stringtranslate.com

Поли(амидоамин)

Поли(амидоамин) или ПАМАМ — это класс дендримеров , которые состоят из повторяющихся разветвленных субъединиц амидной и аминной функциональности . Дендримеры ПАМАМ, иногда называемые торговым наименованием Starburst, были тщательно изучены с момента их синтеза в 1985 году [1] и представляют собой наиболее хорошо охарактеризованное семейство дендримеров, а также первое, которое было коммерциализировано. [2] Как и другие дендримеры, ПАМАМ имеют в целом сферическую форму и характеризуются внутренней молекулярной архитектурой, состоящей из древовидного разветвления, причем каждый внешний «слой» или поколение содержит экспоненциально больше точек разветвления. Эта разветвленная архитектура отличает ПАМАМ и другие дендримеры от традиционных полимеров , поскольку она обеспечивает низкую полидисперсность и высокий уровень структурного контроля во время синтеза, а также приводит к образованию большого количества поверхностных участков относительно общего молекулярного объема. Более того, дендримеры PAMAM демонстрируют большую биосовместимость, чем другие семейства дендримеров, возможно, из-за комбинации поверхностных аминов и внутренних амидных связей; эти связующие мотивы очень напоминают врожденную биологическую химию и наделяют дендримеры PAMAM свойствами, аналогичными свойствам глобулярных белков . [2] Относительная простота/низкая стоимость синтеза дендримеров PAMAM (особенно по сравнению с биологическими молекулами аналогичного размера, такими как белки и антитела), наряду с их биосовместимостью, структурным контролем и функционализируемостью, сделали PAMAM жизнеспособными кандидатами для применения в разработке лекарств, биохимии и нанотехнологиях . [2] [3] [4]

Синтез

Дивергентный синтез

Общая схема для дивергентного синтеза дендримеров ПАМАМ с этилендиамином в качестве основного инициатора. Схема имеет цветовую кодировку по номеру поколения, при этом красное ядро ​​этилендиамина служит основным инициатором, оранжевое — как поколение 0 и оранжево-зеленое — как поколения 1, соответственно. Показанная схема в настоящее время является наиболее широко распространенным подходом в коммерческих синтезах ПАМАМ. [5]

Дивергентный синтез относится к последовательному «росту» дендримера слой за слоем, начиная с основной молекулы «инициатора», которая содержит функциональные группы, способные действовать как активные центры в начальной реакции. Каждая последующая реакция в серии увеличивает количество доступных поверхностных групп экспоненциально. Основные молекулы, которые дают начало дендримерам ПАМАМ, могут различаться, но наиболее основными инициаторами являются аммиак и этилендиамин. [6] Внешний рост дендримеров ПАМАМ достигается путем чередования двух реакций:

  1. Присоединение Михаэля поверхности с концевой аминогруппой к метилакрилату, приводящее к образованию внешнего слоя с концевой эфирной группой, и
  2. Связывание с этилендиамином для получения новой поверхности с концевыми аминогруппами.

Каждый раунд реакций формирует новое «поколение», и дендримеры ПАМАМ часто классифицируются по номеру поколения; общепринятое сокращение для этой классификации — «GX» или «GX PAMAM», где X — это число, указывающее номер поколения. Первый полный цикл присоединения Михаэля, за которым следует сочетание с этилендиамином, формирует поколение 0 ПАМАМ, с последующими добавлениями Михаэля, дающими начало «половинным» поколениям, и последующим сочетанием амида, дающим начало «полным» (целым) поколениям.

При дивергентном синтезе дендримеров крайне важно позволить каждой реакции дойти до конца; любые дефекты, вызванные неполной реакцией или внутримолекулярной связью новых поверхностных аминов с непрореагировавшими метилэфирными поверхностными группами, могут привести к «запаздывающим» поколениям, останавливая дальнейший рост определенных ветвей. Эти примеси трудно удалить при использовании дивергентного синтетического подхода, поскольку молекулярная масса, физический размер и химические свойства дефектных дендримеров по своей природе очень похожи на желаемый продукт. По мере увеличения числа поколений становится все труднее производить чистые продукты своевременно из-за стерических ограничений. В результате синтез дендримеров ПАМАМ более высокого поколения может занять месяцы.

Конвергентный синтез

Конвергентный синтез дендримера начинается с того, что в конечном итоге станет поверхностью дендримера, и продолжается внутрь. Конвергентный синтетический подход использует ортогональные защитные группы (две защитные группы, условия снятия защиты которых не удаляют друг друга); это дополнительное соображение, отсутствующее при использовании дивергентного подхода. На рисунке ниже изображена общая схема для конвергентного синтетического подхода.

Обобщенная схема, описывающая использование ортогональных защитных групп для конвергентного синтеза дендримеров ПАМАМ.

Конвергентный синтез, как показано выше, начинается с дендритной субъединицы, состоящей из реакционноспособной «фокусной группы» A и разветвленной группы B ( B может быть многократно разветвленной в самом обобщенном сценарии, но PAMAMs разделяется только один раз в каждой точке разветвления). Во-первых, A ортогонально защищена и отложена для дальнейших реакций. B также ортогонально защищена, оставляя незащищенную A на этой молекуле для соединения с каждой из незащищенных групп B из исходного соединения. Это приводит к новому виду более высокого поколения, который защищен как на A, так и на B. Избирательное снятие защиты с A дает новую молекулу, которая снова может быть связана с исходным мономером, таким образом образуя еще одно новое поколение. Затем этот процесс можно повторять для образования все большего количества слоев.

Токсичность

в пробирке

Было установлено, что катионные макромолекулы в целом дестабилизируют клеточную мембрану , что может привести к лизису и гибели клетки . [9] Общий вывод, представленный в текущей работе, перекликается с этим наблюдением: увеличение молекулярной массы дендримера и поверхностного заряда (оба зависят от поколения) увеличивает их цитотоксическое поведение. [10] [11] [12] [13] [14] [15]

Первоначальные исследования токсичности ПАМАМ показали, что ПАМАМ был менее токсичен (в некоторых случаях гораздо менее), чем родственные дендримеры, [16] демонстрируя минимальную цитотоксичность в ходе множественных тестов на токсичность, включая тесты метаболической активности ( тест МТТ ), клеточного распада (тест ЛДГ) и морфологии ядра ( окрашивание DAPI ). [10] Однако в других клеточных линиях тест МТТ и несколько других анализов выявили некоторую цитотоксичность. [12] [13] Эти разрозненные наблюдения могут быть связаны с различиями в чувствительности различных клеточных линий, использованных в каждом исследовании, к ПАМАМ; хотя цитотоксичность для ПАМАМ различается между клеточными линиями, они остаются менее токсичными, чем другие семейства дендримеров в целом.

Совсем недавно серия исследований Мукерджи и др. [13] [14] [15] пролила свет на механизм цитотоксичности ПАМАМ, предоставив доказательства того, что дендримеры освобождаются от своей инкапсулирующей мембраны ( эндосомы ) после поглощения клеткой, нанося вред митохондриям клетки и в конечном итоге приводя к ее гибели. Дальнейшее выяснение механизма цитотоксичности ПАМАМ поможет разрешить спор о том, насколько именно токсичны дендримеры.

В отношении нейрональной токсичности было показано, что четвертое поколение PAMAM разрушает кальциевые транзиенты, изменяя динамику везикул нейротрансмиттера и синаптическую передачу. Все вышеперечисленное можно предотвратить, заменив поверхностные амины фолатом или полиэтиленгликолем. [17]

Также было показано, что дендримеры ПАМАМ вызывают разрыв эритроцитов или гемолиз . [12] Таким образом, если дендримеры ПАМАМ следует рассматривать в биологических приложениях, в которых дендримеры или комплексы дендримеров перемещаются по кровотоку, следует учитывать концентрацию и количество поколений немодифицированного ПАМАМ в кровотоке.

в естественных условиях

На сегодняшний день было проведено мало углубленных исследований поведения дендримеров ПАМАМ in vivo . Это может быть отчасти связано с различным поведением ПАМАМ в зависимости от модификации поверхности (см. ниже), что делает характеристику их свойств in vivo в значительной степени зависящей от случая. Тем не менее, судьба и транспорт немодифицированных дендримеров ПАМАМ является важным исследованием случая, поскольку любые биологические приложения могут включать немодифицированный ПАМАМ в качестве побочного продукта метаболизма. В единственном крупном систематическом исследовании поведения ПАМАМ in vivo инъекции высоких уровней чистых ПАМАМ в течение длительных периодов времени мышам не показали никаких признаков токсичности вплоть до ПАМАМ G5, а для ПАМАМ G3-G7 наблюдалась низкая иммуногенность . [11] Эти наблюдения на системном уровне, по-видимому, согласуются с наблюдением, что дендримеры ПАМАМ в целом не являются чрезвычайно цитотоксичными; однако необходимы более глубокие исследования фармакокинетики и биораспределения ПАМАМ, прежде чем можно будет перейти к приложениям in vivo .

Модификация поверхности

Одним из уникальных свойств дендримеров, таких как PAMAM, является высокая плотность поверхностных функциональных групп , которые позволяют вносить множество изменений в поверхность каждой молекулы дендримера. В предполагаемых дендримерах PAMAM поверхность изобилует первичными аминами, причем более высокие поколения выражают экспоненциально большую плотность аминогрупп. Хотя потенциал присоединения многих вещей к каждому дендримеру является одним из их величайших преимуществ, наличие высоко локализованных положительных зарядов может быть токсичным для клеток. Модификация поверхности посредством присоединения ацетильных [18] и лауроильных [19] групп помогает маскировать эти положительные заряды, ослабляя цитотоксичность и увеличивая проницаемость для клеток. Таким образом, эти типы модификаций особенно полезны для биологических приложений. Также обнаружено, что вторичные и третичные аминогруппы поверхности менее токсичны, чем первичные аминогруппы поверхности, [10] что предполагает, что именно экранирование заряда имеет основное влияние на цитотоксичность, а не какой-либо вторичный эффект от конкретной функциональной группы. Кроме того, другие исследования указывают на тонкий баланс в заряде, который должен быть достигнут для получения минимальной цитотоксичности. Гидрофобные взаимодействия также могут вызывать лизис клеток, и дендримеры PAMAM, поверхности которых насыщены неполярными модификациями, такими как липиды или полиэтиленгликоль (PEG), страдают от более высокой цитотоксичности, чем их частично замещенные аналоги. [19] Было также показано, что дендримеры PAMAM с неполярными внутренними компонентами вызывают гемолиз. [12]

Приложения

Приложения, включающие дендримеры, в целом используют либо заполнение груза во внутреннюю часть дендримера (иногда называемую «дендритной коробкой»), либо прикрепление груза к поверхности дендримера. Приложения дендримеров PAMAM, как правило, сосредоточены на модификации поверхности, используя преимущества как электростатических, так и ковалентных методов для связывания груза. В настоящее время основные области исследований с использованием дендримеров PAMAM и их функционализированных производных включают доставку лекарств и доставку генов.

Доставка лекарств

Поскольку дендримеры PAMAM продемонстрировали способность проникновения в широкий спектр клеточных линий, простые комплексы PAMAM-лекарство будут влиять на широкий спектр клеток при введении в живую систему. Таким образом, для селективного проникновения в типы клеток требуются дополнительные лиганды таргетинга . Например, PAMAM, дериватизированный фолиевой кислотой, предпочтительно поглощается раковыми клетками , которые, как известно, сверхэкспрессируют фолатный рецептор на своей поверхности. Присоединение дополнительных методов лечения вместе с фолиевой кислотой, таких как изотопы бора , [20] цисплатин , [21] и метотрексат , оказалось весьма эффективным. [22] В будущем, по мере того как синтетический контроль над химией поверхности дендримеров станет более надежным, PAMAM и другие семейства дендримеров могут занять видное место наряду с другими основными подходами к таргетной терапии рака.

В исследовании функционализированного фолиевой кислотой ПАМАМ метотрексат был объединен либо как комплекс включения в дендример, либо как ковалентное поверхностное присоединение. В случае комплекса включения лекарство высвобождалось из внутренней части дендримера почти немедленно при воздействии биологических условий и действовало аналогично свободному лекарству. Подход с поверхностным присоединением дал стабильные растворимые комплексы, которые были способны избирательно воздействовать на раковые клетки и не высвобождали преждевременно свой груз. [22] Высвобождение лекарства в случае комплекса включения можно объяснить протонированием поверхностных и внутренних аминов в биологических условиях, что приводит к распаковке конформации дендримера и последующему высвобождению внутреннего груза. Аналогичное явление наблюдалось с комплексами ПАМАМ и цисплатина. [23]

