В этой статье рассказывается об открытии и разработке ингибиторов 5α-редуктазы (5-АРИ), также известных как блокаторы дигидротестостерона (ДГТ).
Существует два типа 5-ARI, которые подразделяются на стероидные и нестероидные 5-ARI. [1]
Стероидная 5α-редуктаза — это мембранно-ассоциированный фермент из семейства оксидоредуктаз , играющий важную роль в биологических действиях по отношению к метаболизму стероидов. Если стероидная 5α-редуктаза сверхэкспрессируется, это вызывает сверхпродукцию ДГТ, что может привести к андрогенным расстройствам у людей. [2]
Изоферменты 5α-редуктазы обладают схожим стероидным каталитическим сайтом. [2] Единственная доступная информация об изоферментах 5α-редуктазы — это их первичная последовательность, оцененная по к-ДНК, и это влияет на дизайн новых ингибиторов. Кристаллическая структура изоферментов 5α-редуктазы неизвестна, поскольку природа фермента 5α-редуктазы очень нестабильна во время очистки. Первые 5-ARI были разработаны путем модификации структуры природных субстратов, включая замену одного атома углерода колец стероидов гетероатомом, таким как азот, тем самым образуя азастероиды . [1] Известно, что рецептор состоит из двух доноров водородных связей, где соединяются C3 и 17β-боковая цепь лигандов, а также трех гидрофобных групп, распределенных по стероидной структуре. Лучшие ингибиторы рецепторов соответствуют этим факторам. [3] Азастероиды — это тип производных стероидов, в которых атомы азота замещены в различных положениях на один из атомов углерода в стероидной кольцевой системе. Два 4-азастероида, финастерид и дутастерид, продаются как 5-ARI. [1] Финастерид (Проскар или Пропеция) был первым стероидным ингибитором 5α-редуктазы, одобренным Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (USFDA). Он подавляет функцию двух изоферментов (типа II и III). [4] У человека он снижает уровень простатического ДГТ на 70–90% и уменьшает размер простаты. [1]
Дутастерид (Аводарт) был вторым одобренным стероидным 5α-редуктазой после финастерида. Он является конкурентным ингибитором всех трех изоферментов 5α-редуктазы [4] и лучше ингибирует типы 1 и 2, чем финастерид, что приводит к дальнейшему снижению уровня ДГТ, с >90% восстановленным уровнем ДГТ после 1 года перорального приема. [1]
Эпристерид — третий продаваемый стероидный 5-ARI. Это неконкурентный, специфический ингибитор. Его эффективность не так значительна, как у финастерида или дутастерида, поэтому он продается только в Китае. [5]
Различные фармацевтические и академические группы провели синтез нестероидных соединений, которые ингибируют человеческие 5α-редуктазы из-за нежелательных гормональных побочных эффектов стероидных соединений. Нестероидные ингибиторы можно классифицировать по их структуре. Многие были получены из азастероидных ингибиторов путем удаления одного или нескольких колец из стероидной структуры.
Описаны четыре основные категории нестероидных 5-АРИ:
Считается, что нестероидные ингибиторы действуют как конкурентные ингибиторы изоферментов 5α-редуктазы, за исключением аналогов эпистерида (карбоновых кислот), которые являются неконкурентными ингибиторами. [6]
Бекслостерид относится к категории бензо(f)хинолонов и, вероятно, является производным, которое ближе всего подошло к продаже. Он действует как ингибитор 5-ARI1, который подавляет стимулируемый тестостероном рост клеток LNCaP, но без тестостерона соединение не проявляет никакого эффекта и поэтому никогда не продавалось. [7]
Было исследовано много стероидных 5-ARI, но только 3 из них поступили в продажу. Два из них являются 4-азастероидами и будут рассмотрены здесь. Как упоминалось выше, третий, эпистерид, продается только в Китае и не будет рассмотрен здесь. Базовый SAR 4-азастероидов показан ниже. Для конкурентных ингибирующих функций есть две функции, которые считаются решающими, функция 4-ен-3-она и липофильная 17β-боковая цепь с одним или несколькими атомами кислорода. Главной проблемой для 4-азастероидов является быстрое превращение в неактивную 4,5-дигидроформу, которое осуществляется ферментом. [1]
Финастерид считается похожим на переходное состояние восстановленного тестостерона и, таким образом, является медленно смещаемым, необратимым ингибитором. Сходство с переходным состоянием заключается в образовании аддукта фермента-НАДФ-дигидрофинастерида путем перегруппировки на А-кольце соединения. [8]
