stringtranslate.com

Плазмоклеточный лейкоз

Плазмоклеточный лейкоз ( ПКЛ ) — это плазмоклеточная дискразия , то есть заболевание, включающее злокачественную дегенерацию подтипа белых кровяных клеток, называемых плазматическими клетками . Это терминальная стадия и самая агрессивная форма этих дискразий, составляющая от 2% до 4% всех случаев злокачественных новообразований плазматическими клетками. ПКЛ может проявляться как первичный плазмоклеточный лейкоз , то есть у пациентов без предшествующей истории плазмоклеточной дискразии, или как вторичная плазмоклеточная дискразия , то есть у пациентов, у которых ранее была диагностирована история ее предшествующей дискразии, множественной миеломы . Две формы ПКЛ, по-видимому, по крайней мере частично отличаются друг от друга. Однако во всех случаях ПКЛ является чрезвычайно серьезным, опасным для жизни и терапевтически сложным заболеванием. [1] [2]

Признаки и симптомы

Первичный ПКЛ

Клинические проявления первичной PCL (pPCL) указывают на гораздо более агрессивное заболевание, чем типичный случай множественной миеломы, с клиническими признаками, представляющими собой комбинацию признаков, обнаруженных при множественной миеломе и остром лейкозе . Как и у пациентов с множественной миеломой, у пациентов с pPCL наблюдаются патологически высокие уровни моноклональных плазматических клеток в костном мозге, а также циркулирующий моноклональный миеломный белок , секретируемый злокачественными плазматическими клетками, либо IgG , IgA , легкая цепь , либо отсутствует в 28-56%, 4-7%, 23-44% или 0-12% случаев соответственно. [1] [3] Подобно В-клеточным лейкозам , но в отличие от множественной миеломы, у пациентов с pPCL наблюдаются относительно высокие частоты спленомегалии , лимфаденопатии , гепатомегалии , почечной недостаточности , недостаточности костного мозга (т. е. тромбоцитопении , анемии и/или, реже, лейкопении ), дефектов центральной нервной системы и периферических невропатий из-за вторжения в эти ткани плазматических клеток и/или отложения в них их циркулирующего моноклонального иммуноглобулина. По сравнению с пациентами с множественной миеломой, у пациентов с pPCL также: 1) наблюдаются высокие показатели развития гиперкальциемического криза , т. е. потенциально опасного для жизни эпизода высокого уровня ионного кальция (Ca 2+ ) в крови из-за избыточной реабсорбции костей и/или почечной недостаточности; б) более высокие уровни сывороточной лактатдегидрогеназы и бета-2-микроглобулина ; и в) более низкие показатели костных, но более высокие показатели опухолей плазматических клеток мягких тканей, называемых плазмоцитомами . [1] [4]

Вторичный PCL

Вторичный PCL (sPCL) диагностируется у 1-4% пациентов, у которых, как известно, была множественная миелома в течение медианного времени ~21 месяца. Это терминальная фаза миеломной болезни у этих пациентов. Пациенты с sPCL обычно имеют выраженную симптоматику из-за обширного заболевания со злокачественными инфильтрациями плазматических клеток и нарушениями не только костного мозга, но и других органов. Они потерпели неудачу или прервали одну или несколько схем лечения и, следовательно, также могут демонстрировать некоторые токсические эффекты этих методов лечения. [1] [5]

Причина

PCL вызван развитием чрезмерно большого количества генетических аномалий в плазматических клетках или, в частности, в их предшественниках В-клетках и плазмобластах (см. плазматические клетки ). Эта генетическая нестабильность обусловлена ​​множеством приобретенных аномалий, включая мутации генов ; полиморфизмы отдельных нуклеотидов ; истощения и дупликации частей гена, большей части хромосомы или даже целого плеча хромосомы; транслокации , делеции и дупликации целых хромосом; и увеличения и уменьшения экспрессии неповрежденных генов из-за, например, метилирования промоторов генов и различных менее прямых эффектов. Эти генетические аномалии влияют на сигнальный путь Wnt , регуляцию клеточного цикла , метаболизм РНК, сворачивание белка и связанное с кадгерином прилипание клеток к внеклеточному матриксу . Эти эффекты, в свою очередь, контролируют пролиферацию плазматических клеток, выживание, апоптоз , адгезию к костному мозгу, стабильность генома и секрецию моноклональных иммуноглобулинов. [6]

