stringtranslate.com

Обскурин

Обскурин — это белок , который у людей кодируется геном OBSCN . [ 5] [6] [7] Обскурин принадлежит к семейству гигантских саркомерных сигнальных белков, которое включает титин и небулин . Обскурин экспрессируется в сердечной и скелетной мышце и играет роль в организации миофибрилл во время сборки саркомера . Мутация в гене OBSCN связана с гипертрофической кардиомиопатией , а измененные свойства белка обскурина связаны с другими мышечными заболеваниями.

Структура

Человеческий обскурин может существовать в виде множественных вариантов сплайсинга приблизительно 720  кДа , [8] [9] [10] [11] [12] однако на сегодняшний день описана полноразмерная природа только одного из них. [13] Обскурин экспрессируется в сердечной и скелетной мышце. Ген обскурина охватывает более 150 кб, содержит более 80 экзонов . [14] Кодируемый белок содержит 68 доменов Ig , 2 домена фибронектина, 1 мотив связывания кальмодулина IQ , 1 домен RhoGEF с ассоциированным доменом PH и 2 домена серин-треониновой киназы. [13] Доминирующее расположение обскурина в зрелых миофибриллах находится в саркомерной М-полосе . [13] [15] Титин , обскурин, обскурин-подобный-1 и миомезин образуют тройной комплекс в саркомерных М-полосах , который имеет решающее значение для механики саркомера . [16]

Функция

Обскурин принадлежит к семейству гигантских саркомерных сигнальных белков, которое включает титин и небулин , и может играть роль в организации миофибрилл во время сборки и может опосредовать взаимодействия между саркоплазматическим ретикулумом и миофибриллами . Обскурин является основным цитоплазматическим лигандом для малого анкирина 1 (sANK1), саркоплазматического ретикулярного белка, и функция каркаса обскурина, по-видимому, предотвращает деградацию sANK1 . [17] Эти данные указывают на то, что обскурин служит сигнальным звеном между саркомерными и саркоплазматическими ретикулярными доменами, [18] [19] Обскурин играет роль в формировании новых саркомеров во время сборки миофибрилл . [20] в частности, на саркомерной периферии, где находятся участки инициации и прогрессирования миофибрилогенеза. [21] [22] Обскурин, по-видимому, необходим для правильного включения миозиновых нитей в саркомеры и в сборку А-полос . [15] [23] Более того, киназные домены обскурина являются ферментативно активными и, по-видимому, участвуют в регуляции клеточной адгезии. [24]

Клиническое значение

Было показано, что обскурин демонстрирует переключение изоформ, связанное с заболеванием, у пациентов с дилатационной кардиомиопатией . [25] У пациентов с гипертрофической кардиомиопатией была выявлена ​​мутация обскурина Arg 4344 Gln , которая нарушила связывание обскурина с доменами Z9-Z10 тайтина . [26] Однако более позднее исследование не смогло воспроизвести этот эффект. [27] Из-за отсутствия механистических доказательств и высокой распространенности среди афроамериканцев вариант Arg4344Gln в настоящее время не считается патогенным. [28] [29] Мутации, обнаруженные в гене, кодирующем титин , у пациентов с конечностно-поясной мышечной дистрофией 2J или миопатией Салиха снижают способность титина связывать обскурин, что позволяет предположить, что это может быть причиной проявления заболевания. [30]