Дендримеры PAMAM также продемонстрировали внутренние свойства лекарственных средств. Одним из весьма примечательных примеров является способность дендримеров PAMAM удалять агрегаты прионных белков [24] , смертельные агрегаты белков, ответственные за губчатую энцефалопатию крупного рогатого скота («коровье бешенство») и болезнь Крейтцфельдта-Якоба у людей. Растворение прионов объясняется поликатионной и дендримерной природой PAMAM, причем наиболее эффективными являются дендримеры более высокого поколения (>G3); гидроксиконцевые PAMAM, а также линейные полимеры показали небольшой эффект или вообще не показали его. Поскольку нет других известных соединений, способных растворять прионы, которые уже агрегировали, дендримеры PAMAM дали небольшую передышку в изучении таких смертельных заболеваний и могут дать дополнительное представление о механизме образования прионов.

генная терапия

Поверхностные аминные остатки на дендримерах PAMAM связываются с фосфатным остовом нуклеиновых кислот посредством заряженных взаимодействий (справа, вставка). Обычно дендримеры G6-7 PAMAM используются для трансфекции генов; эти дендримеры обычно имеют длину 6-10 нм (охватывая ~20-30 пар оснований) и молекулярную массу 30-50 кДа. [25]

Открытие того, что опосредование положительного заряда на поверхностях дендримеров ПАМАМ снижает их цитотоксичность, имеет интересные последствия для приложений трансфекции ДНК . Поскольку клеточная мембрана имеет отрицательно заряженную внешнюю часть, а фосфатный остов ДНК также отрицательно заряжен, трансфекция свободной ДНК не очень эффективна просто из-за отталкивания зарядов. Однако было бы разумно ожидать заряженных взаимодействий между анионным фосфатным остовом ДНК и аминоконцевыми поверхностными группами дендримеров ПАМАМ, которые положительно ионизированы в физиологических условиях. Это может привести к комплексу ПАМАМ-ДНК, который сделает трансфекцию ДНК более эффективной из-за нейтрализации зарядов на обоих элементах, в то время как цитотоксичность дендримера ПАМАМ также будет снижена. Действительно, несколько отчетов подтвердили, что дендримеры ПАМАМ являются эффективными агентами трансфекции ДНК. [16] [26] [27] [28]

Когда зарядовый баланс между фосфатами ДНК и поверхностными аминами ПАМАМ слегка положительный, достигается максимальная эффективность трансфекции; [23] это открытие подтверждает идею о том, что комплекс связывается с поверхностью клетки посредством зарядовых взаимодействий. Поразительным наблюдением является то, что «активация» ПАМАМ путем частичной деградации посредством гидролиза повышает эффективность трансфекции на 2-3 порядка, [23] предоставляя дополнительные доказательства, подтверждающие существование электростатически связанного комплекса. Считается, что фрагментация некоторых ветвей дендримера ослабляет общую структуру (меньше амидных связей и пространственных ограничений), что теоретически может привести к лучшему контакту между дендримером и субстратом ДНК, поскольку дендример не вынужден принимать жесткую сферическую конформацию из-за стерических условий . Это, в свою очередь, приводит к более компактным комплексам ДНК, которые легче эндоцитируются. После эндоцитоза комплексы подвергаются воздействию кислых условий клеточной эндосомы . Дендримеры PAMAM действуют как буфер в этой среде, поглощая избыточные протоны с множеством остатков аминов, что приводит к ингибированию pH-зависимой эндосомальной нуклеазной активности и, таким образом, защищает груз ДНК. Третичные амины внутри дендримера также могут участвовать в буферной активности, заставляя молекулу раздуваться; кроме того, по мере того, как PAMAM принимают все больше и больше положительного заряда, их требуется все меньше для оптимального взаимодействия PAMAM-ДНК, и свободные дендримеры высвобождаются из комплекса. Высвобождение и набухание дендримера может в конечном итоге лизировать эндосому, что приводит к высвобождению груза ДНК. Активированные дендримеры PAMAM имеют меньший пространственный барьер для внутреннего протонирования амина, что, как полагают, является основным источником их преимущества перед неактивированным PAMAM. [25]