Вторичный лейкоз плазматических клеток (sPCL) является результатом сравнительно медленного развития генетических аномалий плазматических клеток/предшественников плазматических клеток, которые изначально создают клон клеток, вызывающих предраковое состояние моноклональной гаммапатии неопределенного значения . В очень небольшом проценте этих случаев прогрессирующее развитие дальнейших генетических аномалий последовательно создает клон(ы) плазматических клеток, которые вызывают более серьезное, но все еще предраковое заболевание вялотекущей множественной миеломы , явного рака миеломы и, в конечном счете, sPCL. [7] [6] В отличие от sPCL, pPCL представляет de novo широкий спектр генетических аномалий. Например, передовые методы исследования генома, а именно, секвенирование всего экзома и профилирование экспрессии генов , выявили 166 немолчащих вариантов генов на образец пациента с pPCL на момент постановки диагноза. Эти аномалии похожи, но не идентичны тем, которые обнаружены в sPCL, в то время как аномалии, обнаруженные в sPCL, больше напоминают те, которые обнаружены при множественной миеломе, чем те, что обнаружены в pPCL: генетические данные подтверждают клинические данные, предполагая, что sPCL и pPCL являются отдельными заболеваниями, причем sPCL среди двух PCL более тесно связана с множественной миеломой. [6] [8] Исследование иммунофенотипа плазматических клеток путем измерения некоторых антигенов их клеточной поверхности, в частности кластера дифференцировки . Маркеры CD на плазматических клетках пациентов с pPCL отличаются от маркеров, взятых у пациентов с множественной миеломой или sPCL. Например: плазматические клетки pPCL чаще экспрессируют антиген CD20 , который считается важным для закрепления плазматических клеток в строме костного мозга , чем на плазматических клетках, взятых у пациентов с миеломой (50% против 17%); плазматические клетки pPCL часто лишены антигена CD56 , который присутствует на большинстве плазматических клеток, взятых у пациентов с множественной миеломой; и плазматические клетки pPCL чаще экспрессируют CD28 , чем плазматические клетки sPCL. Таким образом, иммунофенотипирование подтверждает идею о том, что множественная миелома, sPCL и pPCL демонстрируют критически важные фундаментальные различия, которые могут объяснить их различные клинические проявления, течение, ответы на терапию и прогнозы. [6] [8] [9] [10]

Диагноз

Международная рабочая группа по миеломе определила диагностические критерии лейкемии плазматических клеток как наличие в крови >2x10 9 плазматических клеток на литр или, альтернативно, >20% ядросодержащих клеток крови, являющихся плазматическими клетками. Совсем недавно Группа предположила, что значения 0,5x10 9 или 5% соответственно могут быть более подходящими с терапевтической точки зрения и, следовательно, должны изучаться в качестве окончательного критерия заболевания. [1] Недавнее исследование подтвердило это предположение, обнаружив, что у пациентов с множественной миеломой с >5% циркулирующих плазматических клеток прогноз был намного хуже, чем при множественной миеломе, и схож с прогнозом при лейкемии плазматических клеток. [2] Иммунофенотипирование клеток крови методом проточной цитометрии для выявления клональных фенотипов плазматических клеток, наблюдаемых при множественной миеломе (например, фенотип CD138 + , CD38 + , CD19 − , CD45 +/- ), может быть более чувствительным методом подсчета циркулирующих клональных плазматических клеток и диагностики лейкемии плазматических клеток. [3]

Процедуры

До использования новых разработанных препаратов и схем лечения медианные показатели выживаемости с момента постановки диагноза pPCL и sPCL составляли 8–11 месяцев и 2–8 месяцев соответственно, даже при очень агрессивном лечении с использованием режима VAD винкристина , доксорубицина и дексаметазона или режима VCMP винкристина, кармустина , мелфалана и преднизона, чередующегося с винкристином, кармустином, доксорубицином и преднизоном. [1] [5] Лечение пациентов с PCL, особенно пациентов с pPCL, с использованием новых методов, по-видимому, привело к скромному улучшению показателей выживаемости. Однако редкость этих двух лейкозов ограничила отдельные исследования отчетами о случаях небольшого числа пациентов или ретроспективным анализом историй болезни пациентов. Рандомизированные контролируемые исследования с участием этих пациентов не были опубликованы. Одним из недостатков этих методов является смещение отбора пациентов , т. е. пациенты, отобранные для лечения по новой схеме, могут быть менее больны, чем среднестатистические пациенты с этим заболеванием, и, следовательно, иметь изначально менее агрессивное (т. е. более длительное общее время выживания) заболевание. [4]