Взаимодействия

Было показано, что обскурин взаимодействует с титином , [5] [31] в частности, с Novex-3 титина , экзоном размером 6,5 кб , расположенным выше кардиоспецифического экзона N2B . [32] C-концевая область обскурина взаимодействует с цитоплазматическим доменом малого анкирина 1 [33] [34] и с экзоном 43' анкирина B. [35] Ig3 обскурина связывает миомезин в линкере между My4 и My5. [ 30]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000154358 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000061462 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ ab Young P, Ehler E, Gautel M (июль 2001 г.). «Обскурин, гигантский саркомерный белок фактора обмена нуклеотидов Rho-гуанина, участвующий в сборке саркомера». Журнал клеточной биологии . 154 (1): 123–36. doi :10.1083/jcb.200102110. PMC 2196875. PMID  11448995 . 
  6. ^ Russell MW, Raeker MO, Korytkowski KA, Sonneman KJ (январь 2002 г.). «Идентификация, тканевая экспрессия и хромосомная локализация человеческого Obscurin-MLCK, члена семейств титина и Dbl миозиновых легких цепей киназ». Gene . 282 (1–2): 237–46. doi :10.1016/S0378-1119(01)00795-8. PMID  11814696.
  7. ^ «Ген Энтреза: обскурин OBSCN, цитоскелетный кальмодулин и взаимодействующий с титином RhoGEF».
  8. ^ "Q5VST9".
  9. ^ "Q5VST9-6".
  10. ^ "Q5VST9-2".
  11. ^ "Q5VST9-3".
  12. ^ "Q5VST9-5".
  13. ^ abc Young P, Ehler E, Gautel M (июль 2001 г.). «Обскурин, гигантский саркомерный белок фактора обмена нуклеотидов Rho-гуанина, участвующий в сборке саркомера». Журнал клеточной биологии . 154 (1): 123–36. doi :10.1083/jcb.200102110. PMC 2196875. PMID  11448995 . 
  14. ^ Фукудзава А., Идову С., Гаутел М. (2005). «Полная структура человеческого гена обскурина: значение для генерации изоформ путем дифференциального сплайсинга». Журнал исследований мышц и подвижности клеток . 26 (6–8): 427–34. doi :10.1007/s10974-005-9025-6. PMID  16625316. S2CID  20522555.
  15. ^ ab Carlsson L, Yu JG, Thornell LE (июль 2008 г.). «Новые аспекты обскурина в поперечно-полосатых мышцах человека». Histochemistry and Cell Biology . 130 (1): 91–103. doi :10.1007/s00418-008-0413-z. PMID  18350308. S2CID  35469988.
  16. ^ Pernigo S, Fukuzawa A, Bertz M, Holt M, Rief M, Steiner RA, Gautel M (февраль 2010 г.). «Структурное понимание сборки и механики M-полосы из комплекса титин-обскурин-подобный-1». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (7): 2908–13. Bibcode : 2010PNAS..107.2908P. doi : 10.1073/pnas.0913736107 . PMC 2814874. PMID  20133654 . 
  17. ^ Lange S, Perera S, Teh P, Chen J (июль 2012 г.). «Obscurin и KCTD6 регулируют оборот белка cullin-dependent small ankyrin-1 (sAnk1.5)». Молекулярная биология клетки . 23 (13): 2490–504. doi :10.1091/mbc.E12-01-0052. PMC 3386213. PMID  22573887 . 
  18. ^ Bagnato P, Barone V, Giacomello E, Rossi D, Sorrentino V (январь 2003 г.). «Связывание изоформы анкирина-1 с обскурином предполагает молекулярную связь между саркоплазматическим ретикулумом и миофибриллами в поперечно-полосатых мышцах». Журнал клеточной биологии . 160 (2): 245–53. doi :10.1083/jcb.200208109. PMC 2172649. PMID  12527750 . 
  19. ^ Kontrogianni-Konstantopoulos A, Jones EM, Van Rossum DB, Bloch RJ (март 2003 г.). «Обскурин — лиганд для малого анкирина 1 в скелетных мышцах». Молекулярная биология клетки . 14 (3): 1138–48. doi : 10.1091 /mbc.E02-07-0411. PMC 151585. PMID  12631729. 
  20. ^ Борисов AB, Контроджанни-Константопулос A, Блох RJ, Вестфолл MV, Рассел MW (сентябрь 2004 г.). «Динамика локализации обскурина во время дифференциации и ремоделирования сердечных миоцитов: обскурин как интегратор миофибриллярной структуры». Журнал гистохимии и цитохимии . 52 (9): 1117–27. doi : 10.1369/jhc.3A6183.2004 . PMID  15314079.
  21. ^ Борисов AB, Рэкер MO, Контроджанни-Константопулос A, Янг K, Курнит DM, Блох RJ, Рассел MW (октябрь 2003 г.). «Быстрая реакция кластера генов сердечного обскурина на аортальный стеноз: дифференциальная активация Rho-GEF и MLCK и участие в гипертрофическом росте». Biochemical and Biophysical Research Communications . 310 (3): 910–8. doi :10.1016/j.bbrc.2003.09.035. PMID  14550291.
  22. ^ Борисов AB, Мартынова MG, Рассел MW (апрель 2008). «Раннее включение обскурина в зарождающиеся саркомеры: значение для сборки миофибрилл во время сердечного миогенеза». Гистохимия и клеточная биология . 129 (4): 463–78. doi :10.1007/s00418-008-0378-y. PMC 2761667. PMID  18219491 . 
