stringtranslate.com

Негомологичное соединение концов

Негомологичное соединение концов (NHEJ) и гомологичная рекомбинация (HR) у млекопитающих во время двухцепочечного разрыва ДНК

Негомологичное соединение концов ( NHEJ ) — это путь, который восстанавливает двухцепочечные разрывы в ДНК. Он называется «негомологичным», потому что концы разрыва напрямую лигируются без необходимости в гомологичном шаблоне, в отличие от гомологично-направленного восстановления (HDR), которое требует гомологичной последовательности для управления восстановлением. NHEJ активен как в неделящихся, так и в пролиферирующих клетках, в то время как HDR нелегкодоступен в неделящихся клетках. [1] Термин «негомологичное соединение концов» был придуман в 1996 году Муром и Хабером. [2]

NHEJ обычно направляется короткими гомологичными последовательностями ДНК, называемыми микрогомологиями. Эти микрогомологии часто присутствуют в одноцепочечных выступах на концах двухцепочечных разрывов. Когда выступы идеально совместимы, NHEJ обычно точно восстанавливает разрыв. [2] [3] [4] [5] Также может происходить неточная репарация, приводящая к потере нуклеотидов, но гораздо чаще встречается, когда выступы несовместимы. Неправильный NHEJ может привести к транслокациям и слиянию теломер , отличительным признакам опухолевых клеток. [6]

Предполагается, что реализация NHEJ существует практически во всех биологических системах, и это преобладающий путь репарации двухцепочечных разрывов в клетках млекопитающих. [7] Однако у почкующихся дрожжей ( Saccharomyces cerevisiae ) гомологичная рекомбинация доминирует, когда организм выращивается в обычных лабораторных условиях.

Когда путь NHEJ инактивирован, двухцепочечные разрывы могут быть восстановлены более подверженным ошибкам путем, называемым микрогомологично-опосредованным соединением концов (MMEJ). В этом пути резекция конца выявляет короткие микрогомологии по обе стороны от разрыва, которые затем выравниваются для руководства восстановлением. [8] Это контрастирует с классическим NHEJ, который обычно использует микрогомологии, уже открытые в одноцепочечных выступах на концах DSB. Таким образом, восстановление с помощью MMEJ приводит к удалению последовательности ДНК между микрогомологиями.

.mw-parser-output .vanchor>:target~.vanchor-text{background-color:#b1d2ff}@media screen{html.skin-theme-clientpref-night .mw-parser-output .vanchor>:target~.vanchor-text{background-color:#0f4dc9}}@media screen and (prefers-color-scheme:dark){html.skin-theme-clientpref-os .mw-parser-output .vanchor>:target~.vanchor-text{background-color:#0f4dc9}}У бактерийи археи

У многих видов бактерий, включая Escherichia coli , отсутствует путь соединения концов, и поэтому они полностью полагаются на гомологичную рекомбинацию для восстановления двухцепочечных разрывов. Белки NHEJ были идентифицированы у ряда бактерий, включая Bacillus subtilis , Mycobacterium tuberculosis и Mycobacterium smegmatis . [9] [10] Бактерии используют удивительно компактную версию NHEJ, в которой все необходимые виды деятельности содержатся всего в двух белках: гомодимере Ku и многофункциональной лигазе/полимеразе/нуклеазе LigD . [11] У микобактерий NHEJ гораздо более подвержен ошибкам, чем у дрожжей, при этом основания часто добавляются и удаляются с концов двухцепочечных разрывов во время восстановления. [10] Многие из бактерий, обладающих белками NHEJ, проводят значительную часть своего жизненного цикла в стационарной гаплоидной фазе, в которой шаблон для рекомбинации недоступен. [9] NHEJ, возможно, развился, чтобы помочь этим организмам пережить DSB, вызванные высыханием. Он преимущественно использует rNTP (нуклеотиды РНК), возможно, выгодные в спящих клетках. [12]

Система NHEJ архей в Methanocella paludicola имеет гомодимерный Ku, но три функции LigD разбиты на три однодоменных белка, разделяющих оперон. Все три гена сохраняют значительную гомологию со своими аналогами LigD, а полимераза сохраняет предпочтение rNTP. [13] NHEJ терялась и приобреталась многократно у бактерий и архей, со значительным количеством горизонтального переноса генов, перетасовывающих систему вокруг таксонов. [14]

Corndog и Omega, два родственных микобактериофага Mycobacterium smegmatis , также кодируют гомологи Ku и используют путь NHEJ для рециркуляризации своих геномов во время инфекции. [15] В отличие от гомологичной рекомбинации, которая широко изучалась у бактерий, NHEJ изначально был обнаружен у эукариот и только в последнее десятилетие был идентифицирован у прокариот.