Дендримеры PAMAM могут быть «активированы» для приложений переноса генов посредством гидролиза, ускоренного теплом, процесс, который можно рассматривать как аналогичный стрижке кустов. Во время этого процесса амидные связи разрываются и заменяются карбоксильными группами (см. вставку), в результате чего некоторые ветви дендримера отваливаются. Общая молекулярная масса дендримера уменьшается на 20-25%, и в результате получается более гибкий дендример с эффективностью трансфекции, улучшенной на 2-3 порядка. [25]

В контексте существующих подходов к переносу генов дендримеры PAMAM занимают прочную позицию по отношению к основным классическим технологиям, таким как электропорация , микроинъекция и вирусные методы . Электропорация, которая включает в себя импульсное электричество через клетки для создания отверстий в мембране, через которые может проникать ДНК, имеет очевидные цитотоксические эффекты и не подходит для приложений in vivo . С другой стороны, микроинъекция, использование тонких игл для физического введения генетического материала в ядро ​​клетки, обеспечивает больший контроль, но является высококвалифицированной, скрупулезной задачей, при которой можно трансфицировать относительно небольшое количество клеток. Хотя вирусные векторы могут обеспечивать высокоспецифичную, высокоэффективную трансфекцию, создание таких вирусов является дорогостоящим и трудоемким; кроме того, присущая вирусная природа переноса генов часто вызывает иммунный ответ, тем самым ограничивая приложения in vivo . Фактически, многие современные технологии трансфекции основаны на искусственно собранных липосомах (как липосомы, так и PAMAM являются положительно заряженными макромолекулами). [25] Поскольку дендримеры PAMAM и их комплексы с ДНК демонстрируют низкую цитотоксичность, более высокую эффективность трансфекции, чем методы на основе липосом, и эффективны в широком диапазоне клеточных линий, [16] они заняли важное место в современных методологиях генной терапии. Биотехнологическая компания Qiagen в настоящее время предлагает две линейки продуктов для трансфекции ДНК (SuperFect и PolyFect), основанные на технологии активированных дендримеров PAMAM.

Много работы еще предстоит сделать, прежде чем активированные дендримеры PAMAM можно будет использовать в качестве агентов генной терапии in vivo . Хотя дендримеры оказались высокоэффективными и нетоксичными in vitro , стабильность, поведение и транспорт трансфекционного комплекса в биологических системах еще предстоит охарактеризовать и оптимизировать. Как и в случае с приложениями по доставке лекарств, специфическое нацеливание трансфекционного комплекса является идеальным и также должно быть изучено.

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Томалия ДА, Бейкер Х, Девальд Дж, Холл М, Каллос Г, Мартин С и др. (1985). «Новый класс полимеров: макромолекулы звездообразной структуры-дендритные». Polymer Journal . 17 : 117–32. doi : 10.1295/polymj.17.117 .
  2. ^ abc Esfand R, Tomalia DA (апрель 2001 г.). «Поли(амидоамин) (ПАМАМ) дендримеры: от биомимикрии до доставки лекарств и биомедицинских приложений». Drug Discovery Today . 6 (8): 427–436. doi :10.1016/S1359-6446(01)01757-3. PMID  11301287.Dendritech Inc. «Дендритек». Weihai CY Dendrimer Technology Co., Ltd. «CY Dendrimer».[ постоянная мертвая ссылка ]
  3. ^ Lee CC, MacKay JA, Fréchet JM, Szoka FC (декабрь 2005 г.). «Проектирование дендримеров для биологических приложений». Nature Biotechnology . 23 (12): 1517–26. doi :10.1038/nbt1171. PMID  16333296. S2CID  2140256.
  4. ^ Tomalia DA, Reyna LA, Svenson S (февраль 2007 г.). «Дендримеры как многоцелевые наноустройства для доставки онкологических препаратов и диагностической визуализации». Труды биохимического общества . 35 (ч. 1): 61–7. doi :10.1042/BST0350061. PMID  17233602.
  5. ^ «Дендритек».
  6. ^ Томалия ДА, Бейкер Х, Девальд Дж, Холл М, Каллос Г, Мартин С и др. (1986). «Дендритные макромолекулы: синтез звездообразных дендримеров». Макромолекулы . 19 (9): 2466–8. Bibcode : 1986MaMol..19.2466T. doi : 10.1021/ma00163a029.
  7. ^ Lee JW, Kim JH, Kim BK, Kim JH, Shin WS, Jin SH (2006). «Конвергентный синтез дендримеров ПАМАМ с использованием клик-химии азид-функционализированных дендронов ПАМАМ». Tetrahedron . 62 (39): 9193–200. doi :10.1016/j.tet.2006.07.030.
  8. ^ Хехт С (2003). «Функционализация внутренней части дендримеров: синтетические проблемы и приложения». Журнал полимерной науки, часть A: полимерная химия . 41 (8): 1047–58. Bibcode : 2003JPoSA..41.1047H. doi : 10.1002/pola.10643 .
  9. ^ Rittner K, Benavente A, Bompard-Sorlet A, Heitz F, Divita G, Brasseur R, Jacobs E (февраль 2002 г.). «Новые основные мембранодестабилизирующие пептиды для доставки генов на основе плазмид in vitro и in vivo». Молекулярная терапия . 5 (2): 104–14. doi : 10.1006/mthe.2002.0523 . PMID  11829517.
  10. ^ abc Fischer D, Li Y, Ahlemeyer B, Krieglstein J, Kissel T (март 2003 г.). «In vitro тестирование цитотоксичности поликатионов: влияние структуры полимера на жизнеспособность клеток и гемолиз». Biomaterials . 24 (7): 1121–31. doi :10.1016/S0142-9612(02)00445-3. PMID  12527253.
  11. ^ ab Roberts JC, Bhalgat MK, Zera RT (январь 1996 г.). «Предварительная биологическая оценка полиамидоаминовых (ПАМАМ) звездообразных дендримеров». Журнал исследований биомедицинских материалов . 30 (1): 53–65. doi :10.1002/(SICI)1097-4636(199601)30:1<53::AID-JBM8>3.0.CO;2-Q. PMID  8788106.
  12. ^ abcd Malik N, Wiwattanapatapee R, Klopsch R, Lorenz K, Frey H, Weener JW, et al. (март 2000 г.). «Дендримеры: связь между структурой и биосовместимостью in vitro и предварительные исследования биораспределения 125I-меченых полиамидоаминовых дендримеров in vivo». Journal of Controlled Release . 65 (1–2): 133–48. doi :10.1016/S0168-3659(99)00246-1. PMID  10699277.
  13. ^ abc Mukherjee SP, Davoren M, Byrne HJ (февраль 2010 г.). "Цитотоксикологическое исследование дендримеров PAMAM in vitro на млекопитающих — к количественному определению связей между структурой и активностью". Toxicology in Vitro . 24 (1): 169–77. Bibcode : 2010ToxVi..24..169M. doi : 10.1016/j.tiv.2009.09.014. PMID  19778601.
  14. ^ ab Mukherjee SP, Lyng FM, Garcia A, Davoren M, Byrne HJ (ноябрь 2010 г.). "Механистические исследования цитотоксичности поли(амидоаминовых) дендримеров in vitro в клетках млекопитающих". Токсикология и прикладная фармакология . 248 (3): 259–68. Bibcode : 2010ToxAP.248..259M. doi : 10.1016/j.taap.2010.08.016. PMID  20736030.
  15. ^ ab Mukherjee SP, Byrne HJ (февраль 2013 г.). «Цитотоксичность наночастиц полиамидоаминового дендримера, окислительный стресс, активация каспазы и воспалительная реакция: экспериментальное наблюдение и численное моделирование». Nanomedicine . 9 (2): 202–11. doi : 10.1016/j.nano.2012.05.002 . PMID  22633897.
  16. ^ abc Haensler J, Szoka FC (1993). «Полиамидоаминовые каскадные полимеры опосредуют эффективную трансфекцию клеток в культуре». Bioconjugate Chemistry . 4 (5): 372–9. doi :10.1021/bc00023a012. PMID  8274523.
  17. ^ Видаль Ф., Васкес П., Каюман Ф.Р., Диас С., Фуэнтеальба Дж., Агуайо Л.Г. и др. (декабрь 2017 г.). «Предотвращение синаптических изменений и нейротоксических эффектов дендримеров ПАМАМ путем поверхностной функционализации». Наноматериалы . 8 (1): 7. дои : 10.3390/nano8010007 . ПМК 5791094 . ПМИД  29295581. 
  18. ^ Kolhatkar RB, Kitchens KM, Swaan PW, Ghandehari H (2007). «Поверхностное ацетилирование дендримеров полиамидоамина (ПАМАМ) снижает цитотоксичность, сохраняя при этом проницаемость мембраны». Bioconjugate Chemistry . 18 (6): 2054–60. doi :10.1021/bc0603889. PMID  17960872.
  19. ^ ab Jevprasesphant R, Penny J, Attwood D, McKeown NB, D'Emanuele A (октябрь 2003 г.). «Инженерия поверхностей дендримеров для усиления трансэпителиального транспорта и снижения цитотоксичности». Pharmaceutical Research . 20 (10): 1543–50. doi :10.1023/A:1026166729873. PMID  14620505. S2CID  30840885.
  20. ^ Шукла С., Ву Г., Чаттерджи М., Янг В., Секидо М., Диоп ЛА. и др. (2003). «Синтез и биологическая оценка борированных дендримеров ПАМАМ, нацеленных на фолатные рецепторы, как потенциальных агентов для нейтронной захватной терапии». Биоконъюгатная химия . 14 (1): 158–67. doi :10.1021/bc025586o. PMID  12526705.
  21. ^ Малик Н., Эвагору Э.Г., Дункан Р. (сентябрь 1999 г.). «Дендример-платинат: новый подход к химиотерапии рака». Противораковые препараты . 10 (8): 767–76. doi :10.1097/00001813-199909000-00010. PMID  10573209.
  22. ^ ab Patri AK, Kukowska-Latallo JF, Baker JR (декабрь 2005 г.). «Целевая доставка лекарств с помощью дендримеров: сравнение кинетики высвобождения ковалентно конъюгированного лекарства и нековалентного комплекса включения лекарств». Advanced Drug Delivery Reviews . 57 (15): 2203–14. doi :10.1016/j.addr.2005.09.014. PMID  16290254.
  23. ^ abc Boas U, Heegaard PM (январь 2004). «Дендримеры в исследовании лекарств». Chemical Society Reviews . 33 (1): 43–63. doi :10.1039/b309043b. PMID  14737508.
  24. ^ Supattapone S, Nguyen HO, Cohen FE, Prusiner SB, Scott MR (декабрь 1999 г.). «Устранение прионов разветвленными полиаминами и последствия для терапии». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (25): 14529–34. Bibcode : 1999PNAS...9614529S. doi : 10.1073 /pnas.96.25.14529 . JSTOR  121438. PMC 24470. PMID  10588739. 
  25. ^ abcd Dennig J, Duncan E (май 2002). «Перенос генов в эукариотические клетки с использованием активированных полиамидоаминовых дендримеров». Журнал биотехнологии . 90 (3–4): 339–47. doi :10.1016/S1389-0352(01)00066-6. PMID  12071232.
  26. ^ Белинска А., Куковска-Латалло Дж. Ф., Джонсон Дж., Томалия ДА., Бейкер Дж. Р. (июнь 1996 г.). «Регулирование экспрессии генов in vitro с использованием антисмысловых олигонуклеотидов или антисмысловых экспрессионных плазмид, трансфицированных с использованием звездчатых дендримеров ПАМАМ». Nucleic Acids Research . 24 (11): 2176–82. doi :10.1093/nar/24.11.2176. PMC 145901. PMID  8668551 . 
  27. ^ Куковска-Латалло Дж. Ф., Белинска AU, Джонсон Дж., Шпиндлер Р., Томалия ДА, Бейкер Дж. Р. (май 1996 г.). «Эффективный перенос генетического материала в клетки млекопитающих с использованием полиамидоаминовых дендримеров Starburst». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 93 (10): 4897–902. Bibcode : 1996PNAS...93.4897K. doi : 10.1073 /pnas.93.10.4897 . PMC 39376. PMID  8643500. 
  28. ^ Bielinska AU, Chen C, Johnson J, Baker JR (1999). «Комплексообразование ДНК с полиамидоаминовыми дендримерами: последствия для трансфекции». Bioconjugate Chemistry . 10 (5): 843–50. doi :10.1021/bc990036k. PMID  10502352.

Библиография