK-1 и JAK-2 с рецептором инсулина и рецептором инсулиноподобного фактора роста-1». Эндокринология . 139 (3): 884–93. doi : 10.1210/endo.139.3.5829 . PMID  9492017.
  22. ^ Johnston JA, Wang LM, Hanson EP, Sun XJ, White MF, Oakes SA, Pierce JH, O'Shea JJ (декабрь 1995 г.). «Интерлейкины 2, 4, 7 и 15 стимулируют фосфорилирование тирозина субстратов инсулиновых рецепторов 1 и 2 в Т-клетках. Потенциальная роль JAK-киназ». Журнал биологической химии . 270 (48): 28527–30. doi : 10.1074/jbc.270.48.28527 . PMID  7499365.
  23. ^ Кавазоэ Ю, Нака Т, Фудзимото М, Козаки Х, Морита Ю, Наразаки М, Окумура К, Сайто Х, Накагава Р, Утияма Ю, Акира С, Кисимото Т (январь 2001 г.). «Преобразователь сигнала и активатор транскрипции (STAT)-индуцированный ингибитор STAT 1 (SSI-1)/супрессор передачи сигналов цитокинов 1 (SOCS1) ингибирует путь передачи сигнала инсулина посредством модуляции фосфорилирования субстрата инсулинового рецептора 1 (IRS-1)». Журнал экспериментальной медицины . 193 (2): 263–9. дои : 10.1084/jem.193.2.263. ПМК 2193341 . ПМИД  11208867. 
  24. ^ Агирре В., Учида Т., Йенуш Л., Дэвис Р., Уайт М.Ф. (март 2000 г.). «Киназа c-Jun NH(2)-terminal способствует резистентности к инсулину во время ассоциации с субстратом инсулинового рецептора-1 и фосфорилированием Ser(307)». Журнал биологической химии . 275 (12): 9047–54. doi : 10.1074/jbc.275.12.9047 . PMID  10722755.
  25. ^ Hadari YR, Tzahar E, Nadiv O, Rothenberg P, Roberts CT, LeRoith D, Yarden Y, Zick Y (сентябрь 1992 г.). «Инсулин и инсулиномиметические агенты вызывают активацию фосфатидилинозитол 3'-киназы при ее ассоциации с pp185 (IRS-1) в интактной печени крыс». Журнал биологической химии . 267 (25): 17483–6. doi : 10.1016/S0021-9258(19)37065-6 . PMID  1381348.
  26. ^ Gual P, Gonzalez T, Grémeaux T, Barres R, Le Marchand-Brustel Y, Tanti JF (июль 2003 г.). «Гиперосмотический стресс ингибирует функцию субстрата инсулинового рецептора-1 с помощью различных механизмов в адипоцитах 3T3-L1». Журнал биологической химии . 278 (29): 26550–7. doi : 10.1074/jbc.M212273200 . PMID  12730242.
  27. ^ Хамер И, Фоти М, Эмкей Р, Кордье-Бусса М, Филипп Дж, Де Мейтс П, Мейдер К, Кан КР, Карпентье ЖЛ (май 2002 г.). «Мутация аргинина в цистеин (252) в рецепторах инсулина у пациента с тяжелой резистентностью к инсулину подавляет интернализацию рецепторов, но сохраняет сигнальные события». Диабетология . 45 (5): 657–67. doi : 10.1007/s00125-002-0798-5 . PMID  12107746.
  28. ^ Xia X, Serrero G (август 1999). «Множественные формы p55PIK, регуляторной субъединицы фосфоинозитид 3-киназы, генерируются путем альтернативной инициации трансляции». The Biochemical Journal . 341 (3): 831–7. doi :10.1042/0264-6021:3410831. PMC 1220424 . PMID  10417350. 
  29. ^ Mothe I, Delahaye L, Filloux C, Pons S, White MF, Van Obberghen E (декабрь 1997 г.). «Взаимодействие дикого типа и доминантно-негативной регуляторной субъединицы p55PIK фосфатидилинозитол 3-киназы с сигнальными белками инсулиноподобного фактора роста-1». Молекулярная эндокринология . 11 (13): 1911–23. doi : 10.1210/mend.11.13.0029 . PMID  9415396.
  30. ^ Lebrun P, Mothe-Satney I, Delahaye L, Van Obberghen E, Baron V (ноябрь 1998 г.). «Субстрат рецептора инсулина-1 как сигнальная молекула для киназы фокальной адгезии pp125(FAK) и pp60(src)». Журнал биологической химии . 273 (48): 32244–53. doi : 10.1074/jbc.273.48.32244 . PMID  9822703.
  31. ^ Kuhné MR, Pawson T, Lienhard GE, Feng GS (июнь 1993 г.). «Субстрат инсулинового рецептора 1 ассоциируется с SH2-содержащей фосфотирозинфосфатазой Syp». Журнал биологической химии . 268 (16): 11479–81. doi : 10.1016/S0021-9258(19)50220-4 . PMID  8505282.
  32. ^ Myers MG, Mendez R, Shi P, Pierce JH, Rhoads R, White MF (октябрь 1998 г.). «COOH-терминальные участки фосфорилирования тирозина на IRS-1 связывают SHP-2 и отрицательно регулируют сигнализацию инсулина». Журнал биологической химии . 273 (41): 26908–14. doi : 10.1074/jbc.273.41.26908 . PMID  9756938.
  33. ^ Goldstein BJ, Bittner-Kowalczyk A, White MF, Harbeck M (февраль 2000 г.). «Дефосфорилирование тирозина и дезактивация субстрата инсулинового рецептора-1 протеин-тирозиновой фосфатазой 1B. Возможное облегчение за счет образования тройного комплекса с адаптерным белком Grb2». Журнал биологической химии . 275 (6): 4283–9. doi : 10.1074/jbc.275.6.4283 . PMID  10660596.
  34. ^ Ravichandran LV, Chen H, Li Y, Quon MJ (октябрь 2001 г.). «Фосфорилирование PTP1B в Ser(50) с помощью Akt ухудшает его способность дефосфорилировать инсулиновый рецептор». Молекулярная эндокринология . 15 (10): 1768–80. doi : 10.1210/mend.15.10.0711 . PMID  11579209.
  35. ^ Craparo A, Freund R, Gustafson TA (апрель 1997 г.). «14-3-3 (эпсилон) взаимодействует с рецептором инсулиноподобного фактора роста I и субстратом инсулинового рецептора I зависимым от фосфосерина образом». Журнал биологической химии . 272 ​​(17): 11663–9. doi : 10.1074/jbc.272.17.11663 . PMID  9111084.
  36. ^ Dearth RK, Cui X, Kim HJ, Hadsell DL, Lee AV (март 2007 г.). «Онкогенная трансформация сигнальными адаптерными белками субстратом инсулинового рецептора (IRS)-1 и IRS-2». Cell Cycle . 6 (6): 705–13. doi : 10.4161/cc.6.6.4035 . PMID  17374994.
  37. ^ ab Эспозито Д.Л., Ару Ф., Латтанцио Р., Моргано А., Аббонданза М., Малекзаде Р., Бишехсари Ф., Валанцано Р., Руссо А., Пиантелли М., Москетта А., Лотти Л.В., Мариани-Костантини Р. (27 апреля 2012 г.). «Субстрат 1 инсулинового рецептора (IRS1) при дифференцировке эпителия кишечника и колоректальном раке». ПЛОС ОДИН . 7 (4): e36190. Бибкод : 2012PLoSO...736190E. дои : 10.1371/journal.pone.0036190 . ПМЦ 3338610 . ПМИД  22558377. 
  38. ^ ab Houghton AM, Rzymkiewicz DM, Ji H, Gregory AD, Egea EE, Metz HE, Stolz DB, Land SR, Marconcini LA, Kliment CR, Jenkins KM, Beaulieu KA, Mouded M, Frank SJ, Wong KK, Shapiro SD (февраль 2010 г.). "Деградация IRS-1, опосредованная нейтрофильной эластазой, ускоряет рост опухоли легких". Nature Medicine . 16 (2): 219–23. doi :10.1038/nm.2084. PMC 2821801 . PMID  20081861. 
  39. ^ Gibson SL, Ma Z, Shaw LM (март 2007). «Расходящиеся роли IRS-1 и IRS-2 в метастазах рака груди». Cell Cycle . 6 (6): 631–7. doi : 10.4161/cc.6.6.3987 . PMID  17361103.
  40. ^ Ramocki NM, Wilkins HR, Magness ST, Simmons JG, Scull BP, Lee GH, McNaughton KK, Lund PK (январь 2008 г.). «Дефицит субстрата инсулинового рецептора-1 способствует апоптозу в предполагаемой области стволовых клеток кишечных крипт, ограничивает опухоли Apcmin/+ и регулирует Sox9». Эндокринология . 149 (1): 261–7. doi :10.1210/en.2007-0869. PMC 2194604. PMID 17916629  . 
  41. ^ Nehrbass D, Klimek F, Bannasch P (февраль 1998 г.). «Повышенная экспрессия субстрата инсулинового рецептора-1 возникает на ранних стадиях гепатоканцерогенеза и вызывает предраковый гликогеноз печени». The American Journal of Pathology . 152 (2): 341–5. PMC 1857952 . PMID  9466558. 
  42. ^ Longato L, de la Monte S, Kuzushita N, Horimoto M, Rogers AB, Slagle BL, Wands JR (июнь 2009 г.). «Повышенная экспрессия субстрата инсулинового рецептора-1 и генов гепатита Bx вызывает предраковые изменения в печени». Гепатология . 49 (6): 1935–43. doi :10.1002/hep.22856. PMC 2754284. PMID  19475691 . 
  43. ^ Reiss K, Wang JY, Romano G, Tu X, Peruzzi F, Baserga R (январь 2001 г.). «Механизмы регуляции клеточной адгезии и подвижности субстратом инсулинового рецептора-1 в клетках рака простаты». Oncogene . 20 (4): 490–500. doi :10.1038/sj.onc.1204112. PMID  11313980. S2CID  19294187.
  44. ^ Hellawell GO, Turner GD, Davies DR, Poulsom R, Brewster SF, Macaulay VM (май 2002 г.). «Экспрессия рецептора инсулиноподобного фактора роста типа 1 повышается при первичном раке простаты и обычно сохраняется при метастатическом заболевании». Cancer Research . 62 (10): 2942–50. PMID  12019176.
  45. ^ Weng LP, Smith WM, Brown JL, Eng C (март 2001 г.). «PTEN ингибирует стимулированную инсулином активацию MEK/MAPK и рост клеток, блокируя фосфорилирование IRS-1 и образование комплекса IRS-1/Grb-2/Sos в модели рака груди». Human Molecular Genetics . 10 (6): 605–16. doi : 10.1093/hmg/10.6.605 . PMID  11230180.
  46. ^ Cesarone G, Edupuganti OP, Chen CP, Wickstrom E (2007-12-01). "Снижение уровня субстрата инсулинового рецептора 1 в клетках рака молочной железы человека MCF7 ER+ с помощью устойчивой к нуклеазе siRNA IRS1, конъюгированной с аналогом D-пептида с дисульфидным мостиком инсулиноподобного фактора роста 1". Bioconjugate Chemistry . 18 (6): 1831–40. doi :10.1021/bc070135v. PMID  17922544.
  47. ^ Surmacz E, Burgaud JL (ноябрь 1995 г.). «Сверхэкспрессия субстрата рецептора инсулина 1 (IRS-1) в линии клеток рака молочной железы человека MCF-7 вызывает потерю потребности в эстрогене для роста и трансформации». Clinical Cancer Research . 1 (11): 1429–36. PMID  9815941.
  48. ^ Мауро Л., Салерно М., Панно М.Л., Беллицци Д., Сиши Д., Миглиетта А., Сурмач Э., Андо С. (ноябрь 2001 г.). «Эстрадиол увеличивает экспрессию гена IRS-1 и передачу сигналов инсулина в клетках рака молочной железы». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 288 (3): 685–9. дои : 10.1006/bbrc.2001.5815. ПМИД  11676497.
  49. ^ Nolan MK, Jankowska L, Prisco M, Xu S, Guvakova MA, Surmacz E (сентябрь 1997 г.). «Дифференциальные роли сигнальных путей IRS-1 и SHC в клетках рака груди». International Journal of Cancer . 72 (5): 828–34. doi :10.1002/(sici)1097-0215(19970904)72:5<828::aid-ijc20>3.0.co;2-3. PMID  9311601. S2CID  8237080.
  50. ^ Zhang J, Du YY, Lin YF, Chen YT, Yang L, Wang HJ, Ma D (декабрь 2008 г.). «Супрессор роста клеток, mir-126, нацелен на IRS-1». Biochemical and Biophysical Research Communications . 377 (1): 136–40. doi :10.1016/j.bbrc.2008.09.089. PMID  18834857.
  51. ^ Дирт РК, Цуй Х, Ким Х.Дж., Куиаце И., Лоуренс Н.А., Чжан Х, Дивисова Дж., Бриттон О.Л., Мохсин С., Оллред Д.К., Хадселл Д.Л., Ли А.В. (декабрь 2006 г.). «Онкогенез и метастазы в молочной железе, вызванные сверхэкспрессией субстрата 1 инсулинового рецептора (IRS-1) или IRS-2». Молекулярная и клеточная биология . 26 (24): 9302–14. дои : 10.1128/MCB.00260-06. ПМК 1698542 . ПМИД  17030631. 
  52. ^ Porter HA, Perry A, Kingsley C, Tran NL, Keegan AD (сентябрь 2013 г.). «IRS1 высоко экспрессируется в локализованных опухолях молочной железы и регулирует чувствительность клеток рака молочной железы к химиотерапии, в то время как IRS2 высоко экспрессируется в инвазивных опухолях молочной железы». Cancer Letters . 338 (2): 239–48. doi :10.1016/j.canlet.2013.03.030. PMC 3761875 . PMID  23562473. 

Дальнейшее чтение