Первичный плазматический клеточный лейкоз

Недавние исследования отчетов о случаях показывают, что схемы лечения, включающие препарат -ингибитор протеасомы , в частности бортезомиб , и/или аутологичную трансплантацию стволовых клеток , улучшили выживаемость pPCL. Например, 28 пациентов, получавших лечение с помощью индукционной схемы на основе бортезомиба, за которой последовала аутологичная трансплантация стволовых клеток, а затем поддерживающая схема с леналдомидом ( иммунодепрессант, родственный талидомиду ), бортезомибом и дексаметазоном ( кортикостероид ), имели показатель выживаемости без прогрессирования 66% за 3 года и общий показатель выживаемости 73% за 4 года. В одном исследовании пациенты, получавшие интенсивную химиотерапию плюс аутологичную трансплантацию стволовых клеток, имели медианную выживаемость 34 месяца, в то время как у тех, кто получал только химиотерапию, медианная выживаемость составляла 11 месяцев. Два других исследования, включавших бортезомиб в свои схемы химиотерапии, также обнаружили, что добавление аутологичной трансплантации стволовых клеток улучшило результаты. Текущие рекомендации по лечению pPCL часто включают индукцию с помощью трехкомпонентной схемы лечения, такой как борезомиб-леналидомид-дексаметазон, с последующей аутологичной трансплантацией стволовых клеток и консолидацией/поддержанием с помощью комбинации иммуномодуляторов (например, талидомида, леналидомида или помалидомида ) и ингибитора протеасомы (бортезомиба, иксазомиба или карфилзомиба ) . [4] [10] [11]

Вторичный плазмоклеточный лейкоз

Как конечная стадия множественной миеломы, которая не поддалась или не поддалась одному или нескольким терапевтическим режимам, sPCL продолжает оставаться крайне рефрактерной к различным режимам лечения (<50%), имеет очень короткое время ответа на эти режимы и низкие общие показатели выживаемости (медианная выживаемость от 2 до 8 месяцев). [1] [5] [12] Пациенты с sPCL могут иметь кратковременные ответы на схемы лечения (как сообщается в отчетах о случаях ), включающие бортезомид, но не существует установленных терапевтических схем, которые бы четко продемонстрировали улучшение их общей или медианной выживаемости. [4] [10]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abcdefg Фернандес де Ларреа С, Кайл Р.А., Дьюри Б.Г., Людвиг Х., Усмани С., Весоле Д.Х., Хаек Р., Сан Мигель Х.Ф., Сезер О., Зонневельд П., Кумар С.К., Махиндра А., Комензо Р., Палумбо А., Мазумбер А., Андерсон К.С., Ричардсон П.Г., Бадрос А.З., Каерс Дж., Каво М., Лелеу Х, Димопулос М.А., Чим К.С., Шотс Р., Ноул А., Фантл Д., Меллквист У.Х., Ландгрен О., Чанан-Хан А., Моро П., Фонсека Р., Мерлини Дж., Лауэрта Дж.Дж., Бладе Дж., Орловски Р.З., Шах Дж.Дж. (2013). «Плазмоклеточный лейкоз: консенсусное заявление Международной рабочей группы по миеломе о диагностических требованиях, критериях ответа и рекомендациях по лечению». Лейкемия . 27 (4): 780–91. doi :10.1038/leu.2012.336. PMC 4112539.  PMID 23288300  .
  2. ^ ab Гранелл М, Кальво X, Гарсия-Гиньон А, Эскода Л, Абелла Е, Мартинес CM, Тейксидо М, Хименес МТ, Сенин А, Санс П, Кампой Д, Висент А, Аренильяс Л, Розиньол Л, Сьерра Дж, Бладе Дж, де Ларреа (2017). «Прогностическое влияние циркулирующих плазматических клеток у пациентов с множественной миеломой: значение для определения плазмоклеточного лейкоза». Гематологическая . 102 (6): 1099–1104. doi :10.3324/haematol.2016.158303. ПМЦ 5451342 . ПМИД  28255016. 
  3. ^ ab Gonsalves, Wilson I. (2017-04-10). «Первичный плазматический клеточный лейкоз: практический подход к диагностике и клиническому ведению». Американский журнал гематологии/онкологии . 13 (3).
  4. ^ abcd Joseph NS, Gentili S, Kaufman JL, Lonial S, Nooka AK (2017). «Множественная миелома высокого риска: определение и лечение». Клиническая лимфома, миелома и лейкемия . 17S : S80–S87. doi :10.1016/j.clml.2017.02.018. PMID  28760306. S2CID  22803869.
  5. ^ abc Ротару I, Гаман Г, Думитреску Д, Фоарфэ С (2012). «Вторичный плазмоклеточный лейкоз». Румынский журнал морфологии и эмбриологии = Revue Roumaine de Morphologie et Embryologie . 53 (4): 1073–6. ПМИД  23303035.
  6. ^ abcd Чифола I, Лионетти М, Пинатель Е, Тодоэрти К, Мангано Е, Пьетрелли А, Фабрис С, Моска Л, Симеон В, Петруччи МТ, Морабито Ф, Оффидани М, Ди Раймондо Ф, Фальконе А, Каравита Т, Батталья С , Де Беллис Г., Палумбо А., Мусто П., Нери А. (2015). «Целостное секвенирование экзома первичного плазмоклеточного лейкоза выявляет гетерогенные мутационные закономерности». Онкотаргет . 6 (19): 17543–58. doi : 10.18632/oncotarget.4028. ПМЦ 4627327 . ПМИД  26046463. 
  7. ^ Dutta AK, Hewett DR, Fink JL, Grady JP, Zannettino AC (2017). «Передовые геномные исследования открывают новые возможности в области развития опухолей, прогрессирования заболеваний и терапевтических воздействий при множественной миеломе». British Journal of Haematology . 178 (2): 196–208. doi : 10.1111/bjh.14649 . PMID  28466550.
  8. ^ ab Барбьери М, Манцони М, Фабрис С, Чицери Г, Тодоэрти К, Симеон В, Мусто П, Кортелецци А, Бальдини Л, Нери А, Лионетти М (2016). «Сборник мутаций гена FAM46C при дискразиях плазматических клеток». Британский журнал гематологии . 174 (4): 642–5. дои : 10.1111/bjh.13793 . PMID  26456599. S2CID  3292996.
  9. ^ Робиллард Н., Джего Дж., Пелла-Десенинк С., Пино Д., Путье Д., Меллерин М.П., ​​Барилле С., Рапп М.Дж., Аруссо Дж.Л., Амио М., Батай Р. (1998). «CD28, маркер, связанный с ростом опухоли при множественной миеломе». Клинические исследования рака . 4 (6): 1521–6. ПМИД  9626472.
  10. ^ abc Jelinek T, Kryukov F, Rihova L, Hajek R (2015). «Плазмоклеточный лейкоз: от биологии к лечению». European Journal of Haematology . 95 (1): 16–26. doi : 10.1111/ejh.12533 . PMID  25778450.
  11. ^ Гонсалвес В.И., Раджкумар С.В., Го РС, Диспенциери А, Гупта В., Сингх П.П., Буади ФК, Лейси М.К., Капур П., Дингли Д., Ласт Дж.А., Зелденруст С.Р., Хейман С.Р., Кайл Р.А., Герц М.А., Кумар СК (2014) ). «Тенденции в выживаемости пациентов с первичным плазмоклеточным лейкозом: популяционный анализ». Кровь . 124 (6): 907–12. doi : 10.1182/blood-2014-03-565051. ПМК 4126330 . ПМИД  24957143. 
  12. ^ Bommannan K, Sachdeva MU, Malhotra P, Kumar N, Sharma P, Naseem S, Ahluwalia J, Das R, Varma N, Prakash G, Khadwal A, Srinivasan R, Varma S (2016). «Плазмоклеточный лейкоз в Северной Индии: ретроспективный анализ отдельной клинико-гематологической сущности из центра третичной медицинской помощи и обзор литературы». Blood Research . 51 (1): 23–30. doi :10.5045/br.2016.51.1.23. PMC 4828524 . PMID  27104188. 
Библиография

Внешние ссылки