У эукариот

В отличие от бактерий, NHEJ у эукариот использует ряд белков , которые участвуют в следующих этапах:

Конец связывания и привязки

У дрожжей комплекс Mre11-Rad50-Xrs2 ( MRX ) рано присоединяется к DSB и, как полагают, способствует образованию мостиков между концами ДНК. [16] Соответствующий комплекс млекопитающих Mre11-Rad50- Nbs1 ( MRN ) также участвует в NHEJ, но он может функционировать на нескольких этапах пути, помимо простого удержания концов в непосредственной близости. [17] Также полагают, что DNA-PKcs участвует в образовании мостиков между концами во время NHEJ у млекопитающих. [18]

Эукариотический Ku представляет собой гетеродимер, состоящий из Ku70 и Ku80 , и образует комплекс с ДНК-PKcs, который присутствует у млекопитающих, но отсутствует у дрожжей . Ku представляет собой молекулу в форме корзины, которая скользит по концу ДНК и транслоцируется внутрь. Ku может функционировать как стыковочный участок для других белков NHEJ и, как известно, взаимодействует с комплексом ДНК-лигазы IV и XLF . [19] [20]

Завершить обработку

Обработка концов включает удаление поврежденных или несовпадающих нуклеотидов нуклеазами и ресинтез ДНК-полимеразами. Этот шаг необязателен, если концы уже совместимы и имеют 3'-гидроксильные и 5'-фосфатные концы.

Мало что известно о функции нуклеаз в NHEJ. Artemis требуется для открытия шпилек, которые образуются на концах ДНК во время рекомбинации V(D)J , особого типа NHEJ, и может также участвовать в обрезке концов во время общего NHEJ. [21] Mre11 обладает нуклеазной активностью, но, по-видимому, участвует в гомологичной рекомбинации , а не в NHEJ.

ДНК-полимеразы семейства X Pol λ и Pol μ (Pol4 у дрожжей ) заполняют пробелы во время NHEJ. [4] [22] [23] Дрожжи, у которых отсутствует Pol4, не способны присоединяться к 3'-выступам, требующим заполнения пробелов, но остаются способными заполнять пробелы на 5'-выступах. [24] Это связано с тем, что конец праймера, используемый для инициации синтеза ДНК, менее стабилен на 3'-выступах, что требует специализированной полимеразы NHEJ.

Лигирование

Комплекс ДНК-лигазы IV, состоящий из каталитической субъединицы ДНК-лигазы IV и ее кофактора XRCC4 (Dnl4 и Lif1 у дрожжей), выполняет этап лигирования при репарации. [25] XLF , также известный как Cernunnos, гомологичен дрожжевому Nej1 и также необходим для NHEJ. [26] [27] Хотя точная роль XLF неизвестна, он взаимодействует с комплексом XRCC4/ДНК-лигаза IV и, вероятно, участвует в этапе лигирования. [28] Последние данные свидетельствуют о том, что XLF способствует повторному аденилированию ДНК-лигазы IV после лигирования, перезаряжая лигазу и позволяя ей катализировать второе лигирование. [29]

Другой

У дрожжей Sir2 изначально был идентифицирован как белок NHEJ, но теперь известно, что он необходим для NHEJ только потому, что он необходим для транскрипции Nej1. [30]

NHEJ и термолабильные сайты

Индукция термолабильных участков (HLS) является признаком ионизирующего излучения. Скопления участков повреждения ДНК состоят из различных типов повреждений ДНК. Некоторые из этих повреждений не являются быстрыми DSB, но они преобразуются в DSB после нагревания. HLS не эволюционируют в DSB при физиологической температуре (370 C). Кроме того, взаимодействие HLS с другими повреждениями и их роль в живых клетках пока неясны. Механизмы восстановления этих участков полностью не раскрыты. NHEJ является доминирующим путем восстановления ДНК на протяжении всего клеточного цикла. Белок DNA-PKcs является критическим элементом в центре NHEJ. Использование линий клеток DNA-PKcs KO или ингибирование DNA-PKcs не влияет на способность восстановления HLS. Также блокирование путей восстановления HR и NHEJ ингибитором дактолисибом (NVP-BEZ235) показало, что восстановление HLS не зависит от HR и NHEJ. Эти результаты показали, что механизм восстановления HLS не зависит от путей NHEJ и HR [31]

Регулирование

Выбор между NHEJ и гомологичной рекомбинацией для восстановления двухцепочечного разрыва регулируется на начальном этапе рекомбинации, резекции 5' конца. На этом этапе 5' цепь разрыва деградирует под действием нуклеаз, создавая длинные 3' одноцепочечные хвосты. DSB, которые не были резецированы, могут быть повторно соединены с помощью NHEJ, но резекция даже нескольких нуклеотидов сильно ингибирует NHEJ и эффективно передает разрыв на восстановление путем рекомбинации. [23] NHEJ активен на протяжении всего клеточного цикла, но наиболее важен во время G1 , когда гомологичный шаблон для рекомбинации недоступен. Эта регуляция осуществляется циклин-зависимой киназой Cdk1 ( Cdc28 у дрожжей), которая отключается в G1 и экспрессируется в S и G2 . Cdk1 фосфорилирует нуклеазу Sae2, позволяя инициировать резекцию. [32]

Рекомбинация V(D)J

NHEJ играет важную роль в рекомбинации V(D)J , процессе, посредством которого в иммунной системе позвоночных генерируется разнообразие рецепторов В-клеток и Т-клеток . [33] При рекомбинации V(D)J двухцепочечные разрывы, покрытые шпильками, создаются нуклеазой RAG1/RAG2 , которая расщепляет ДНК в сигнальных последовательностях рекомбинации. [34] Затем эти шпильки открываются нуклеазой Artemis и соединяются NHEJ. [21] Специализированная ДНК-полимераза, называемая терминальной дезоксинуклеотидилтрансферазой (TdT), которая экспрессируется только в лимфатической ткани, добавляет нешаблонные нуклеотиды к концам перед соединением разрыва. [35] [36] Этот процесс объединяет области «вариабельности» (V), «разнообразия» (D) и «соединения» (J), которые при сборке вместе создают вариабельную область гена рецептора В-клеток или Т-клеток. В отличие от типичного клеточного NHEJ, в котором точная репарация является наиболее благоприятным результатом, репарация, подверженная ошибкам, в рекомбинации V(D)J полезна тем, что она максимизирует разнообразие в кодирующей последовательности этих генов. Пациенты с мутациями в генах NHEJ не способны продуцировать функциональные В-клетки и Т-клетки и страдают от тяжелого комбинированного иммунодефицита (SCID).

На теломерах

Теломеры обычно защищены «колпачком», который не позволяет распознавать их как двухцепочечные разрывы. Потеря колпачковых белков приводит к укорочению теломер и неправильному соединению посредством NHEJ, производя дицентрические хромосомы, которые затем разделяются во время митоза. Как это ни парадоксально, некоторые белки NHEJ участвуют в колпачке теломер. Например, Ku локализуется в теломерах, и его удаление приводит к укорочению теломер. [37] Ku также необходим для субтеломерного сайленсинга, процесса, при котором гены, расположенные вблизи теломер, выключаются.

Последствия дисфункции

Несколько человеческих синдромов связаны с дисфункциональным NHEJ. [38] Гипоморфные мутации в LIG4 и XLF вызывают синдром LIG4 и XLF-SCID соответственно. Эти синдромы имеют много общих черт, включая клеточную радиочувствительность, микроцефалию и тяжелый комбинированный иммунодефицит (SCID) из-за дефектной рекомбинации V(D)J . Мутации потери функции в Artemis также вызывают SCID, но у этих пациентов не проявляются неврологические дефекты, связанные с мутациями LIG4 или XLF. Разница в тяжести может быть объяснена ролью мутировавших белков. Artemis является нуклеазой и, как полагают, требуется только для восстановления DSB с поврежденными концами, тогда как ДНК-лигаза IV и XLF требуются для всех событий NHEJ. Мутации в генах, которые участвуют в негомологичном соединении концов, приводят к атаксии-телеангиэктазии (ген ATM), анемии Фанкони (множественные гены), а также к наследственному раку молочной железы и яичников (ген BRCA1).

Многие гены NHEJ были выведены из строя у мышей . Удаление XRCC4 или LIG4 вызывает эмбриональную летальность у мышей, что указывает на то, что NHEJ необходим для жизнеспособности млекопитающих. Напротив, мыши, у которых отсутствует Ku или DNA-PKcs, жизнеспособны, вероятно, потому, что низкие уровни соединения концов все еще могут происходить при отсутствии этих компонентов. [39] Все мыши-мутанты NHEJ демонстрируют фенотип SCID, чувствительность к ионизирующему излучению и нейрональный апоптоз.

Старение

Была разработана система для измерения эффективности NHEJ у мышей. [40] Эффективность NHEJ можно было сравнивать между тканями одной и той же мыши и у мышей разного возраста. Эффективность была выше в фибробластах кожи, легких и почек и ниже в фибробластах сердца и астроцитах мозга. Кроме того, эффективность NHEJ снижалась с возрастом. Снижение было в 1,8–3,8 раза, в зависимости от ткани, у 5-месячных мышей по сравнению с 24-месячными мышами. Снижение способности к NHEJ может привести к увеличению количества неисправленных или неправильно восстановленных двухцепочечных разрывов ДНК, которые затем могут способствовать старению. [41] (Также см. Теорию старения, связанную с повреждением ДНК .) Анализ уровня белка NHEJ Ku80 у человека, коровы и мыши показал, что уровни Ku80 значительно различаются между видами, и что эти уровни сильно коррелируют с продолжительностью жизни видов. [42]

Список белков, участвующих в NHEJ в клетках человека

Ссылки

  1. ^ Чжоу, Ши-Цзе; Ян, Пэн; Бан, Цянь; Ян, И-Пин; Ван, Монг-Лиен; Чиен, Цзянь-Шиу; Чен, Ши-Джен; Солнце, На; Чжу, Яжен; Лю, Хунтао; Хуэй, Вэньцяо; Лин, Тай-Чи; Ван, Фанг; Чжан, Райан Юэ; Нгуен, Вьет К. (май 2020 г.). «Двойные супрамолекулярные векторы наночастиц обеспечивают опосредованный CRISPR/Cas9 нокаут гена ретиношизина 1 — потенциальное невирусное терапевтическое решение для Х-сцепленного ювенильного ретиношизиса». Передовая наука . 7 (10): 1903432. doi :10.1002/advs.201903432. ISSN  2198-3844. PMC 7237855.  PMID 32440478  .
  2. ^ ab Moore JK, Haber JE (май 1996). "Клеточный цикл и генетические требования двух путей негомологичного соединения концов для восстановления двухцепочечных разрывов в Saccharomyces cerevisiae". Молекулярная и клеточная биология . 16 (5): 2164–73. doi :10.1128/mcb.16.5.2164. PMC 231204. PMID  8628283 . 
  3. ^ Boulton SJ, Jackson SP (сентябрь 1996 г.). «Saccharomyces cerevisiae Ku70 усиливает незаконную репарацию двухцепочечных разрывов ДНК и служит барьером для подверженных ошибкам путей репарации ДНК». EMBO J . 15 (18): 5093–103. doi :10.1002/j.1460-2075.1996.tb00890.x. PMC 452249 . PMID  8890183. 
  4. ^ ab Wilson TE, Lieber MR (1999). «Эффективная обработка концов ДНК во время негомологичного соединения концов дрожжей. Доказательства пути, зависящего от ДНК-полимеразы бета (Pol4)». J. Biol. Chem . 274 (33): 23599–23609. doi : 10.1074/jbc.274.33.23599 . PMID  10438542.
  5. ^ Budman J, Chu G (февраль 2005 г.). «Обработка ДНК для негомологичного соединения концов бесклеточным экстрактом». EMBO J . 24 (4): 849–60. doi :10.1038/sj.emboj.7600563. PMC 549622 . PMID  15692565. 
  6. ^ Espejel S, Franco S, Rodríguez-Perales S, Bouffler SD, Cigudosa JC, Blasco MA (май 2002 г.). «Ku86 млекопитающих опосредует слияния хромосом и апоптоз, вызванные критически короткими теломерами». The EMBO Journal . 21 (9): 2207–19. doi :10.1093/emboj/21.9.2207. PMC 125978. PMID  11980718 . 
  7. ^ Guirouilh-Barbat J, Huck S, Bertrand P, et al. (июнь 2004 г.). «Влияние пути KU80 на перестройки генома, вызванные NHEJ, в клетках млекопитающих». Mol. Cell . 14 (5): 611–23. doi : 10.1016/j.molcel.2004.05.008 . PMID  15175156.
  8. ^ Маквей М., Ли С.Е. (ноябрь 2008 г.). «Репарация двухцепочечных разрывов методом MMEJ (режиссерская версия): удаленные последовательности и альтернативные окончания». Trends Genet . 24 (11): 529–38. doi :10.1016/j.tig.2008.08.007. PMC 5303623. PMID  18809224 . 
  9. ^ ab Weller GR, Kysela B, Roy R и др. (сентябрь 2002 г.). «Идентификация негомологичного комплекса соединения концов ДНК у бактерий». Science . 297 (5587): 1686–9. Bibcode :2002Sci...297.1686W. doi :10.1126/science.1074584. PMID  12215643. S2CID  20135110.
  10. ^ ab Gong C, Bongiorno P, Martins A, et al. (апрель 2005 г.). «Механизм негомологичного соединения концов у микобактерий: система репарации с низкой точностью, управляемая Ku, лигазой D и лигазой C». Nat. Struct. Mol. Biol . 12 (4): 304–12. doi :10.1038/nsmb915. PMID  15778718. S2CID  6879518.
  11. ^ Делла М., Палмбос ПЛ., Ценг ХМ. и др. (октябрь 2004 г.). «Микобактериальные белки Ku и лигазы составляют двухкомпонентную машину восстановления NHEJ». Science . 306 (5696): 683–5. Bibcode :2004Sci...306..683D. doi :10.1126/science.1099824. PMID  15499016. S2CID  38823696.
  12. ^ Pitcher RS, Green AJ, Brzostek A, Korycka-Machala M, Dziadek J, Doherty AJ (сентябрь 2007 г.). «NHEJ защищает микобактерии в стационарной фазе от вредного воздействия высыхания» (PDF) . DNA Repair (Amst.) . 6 (9): 1271–6. doi :10.1016/j.dnarep.2007.02.009. PMID  17360246.
  13. ^ Bartlett, EJ; Brissett, NC; Doherty, AJ (28 мая 2013 г.). «Рибонуклеолитическая резекция необходима для восстановления негомологичных промежуточных соединений концов со смещенной цепью». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 110 (22): E1984-91. Bibcode : 2013PNAS..110E1984B. doi : 10.1073/pnas.1302616110 . PMC 3670387. PMID  23671117 . 
  14. ^ Sharda, Mohak; Badrinarayanan, Anjana; Seshasayee, Aswin Sai Narain (6 декабря 2020 г.). «Эволюционный и сравнительный анализ бактериальной негомологичной репарации соединения концов». Genome Biology and Evolution . 12 (12): 2450–2466. doi :10.1093/gbe/evaa223. PMC 7719229. PMID  33078828 . 
  15. ^ Pitcher RS, Tonkin LM, Daley JM и др. (сентябрь 2006 г.). «Микобактериофаги используют NHEJ для облегчения циркуляризации генома». Mol. Cell . 23 (5): 743–8. doi : 10.1016/j.molcel.2006.07.009 . PMID  16949369.
  16. ^ Чен Л., Трухильо К., Рамос В., Сунг П., Томкинсон А.Е. (2001). «Стимулирование катализируемого Dnl4 соединения концов ДНК комплексами Rad50/Mre11/Xrs2 и Hdf1/Hdf2». Mol Cell . 8 (5): 1105–1115. doi : 10.1016/s1097-2765(01)00388-4 . PMID  11741545.
  17. ^ Zha S, Boboyla C, Alt FW (август 2009 г.). «Mre11: роли в восстановлении ДНК за пределами гомологичной рекомбинации». Nat. Struct. Mol. Biol . 16 (8): 798–800. doi :10.1038/nsmb0809-798. PMID  19654615. S2CID  205522532.
  18. ^ DeFazio LG, Stansel RM, Griffith JD, Chu G (июнь 2002 г.). «Синапсис концов ДНК с помощью ДНК-зависимой протеинкиназы». The EMBO Journal . 21 (12): 3192–200. doi : 10.1093/emboj/cdf299. PMC 126055. PMID  12065431. 
  19. ^ Palmbos PL, Wu D, Daley JM, Wilson TE (декабрь 2008 г.). «Набор комплекса Dnl4-Lif1 Saccharomyces cerevisiae на двухцепочечный разрыв требует взаимодействия с Yku80 и доменом Xrs2 FHA». Genetics . 180 (4): 1809–19. doi :10.1534/genetics.108.095539. PMC 2600923 . PMID  18832348. 
  20. ^ Яно К, Моротоми-Яно К, Ван SY и др. (январь 2008 г.). «Ku рекрутирует XLF к двухцепочечным разрывам ДНК». EMBO Rep . 9 (1): 91–6. doi :10.1038/sj.embor.7401137. PMC 2246615. PMID  18064046 . 
  21. ^ ab Ma Y, Pannicke U, Schwarz K, Lieber MR (2002). «Открытие шпильки и обработка свеса комплексом Artemis/ДНК-зависимой протеинкиназы при негомологичном соединении концов и рекомбинации V(D)J». Cell . 108 (6): 781–794. doi : 10.1016/s0092-8674(02)00671-2 . PMID  11955432.
  22. ^ Nick McElhinny SA, Ramsden DA (август 2004 г.). «Соперничество между братьями и сестрами: конкуренция между членами семейства Pol X в рекомбинации V(D)J и общей репарации двухцепочечных разрывов». Immunol. Rev. 200 : 156–64. doi :10.1111/j.0105-2896.2004.00160.x. PMID  15242403. S2CID  36516952.
  23. ^ ab Daley JM, Laan RL, Suresh A, Wilson TE (август 2005 г.). «Зависимость ДНК от действия полимеразы семейства pol X при негомологичном соединении концов». J. Biol. Chem . 280 (32): 29030–7. doi : 10.1074/jbc.M505277200 . PMID  15964833.
  24. ^ Daley JM, Laan RL, Suresh A, Wilson TE (август 2005 г.). «Зависимость ДНК от действия полимеразы семейства pol X при негомологичном соединении концов». J. Biol. Chem . 280 (32): 29030–7. doi : 10.1074/jbc.M505277200 . PMID  15964833.
  25. ^ Wilson TE; Grawunder U.; Lieber MR (1997). «ДНК-лигаза IV дрожжей опосредует негомологичное соединение концов ДНК». Nature . 388 (6641): 495–498. Bibcode :1997Natur.388..495W. doi : 10.1038/41365 . PMID  9242411.
  26. ^ Ahnesorg P, Smith P, Jackson SP (январь 2006 г.). «XLF взаимодействует с комплексом XRCC4-ДНК-лигаза IV, способствуя негомологичному соединению концов ДНК». Cell . 124 (2): 301–13. doi : 10.1016/j.cell.2005.12.031 . PMID  16439205.
  27. ^ Buck D, Malivert L, de Chasseval R, Barraud A, Fondaneche MC, Sanal O, Plebani A, Stephan JL, Hufnagel M и др. (январь 2006 г.). «Cernunnos, новый негомологичный фактор соединения концов, мутирует при иммунодефиците человека с микроцефалией». Cell . 124 (2): 287–99. doi : 10.1016/j.cell.2005.12.030 . PMID  16439204.
  28. ^ Callebaut I, Malivert L, Fischer A, Mornon JP, Revy P, de Villartay JP (2006). «Cernunnos взаимодействует с комплексом XRCC4•ДНК-лигаза IV и гомологичен негомологичному фактору соединения концов дрожжей Nej1». J Biol Chem . 281 (20): 13857–60. doi : 10.1074/jbc.C500473200 . PMID  16571728.