Финастерид в основном ингибирует 5α-R2 (IC50=69 нМ) и 5α-R3 (IC50=17,4 нМ) с небольшим ингибированием 5α-R1 (IC50=360 нМ). Как упоминалось выше, финастерид снижает уровни простатического ДГТ в диапазоне 70-90%, но детальное снижение ДГТ составляет 70,8% и 85% интрапростатического ДГТ. [6]
Однако дутастерид является так называемым двойным ингибитором с ингибированием как 5α-R1, так и 5α-R2. IC50 для 5α-R1 составляет 7 нМ, но 6 нМ для 5α-R2. Как упоминалось выше, он снижает DHT > 90% в целом, или точно 94,7%, а для интрапростатического DHT снижение составляет 97-99%. Было также обнаружено, что дутастерид ингибирует 5α-R3 in vitro с IC50=0,33 нМ. [6] Боковая цепь 2,5-дифторфенила на D-кольце соединения демонстрирует значительные липофильные свойства, и поскольку повышенная липофильность усиливает эффективность соединений, связывающихся в карманном участке, его эффективность намного выше, чем у финастерида. [8]
Финастерид — ненасыщенный аналог другого 4-азастероида, или 4-MA. Известно, что 4-MA обладает двойными ингибирующими свойствами с хорошим ингибированием 5α-R1 (IC50=1,7 нМ) и 5α-R2 (IC50=1,9 нМ). [6] Однако 4-MA никогда не выпускался на рынок, поскольку он проявлял гепатотоксичность . Подробных данных о причине гепатотоксичности 4-MA в отношении SAR нет, но можно сделать вывод, что причиной является группа R2, поскольку существуют другие соединения 4-азастероидов, содержащие ту же группу R1, что и 4-MA, или CH3, но не проявляющие гепатотоксичности. [1]
Общим фактором в открытии нестероидных 5-ARI является то, что первые соединения были селективными ингибиторами только 5α-редуктазы типа 1, но затем были разработаны для того, чтобы получить двойное ингибирование как типа 1, так и типа 2, поскольку ингибирование изофермента типа 2 является более важным фактором в лечении заболевания ДГПЖ. [6] [8]
Бензо(c)хинолизиноны являются трициклическими производными 10-азастероидов. D-кольцо было удалено, а C-кольцо заменено на ароматическое. [6] Первые разработанные соединения были селективными ингибиторами 5-альфа-редуктазы типа 1, но наиболее мощный из них ингибирует как тип 1, так и тип 2. Атом фтора является важной частью структуры. [8]
Бензо(f)хинолоны также являются трициклическими соединениями, но производными 4-азастероидной структуры. Разработанные соединения можно разделить на две категории: гексагидропроизводные и октагидропроизводные. Было доказано, что октагидропроизводные более эффективны. [8] Соединение LY 191704, позже названное бекслостеридом, является наиболее эффективным разработанным октагидропроизводным. Оно является селективным ингибитором изофермента типа 1, особенно из-за атома хлора и аминометильной группы. [6]
Пиперидоны также являются производными 4-азастероидов, но оба кольца B и D были удалены. Первоначально разработанные соединения были селективными по типу 1, особенно те, которые содержали атом хлора, связанный с ароматическим кольцом. Вставка стириловой группы в пиперидоны увеличила ингибирующую активность типа 2. [8]
Нестероидные карбоновые кислоты — это трициклические соединения, разработанные так, чтобы напоминать стероидные карбоновые кислоты, такие как эпистерид. Как и другие нестероидные ингибиторы, они были разработаны путем удаления стероидных кольцевых систем. [8] Как и в случае с пиперидонами, добавление стириловой группы обеспечивает хорошее двойное ингибирование изофермента 1 и 2, но нестероидные карбоновые кислоты в основном селективны по типу 1. [6]
Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) пришло к выводу, что экстракт натурального продукта Saw Palmetto может использоваться для лечения симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ), поскольку исследования показали его 5-ARI эффекты. [9] Экстракт Serenoa repens , также известный как экстракт Saw Palmetto , является 5-ARI, который продается как безрецептурная пищевая добавка . Он также используется под торговой маркой Permixon в Европе в качестве фармацевтического препарата для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы.
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )