stringtranslate.com

Ривароксабан

Ривароксабан , продаваемый под торговой маркой Ксарелто , среди прочего, является антикоагулянтным препаратом (разжижающим кровь), используемым для лечения и профилактики образования тромбов . [8] В частности, он используется для лечения тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии , а также для профилактики образования тромбов при мерцательной аритмии и после операций на бедре или колене. [8] Он принимается внутрь . [8]

Распространенные побочные эффекты включают кровотечение. [8] Другие серьезные побочные эффекты могут включать спинальную гематому и анафилаксию . [8] Неясно, безопасно ли использование во время беременности и кормления грудью . [1] По сравнению с варфарином он имеет меньше взаимодействий с другими лекарствами . [9] Он работает, блокируя активность фактора свертывания крови Xa . [8]

Ривароксабан был запатентован в 2007 году и одобрен для медицинского применения в Соединенных Штатах в 2011 году. [10] В Соединенных Штатах он не будет доступен в качестве дженерика до 2024 года. [11] [12] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [13] В 2022 году он был 90-м наиболее часто назначаемым лекарством в Соединенных Штатах, с более чем 7  миллионами рецептов. [14] [15]

Медицинское применение

У пациентов с неклапанной мерцательной аритмией ривароксабан, по-видимому, столь же эффективен, как варфарин, в профилактике инсультов и эмболических событий у пациентов, относящихся к умеренному или высокому риску, что определяется по шкале ряда конкретных медицинских состояний . [16] [17]

В июле 2012 года Национальный институт здравоохранения и клинического мастерства Великобритании рекомендовал ривароксабан для профилактики и лечения венозной тромбоэмболии . [18]

Противопоказания

При хирургических вмешательствах, из-за проблем с контролем кровотечения, прием ривароксабана можно прекратить за 24 часа до операции с низким риском кровотечения и за 48–72 часа до операции с высоким риском кровотечения. [19] [20] После завершения операции ее можно возобновить через 1–3 дня после консультации с врачом. [19] [20]

Рекомендации по дозировке не рекомендуют назначать ривароксабан с препаратами, известными как сильные комбинированные ингибиторы CYP3A4 / P-гликопротеина , поскольку это приводит к значительно более высоким концентрациям ривароксабана в плазме. [5] [21] Небольшое ретроспективное когортное исследование показало, что использование умеренных ингибиторов CYP3A4 и P-гликопротеина, таких как амиодарон или верапамил, увеличивало риск кровотечения при назначении с ривароксабаном. [22] Хотя это увеличение не было статистически значимым, наблюдалась тенденция, показывающая повышенную кровоточивость в группе ривароксабана с умеренными ингибиторами CYP3A4 и P-гликопротеина. [22] Поэтому важно контролировать кровотечение при одновременном приеме ривароксабана и умеренных ингибиторов CYP3A4 и P-гликопротеина. [22]

Побочные эффекты

Наиболее серьезным побочным эффектом является кровотечение , включая сильное внутреннее кровотечение . [23] [24] [25]

По состоянию на 2015 год пострегистрационные оценки показали токсичность для печени, и необходимы дальнейшие исследования для количественной оценки этого риска. [26] [27] В 2015 году ривароксабан стал причиной наибольшего числа зарегистрированных случаев серьезных травм среди регулярно отслеживаемых лекарственных средств в Системе отчетности о нежелательных явлениях (AERS) FDA. [28]

Реверсивный агент

В октябре 2014 года компания Portola Pharmaceuticals завершила клинические испытания I и II фазы андексанета альфа в качестве антидота для ингибиторов фактора Xa с небольшим количеством побочных эффектов и начала испытания III фазы. [29] [30] Андексанет альфа был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США в мае 2018 года под торговым наименованием AndexXa . [31] [32]

Механизм действия

Ривароксабан ингибирует как свободный, так и связанный фактор Xa в комплексе протромбиназы . [33] Это селективный прямой ингибитор фактора Xa с началом действия через 2,5–4 часа. [34] Ингибирование фактора Xa прерывает внутренний и внешний путь каскада свертывания крови , ингибируя как образование тромбина , так и развитие тромбов. Ривароксабан не ингибирует тромбин (активированный фактор II), и не было продемонстрировано никаких эффектов на тромбоциты . [4] Он позволяет прогнозировать антикоагуляцию и корректировку дозы, а также рутинный мониторинг коагуляции; [4] диетические ограничения не требуются. [35]

Нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярный гепарин (НМГ) и фондапаринукс также ингибируют активность фактора Xa, косвенно, связываясь с циркулирующим антитромбином (AT III) и должны вводиться инъекционно, тогда как перорально активные варфарин , фенпрокумон и аценокумарол являются антагонистами витамина К (АВК), снижая ряд факторов свертывания крови, включая фактор X. [36]

Ривароксабан имеет предсказуемую фармакокинетику у широкого спектра пациентов (возраст, пол, вес, раса) и имеет плоский ответ на дозу в восьмикратном диапазоне доз (5–40 мг). [37] Биодоступность при приеме внутрь зависит от дозы. [5] Дозы ривароксабана менее 10 мг можно принимать с пищей или без нее, поскольку он продемонстрировал высокую биодоступность независимо от того, была ли потреблена пища или нет. [38] Если ривароксабан назначается в дозах 15 мг или 20 мг перорально, его необходимо принимать с пищей, чтобы способствовать абсорбции препарата и достижению надлежащей биодоступности (≥ 80%). [38]

Химия

Химические структуры линезолида (вверху) и ривароксабана (внизу). Общая структура показана синим цветом.

Ривароксабан имеет поразительное структурное сходство с антибиотиком линезолидом : оба препарата имеют одинаковую структуру ядра, полученную из оксазолидинона . [39] Соответственно, ривароксабан изучался на предмет любых возможных антимикробных эффектов и возможности митохондриальной токсичности , которая является известным осложнением длительного применения линезолида. [40] Исследования показали, что ни ривароксабан, ни его метаболиты не обладают каким-либо антибиотическим эффектом против грамположительных бактерий . [ необходима ссылка ] Что касается митохондриальной токсичности, исследования in vitro , опубликованные до 2008 года, показали, что риск низкий. [39]

История

Ривароксабан был первоначально разработан компанией Bayer . [41] В Соединенных Штатах он продается компанией Janssen Pharmaceuticals (часть Johnson & Johnson ). [41] Это был первый доступный прямой ингибитор фактора Xa , который принимается внутрь. [42]

Общество и культура

Капсулы Ривароксабана

Экономика

По данным Express Scripts Holding Co, крупнейшего в США менеджера по фармацевтическим льготам, использование ривароксабана вместо варфарина обходится в 70 раз дороже . [35] По состоянию на 2016 год Bayer утверждала, что препарат был лицензирован в 130 странах и что более 23 миллионов пациентов прошли лечение. [43]

Правовой статус

В сентябре 2008 года Министерство здравоохранения Канады выдало разрешение на продажу ривароксабана для профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у людей, перенесших плановую операцию по полной замене тазобедренного сустава или коленного сустава . [44]

В том же месяце Европейская комиссия также выдала разрешение на продажу ривароксабана для профилактики венозной тромбоэмболии у взрослых, перенесших плановую замену тазобедренного и коленного суставов. [45] [6]

В июле 2011 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило ривароксабан для профилактики тромбоза глубоких вен (ТГВ), который может привести к тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), у взрослых, перенесших операцию по замене тазобедренного и коленного сустава. [46]

В ноябре 2011 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило ривароксабан для профилактики инсульта у людей с неклапанной мерцательной аритмией . [47]

Судебный иск

25 марта 2019 года более 25 000 исков по поводу ривароксабана в США были урегулированы на сумму 775 миллионов долларов, которые должны быть выплачены пострадавшим. Истцы обвинили производителей лекарств в том, что они не предупредили о рисках кровотечения, утверждая, что их травмы можно было предотвратить, если бы врачам и пациентам была предоставлена ​​адекватная информация. [48]

Исследовать

Исследователи из Duke Clinical Research Institute были обвинены в сокрытии клинических данных, используемых для оценки ривароксабана. [49] Duke протестировал ривароксабан в клиническом исследовании, известном как исследование ROCKET AF. [50] Клиническое исследование, опубликованное в 2011 году в New England Journal of Medicine [51] и возглавляемое Робертом Калиффом , тогдашним комиссаром FDA, [52] показало, что ривароксабан более эффективен, чем варфарин, в снижении вероятности ишемических инсультов у пациентов с мерцательной аритмией. [51] Обоснованность исследования была поставлена ​​под сомнение в 2014 году, когда фармацевтические спонсоры Bayer и Johnson & Johnson показали, что используемые устройства для мониторинга крови INRatio не функционировали должным образом, [49] [50] Последующий анализ, проведенный командой Duke и опубликованный в феврале 2016 года, показал, что это не оказало существенного влияния на эффективность и безопасность исследования. [53]

Отмечено недостаточное участие расовых меньшинств в клинических испытаниях. [ необходима ссылка ]

Ссылки

  1. ^ ab "Использование Ривароксабана во время беременности". Drugs.com . Получено 3 марта 2019 г. .
  2. ^ «Список всех препаратов с предупреждениями в черном ящике, составленный FDA (используйте ссылки «Загрузить полные результаты» и «Просмотреть запрос»). nctr-crs.fda.gov . FDA . Получено 22 октября 2023 г. .
  3. ^ Ксарелто (Bayer Australia Ltd)
  4. ^ abcdefg "Ксарелто 2,5 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой - Краткое описание характеристик продукта (SmPC)". (emc) . 9 августа 2022 г. . Получено 9 ноября 2022 г. .
  5. ^ abc "Таблетки Ксарелто-ривароксабана, покрытые пленочной оболочкой Таблетки Ксарелто-ривароксабана, покрытые пленочной оболочкой Набор Ксарелто-ривароксабана". DailyMed . Получено 13 ноября 2020 г. .
  6. ^ ab "Xarelto EPAR". Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . 17 сентября 2018 г. Получено 13 ноября 2020 г.
  7. ^ Абдулсаттар Ю, Бхамбри Р, Ногид А (май 2009 г.). «Ривароксабан (ксарелто) для профилактики тромбоэмболических заболеваний: взгляд изнутри на пероральный прямой ингибитор фактора Ха». П&Т . 34 (5): 238–44. ПМК 2697099 . ПМИД  19561868. 
  8. ^ abcdef "Rivaroxaban Monograph for Professionals". Drugs.com . Американское общество фармацевтов системы здравоохранения . Получено 3 марта 2019 г. .
  9. ^ Кисер К (2017). Пероральная антикоагуляционная терапия: случаи и клиническая корреляция. Springer. стр. 11. ISBN 9783319546438.
  10. ^ "Доступность дженерика Ксарелто". Drugs.com . Получено 9 мая 2017 г. .
  11. ^ «Оранжевая книга: одобренные лекарственные препараты с оценками терапевтической эквивалентности». www.accessdata.fda.gov . Получено 24 апреля 2019 г. .
  12. ^ "Bayer, J&J выиграли решение, подтверждающее патент на препарат Ксарелто". 22 апреля 2019 г. Получено 24 апреля 2019 г.
  13. ^ Всемирная организация здравоохранения (2021). Примерный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 22-й список (2021) . Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/345533 . WHO/MHP/HPS/EML/2021.02.
  14. ^ "Топ-300 2022 года". ClinCalc . Архивировано из оригинала 30 августа 2024 года . Получено 30 августа 2024 года .
  15. ^ "Статистика использования препарата Ривароксабан, США, 2013 - 2022". ClinCalc . Получено 30 августа 2024 г. .
  16. ^ Lowenstern A, Al-Khatib SM, Sharan L, Chatterjee R, Allen LaPointe NM, Shah B и др. (декабрь 2018 г.). «Вмешательства для профилактики тромбоэмболических событий у пациентов с фибрилляцией предсердий: систематический обзор». Annals of Internal Medicine . 169 (11): 774–787. doi :10.7326/M18-1523. PMC 6825839. PMID  30383133. 
  17. ^ Гомес-Оутес А., Терлейра-Фернандес А.И., Кальво-Рохас Г., Суарес-Хеа М.Л., Варгас-Кастрильон Э. (2013). «Дабигатран, ривароксабан или апиксабан по сравнению с варфарином у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий: систематический обзор и метаанализ подгрупп». Тромбоз . 2013 : 640723. doi : 10.1155/2013/640723 . ПМЦ 3885278 . ПМИД  24455237. 
  18. ^ «Ривароксабан для лечения тромбоза глубоких вен и профилактики рецидивирующего тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии». Национальный институт здравоохранения и совершенствования медицинской помощи (NICE) . 25 июля 2012 г. Получено 1 января 2020 г.
  19. ^ ab Sheikh MA, Kong X, Haymart B, Kaatz S, Krol G, Kozlowski J, et al. (Июль 2021 г.). «Сравнение временного прерывания с продолжением приема прямых пероральных антикоагулянтов для процедур с низким риском кровотечения». Thrombosis Research . 203 : 27–32. doi : 10.1016/j.thromres.2021.04.006. PMC 8225570. PMID 33906063  . 
  20. ^ ab Douketis JD, Spyropoulos AC, Duncan J, Carrier M, Le Gal G, Tafur AJ и др. (ноябрь 2019 г.). «Периоперационное ведение пациентов с фибрилляцией предсердий, получающих прямой пероральный антикоагулянт». JAMA Internal Medicine . 179 (11): 1469–1478. doi :10.1001/jamainternmed.2019.2431. PMC 6686768 . PMID  31380891. 
  21. ^ Mueck W, Kubitza D, Becka M (сентябрь 2013 г.). «Совместное применение ривароксабана с препаратами, которые разделяют его пути выведения: фармакокинетические эффекты у здоровых субъектов». British Journal of Clinical Pharmacology . 76 (3): 455–466. doi :10.1111/bcp.12075. PMC 3769672 . PMID  23305158. 
  22. ^ abc Hanigan S, Das J, Pogue K, Barnes GD, Dorsch MP (май 2020 г.). «Использование в реальных условиях комбинированных ингибиторов P-гликопротеина и умеренных CYP3A4 с ривароксабаном или апиксабаном увеличивает кровотечение». Журнал тромбоза и тромболизиса . 49 (4): 636–643. doi :10.1007/s11239-020-02037-3. PMID  31925665.
  23. ^ "Medication Guide – Xarelto" (PDF) . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США . Получено 1 сентября 2014 г. .
  24. ^ "Побочные эффекты Ксарелто". WebMD . Получено 1 сентября 2014 г.
  25. ^ "Центр побочных эффектов Ксарелто". RxList . Получено 1 сентября 2014 г.
  26. ^ Raschi E, Poluzzi E, Koci A, Salvo F, Pariente A, Biselli M и др. (август 2015 г.). «Повреждение печени новыми пероральными антикоагулянтами: оценка пострегистрационных отчетов в системе отчетности о нежелательных явлениях Управления по контролю за продуктами и лекарствами США». British Journal of Clinical Pharmacology . 80 (2): 285–93. doi :10.1111/bcp.12611. PMC 4541976 . PMID  25689417. 
  27. ^ Russmann S, Niedrig DF, Budmiger M, Schmidt C, Stieger B, Hürlimann S, et al. (август 2014 г.). "Риск повреждения печени после приема ривароксабана" (PDF) . Журнал гепатологии . 61 (2): 293–300. doi :10.1016/j.jhep.2014.03.026. PMID  24681117.
  28. ^ Шредер К. "ISMP называет Ксарелто самым опасным препаратом в Соединенных Штатах". DrugNews . Получено 10 августа 2016 г.
  29. ^ Шредер К. «Возможный антидот может помочь пациентам, принимающим препараты, разжижающие кровь, в экстренных случаях кровотечения». DrugNews . Получено 20 августа 2015 г.
  30. ^ Mo Y, Yam FK (февраль 2015 г.). «Последние достижения в разработке специфических антидотов для целевых пероральных антикоагулянтов». Фармакотерапия . 35 (2): 198–207. doi :10.1002/phar.1532. PMID  25644580. S2CID  22593448.
  31. ^ "Ускоренное одобрение AndexXa" (PDF) . FDA . Получено 1 августа 2018 г. .
  32. ^ «US FDA одобряет препарат Andexxa компании Portola Pharmaceuticals, первый и единственный антидот для отмены ингибиторов фактора Xa» (пресс-релиз). Portola Pharmaceuticals Inc. 4 мая 2018 г. Получено 1 августа 2018 г. – через GlobeNewswire.
  33. ^ Roehrig S, Straub A, Pohlmann J, Lampe T, Pernerstorfer J, Schlemmer KH и др. (сентябрь 2005 г.). «Открытие нового антитромботического агента 5-хлоро-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)тиофен-2-карбоксамида (BAY 59-7939): пероральный прямой ингибитор фактора Xa». Журнал медицинской химии . 48 (19): 5900–8. doi :10.1021/jm050101d. PMID  16161994.
  34. ^ Ansell J (январь 2019 г.). «Амбулаторная пероральная антикоагулянтная терапия». Консультативный гемостаз и тромбоз (четвертое изд.). Elsevier. стр. 747–777. doi :10.1016/B978-0-323-46202-0.00037-6. ISBN 978-0-323-46202-0. S2CID  80951298.
  35. ^ ab Berkrot B (23 декабря 2015 г.). «Новый „антидот“ разжижающего кровь препарата поможет врачам отказаться от варфарина». Reuters.
  36. ^ Turpie AG (январь 2008 г.). «Новые пероральные антикоагулянты при фибрилляции предсердий». European Heart Journal . 29 (2): 155–65. doi : 10.1093/eurheartj/ehm575 . PMID  18096568.
  37. ^ Эрикссон Б.И., Боррис Л.К., Даль О.Э., Хаас С., Хьюсман М.В., Каккар АК и др. (ноябрь 2006 г.). «Пероральный прямой ингибитор фактора Ха ривароксабан (BAY 59-7939) для приема один раз в день для тромбопрофилактики после тотального эндопротезирования тазобедренного сустава». Тираж . 114 (22): 2374–2381. doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.642074 . ПМИД  17116766.
  38. ^ ab Stampfuss J, Kubitza D, Becka M, Mueck W (июль 2013 г.). «Влияние пищи на абсорбцию и фармакокинетику ривароксабана». Международный журнал клинической фармакологии и терапии . 51 (7): 549–561. doi :10.5414/CP201812. PMID  23458226.
  39. ^ ab Европейское агентство по лекарственным средствам (2008). "Отчет об оценке CHP для Ксарелто (EMEA/543519/2008)" (PDF) . Получено 11 июня 2009 г.[ постоянная мертвая ссылка ]
  40. ^ Сингх АК, Норонья В, Гупта А, Сингх Д, Сингх П, Сингх А и др. (2020). «Ривароксабан: обзор лекарств». Cancer Res Stat Treat . 3 (2): 264–269. doi : 10.4103/CRST.CRST_122_19 . S2CID  220129323.
  41. ^ ab "История одобрения препарата Ксарелто FDA". 7 сентября 2020 г.
  42. ^ Fassiadis N (декабрь 2009 г.). «Ривароксабан, первый пероральный прямой ингибитор фактора Xa». Мнение эксперта по фармакотерапии . 10 (18): 2945–2946. doi :10.1517/14656560903413559. PMID  19925048. S2CID  23498967.
  43. ^ «Комментарии Bayer к статье в The British Medical Journal (BMJ) относительно препарата Ксарелто» (PDF) . Bayer AG Communications, Government Relations & Corporate Brand. 29 сентября 2016 г. Архивировано из оригинала (PDF) 31 января 2017 г. Получено 19 января 2017 г.
  44. ^ "Bayer's Xarelto одобрен в Канаде" (пресс-релиз). Bayer . 16 сентября 2008 г. Получено 31 января 2010 г.
  45. ^ "Новый антикоагулянт Xarelto компании Bayer теперь также одобрен в ЕС" (пресс-релиз). Bayer . 10 февраля 2008 г. Архивировано из оригинала 22 октября 2008 г. Получено 31 января 2010 г.
  46. ^ "FDA одобряет препарат Ксарелто (таблетки ривароксабана) для профилактики тромбоза глубоких вен у пациентов, перенесших операцию по замене коленного или тазобедренного сустава" (пресс-релиз). Janssen Pharmaceutica . 1 июля 2011 г. Архивировано из оригинала 5 ноября 2011 г. Получено 1 июля 2011 г.
  47. ^ "FDA одобряет Xarelto для профилактики инсульта у людей с распространенным типом нарушения сердечного ритма". Ассоциация пищевых продуктов и лекарственных препаратов США . 4 ноября 2011 г. Получено 27 апреля 2016 г.
  48. ^ "Bayer, Johnson & Johnson урегулировали более 25 000 судебных исков по поводу препарата для разжижения крови Xarelto на сумму 775 миллионов долларов". The Washington Post . Получено 7 апреля 2019 г.
  49. ^ ab Thomas K (1 марта 2016 г.). «Документ утверждает, что производители лекарств обманули ведущий медицинский журнал». The New York Times . Получено 3 мая 2016 г.
  50. ^ ab Patel V. «Клиническое исследование в Дьюке под пристальным вниманием в деле о наркотиках». The Chronicle . Duke Student Publishing Company.
  51. ^ ab Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, Pan G, Singer DE, Hacke W и др. (сентябрь 2011 г.). «Ривароксабан против варфарина при неклапанной фибрилляции предсердий». The New England Journal of Medicine . 365 (10): 883–891. doi :10.1056/NEJMoa1009638. PMC 3860773. PMID  21830957 . 
  52. ^ "Знакомьтесь, Роберт М. Калифф, доктор медицины, комиссар по контролю за продуктами питания и лекарствами". Управление по контролю за продуктами питания и лекарствами США . Архивировано из оригинала 15 мая 2016 года . Получено 3 мая 2016 года .
  53. ^ Patel MR, Hellkamp AS, Fox KA (февраль 2016 г.). «Мониторинг варфарина в месте оказания медицинской помощи в исследовании ROCKET AF». The New England Journal of Medicine . 374 (8): 785–8. doi : 10.1056/NEJMc1515842 . hdl : 20.500.11820/69b742f0-5b6d-4f54-93a5-98a1da909653 . PMID  26839968.