  23. ^ Борисов AB, Саттер SB, Контроджанни-Константопулос A, Блох RJ, Вестфолл MV, Рассел MW (март 2006). "Важная роль обскурина в сердечном миофибриллогенезе и гипертрофическом ответе: доказательства подавления генов, опосредованного малыми интерферирующими РНК" (PDF) . Гистохимия и клеточная биология . 125 (3): 227–38. doi :10.1007/s00418-005-0069-x. hdl : 2027.42/47398 . PMID  16205939. S2CID  13623244.
  24. ^ Hu LY, Kontrogianni-Konstantopoulos A (май 2013 г.). «Киназные домены обскурина взаимодействуют с белками межклеточной адгезии». FASEB Journal . 27 (5): 2001–12. doi : 10.1096/fj.12-221317 . PMC 3633816. PMID  23392350. 
  25. ^ Makarenko I, Opitz CA, Leake MC, Neagoe C, Kulke M , Gwathmey JK и др. (октябрь 2004 г.). «Изменения пассивной жесткости, вызванные повышением регуляции соответствующих изоформ тайтина в человеческих сердцах с дилатационной кардиомиопатией». Circulation Research . 95 (7): 708–16. doi : 10.1161/01.RES.0000143901.37063.2f . PMID  15345656.
  26. ^ Аримура Т., Мацумото Ю., Окадзаки О., Хаяси Т., Такахаши М., Инагаки Н. и др. (октябрь 2007 г.). «Структурный анализ гена обскурина при гипертрофической кардиомиопатии». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 362 (2): 281–7. дои : 10.1016/j.bbrc.2007.07.183. ПМИД  17716621.
  27. ^ Фукудзава А., Кох Д., Гровер С., Риз М., Гаутель М. (июнь 2021 г.). «Когда вариант обскурина является патогенным? Влияние вариантов Arg4344Gln и Arg4444Trp на белок-белковые взаимодействия и стабильность белка». Молекулярная генетика человека . 30 (12): 1131–1141. doi : 10.1093/hmg/ddab010. PMC 8188405. PMID  33438037. 
  28. ^ Фукудзава А., Кох Д., Гровер С., Риз М., Гаутель М. (июнь 2021 г.). «Когда вариант обскурина является патогенным? Влияние вариантов Arg4344Gln и Arg4444Trp на белок-белковые взаимодействия и стабильность белка». Молекулярная генетика человека . 30 (12): 1131–1141. doi : 10.1093/hmg/ddab010. PMC 8188405. PMID  33438037. 
  29. ^ Manrai AK, Funke BH, Rehm HL, Olesen MS, Maron BA, Szolovits P, et al. (Август 2016). «Генетические ошибочные диагнозы и потенциальные различия в состоянии здоровья». The New England Journal of Medicine . 375 (7): 655–65. doi :10.1056/NEJMsa1507092. PMC 5292722. PMID  27532831 . 
  30. ^ аб Фукузава А., Ланге С., Холт М., Вихола А., Карминьяк В., Феррейро А. и др. (июнь 2008 г.). «Взаимодействие с тайтином и миомезином нацелено на обскурин и обскурин-подобный 1 в M-диапазоне: последствия для наследственных миопатий». Журнал клеточной науки . 121 (11): 1841–51. дои : 10.1242/jcs.028019 . ПМИД  18477606.
  31. ^ Pernigo S, Fukuzawa A, Pandini A, Holt M, Kleinjung J, Gautel M, Steiner RA (февраль 2015 г.). «Кристаллическая структура комплекса человеческого тайтина: обскурина выявляет консервативный, но специфический модуль молнии мышечной полосы М». Журнал молекулярной биологии . 427 (4): 718–36. doi : 10.1016/j.jmb.2014.11.019 . PMID  25490259.
  32. ^ Bang ML, Centner T, Fornoff F, Geach AJ, Gotthardt M, McNabb M, Witt CC, Labeit D, Gregorio CC, Granzier H, Labeit S (ноябрь 2001 г.). «Полная последовательность гена тайтина, экспрессия необычной изоформы тайтина массой около 700 кДа и ее взаимодействие с обскурином выявляют новую систему связывания Z-линии с I-полосой». Circulation Research . 89 (11): 1065–72. doi : 10.1161/hh2301.100981 . PMID  11717165.
  33. ^ Kontrogianni-Konstantopoulos A, Jones EM, Van Rossum DB, Bloch RJ (март 2003 г.). «Обскурин — лиганд для малого анкирина 1 в скелетных мышцах». Молекулярная биология клетки . 14 (3): 1138–48. doi : 10.1091 /mbc.E02-07-0411. PMC 151585. PMID  12631729. 
  34. ^ Busby B, Oashi T, Willis CD, Ackermann MA, Kontrogianni-Konstantopoulos A, Mackerell AD, Bloch RJ (апрель 2011 г.). «Электростатические взаимодействия опосредуют связывание обскурина с малым анкирином 1: биохимические и молекулярные модельные исследования». Журнал молекулярной биологии . 408 (2): 321–34. doi :10.1016/j.jmb.2011.01.053. PMC 3367564. PMID  21333652 . 
  35. ^ Cunha SR, Mohler PJ (ноябрь 2008 г.). «Обскурин нацеливает анкирин-B и протеинфосфатазу 2A на сердечную М-линию». Журнал биологической химии . 283 (46): 31968–80. doi : 10.1074/jbc.M806050200 . PMC 2581558. PMID  18782775 . 

Дальнейшее чтение