  29. ^ Riballo E, Woodbine L, Stiff T, Walker SA, Goodarzi AA, Jeggo PA (февраль 2009 г.). "XLF-Cernunnos способствует повторному аденилированию ДНК-лигазы IV-XRCC4 после лигирования". Nucleic Acids Res . 37 (2): 482–92. doi :10.1093/nar/gkn957. PMC 2632933. PMID  19056826 . 
  30. ^ Lee SE, Pâques F, Sylvan J, Haber JE (июль 1999 г.). «Роль генов SIR дрожжей и типа спаривания в направлении двунитевых разрывов ДНК на гомологичные и негомологичные пути репарации». Curr. Biol . 9 (14): 767–70. Bibcode : 1999CBio....9..767L. doi : 10.1016/s0960-9822(99)80339-x . PMID  10421582.
  31. ^ Абраменковс, А. и Стенерлёв, Б. (2018). Удаление чувствительных к теплу кластерных поврежденных участков ДНК не зависит от репарации двухцепочечных разрывов. Plos one, 13(12), e0209594.
  32. ^ Mimitou EP, Symington LS (сентябрь 2009 г.). «Резекция конца ДНК: многие нуклеазы облегчают работу». DNA Repair (Amst.) . 8 (9): 983–95. doi :10.1016/j.dnarep.2009.04.017. PMC 2760233 . PMID  19473888. 
  33. ^ Юнг Д., Альт Ф. В. (январь 2004 г.). «Раскрытие рекомбинации V(D)J; понимание регуляции генов». Cell . 116 (2): 299–311. doi : 10.1016/S0092-8674(04)00039-X . PMID  14744439.
  34. ^ Schatz DG, Baltimore D (апрель 1988). «Стабильная экспрессия активности рекомбиназы гена иммуноглобулина V(D)J путем переноса гена в фибробласты 3T3». Cell . 53 (1): 107–15. doi :10.1016/0092-8674(88)90492-8. PMID  3349523. S2CID  42040516.
  35. ^ Gilfillan S, Dierich A, Lemeur M, Benoist C, Mathis D (август 1993 г.). «Мыши, лишенные TdT: зрелые животные с незрелым репертуаром лимфоцитов». Science . 261 (5125): 1175–8. Bibcode :1993Sci...261.1175G. doi :10.1126/science.8356452. PMID  8356452. S2CID  36801225.
  36. ^ Komori T, Okada A, Stewart V, Alt FW (август 1993 г.). «Отсутствие N-регионов в генах вариабельных регионов антигенных рецепторов лимфоцитов с дефицитом TdT». Science . 261 (5125): 1171–5. Bibcode :1993Sci...261.1171K. doi :10.1126/science.8356451. PMID  8356451.
  37. ^ Boulton SJ, Jackson SP (1998). «Компоненты Ku-зависимого негомологичного пути соединения концов участвуют в поддержании длины теломер и подавлении теломер». EMBO J . 17 (6): 1819–28. doi :10.1093/emboj/17.6.1819. PMC 1170529 . PMID  9501103. 
  38. ^ Керцендорфер С., О'Дрисколл М. (сентябрь 2009 г.). «Реакция на повреждение ДНК человека и синдромы дефицита репарации: связь геномной нестабильности и эффективности контрольных точек клеточного цикла». DNA Repair (Amst.) . 8 (9): 1139–52. doi :10.1016/j.dnarep.2009.04.018. PMID  19473885.
  39. ^ Li H, Vogel H, Holcomb VB, Gu Y, Hasty P (декабрь 2007 г.). «Удаление Ku70, Ku80 или обоих вызывает раннее старение без существенного увеличения рака». Mol. Cell. Biol . 27 (23): 8205–14. doi :10.1128/MCB.00785-07. PMC 2169178. PMID  17875923 . 
  40. ^ Vaidya A, Mao Z, Tian X, Spencer B, Seluanov A, Gorbunova V (2014). «Мыши-репортеры с нокаутом демонстрируют, что восстановление ДНК путем негомологичного соединения концов снижается с возрастом». PLOS Genet . 10 (7): e1004511. doi : 10.1371/journal.pgen.1004511 . PMC 4102425. PMID  25033455 . 
  41. ^ Bernstein H, Payne CM, Bernstein C, Garewal H, Dvorak K (2008). Cancer and aging as impacts of un-reparated DNA damage. В: New Research on DNA Damages (редакторы: Honoka Kimura и Aoi Suzuki) Nova Science Publishers, Inc. , Нью-Йорк, Глава 1, стр. 1-47. открытый доступ, но только для чтения https://www.novapublishers.com/catalog/product_info.php?products_id=43247 Архивировано 25 октября 2014 г. на Wayback Machine ISBN 978-1604565812 
  42. ^ Lorenzini A, Johnson FB, Oliver A, Tresini M, Smith JS, Hdeib M, Sell C, Cristofalo VJ, Stamato TD (2009). «Значительная корреляция продолжительности жизни видов с распознаванием двухцепочечных разрывов ДНК, но не с длиной теломер». Mech. Ageing Dev . 130 (11–12): 784–92. doi :10.1016/j.mad.2009.10.004. PMC 2799038. PMID  19896964 .