stringtranslate.com

Варфарин

Варфарин — антикоагулянт , используемый в качестве лекарства под несколькими торговыми марками, включая Кумадин . [9] Хотя препарат описывается как «разжижитель крови», он не снижает вязкость, а скорее ингибирует свертывание крови. Соответственно, его обычно используют для предотвращения образования тромбов в системе кровообращения, таких как тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии , а также для защиты от инсульта у людей, страдающих фибрилляцией предсердий , пороком сердца или искусственными клапанами сердца . [9] Реже его применяют после инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST и ортопедических операций . [9] Обычно его принимают внутрь, но его также можно вводить внутривенно . [9]

Распространенным побочным эффектом , естественным следствием снижения свертываемости крови, является кровотечение . [9] Менее распространенные побочные эффекты могут включать участки повреждения тканей и синдром пурпурных пальцев ног . [9] Использование не рекомендуется во время беременности . [9] Эффекты варфарина обычно контролируются путем проверки протромбинового времени (МНО) каждые одну-четыре недели. [9] Многие другие лекарства и диетические факторы могут взаимодействовать с варфарином, повышая или снижая его эффективность. [9] [10] Эффекты варфарина можно обратить вспять с помощью фитоменадиона (витамина К 1 ), свежезамороженной плазмы или концентрата протромбинового комплекса . [10]

Варфарин снижает свертываемость крови, блокируя эпоксидредуктазу витамина К , фермент , который реактивирует витамин К1 . [10] Без достаточного количества активного витамина К 1 факторы свертывания крови II, VII, IX и X снижают свертывающую способность. [10] Белок C и белок S, препятствующие свертыванию крови , также ингибируются, но в меньшей степени. [10] Для достижения полного эффекта требуется несколько дней, и эти эффекты могут длиться до пяти дней. [9] [11] Поскольку в механизме задействованы такие ферменты, как VKORC1 , пациентам, принимающим варфарин с полиморфизмом ферментов, может потребоваться корректировка терапии, если имеющийся у них генетический вариант легче ингибируется варфарином, что требует более низких доз. [12] [13]

Варфарин впервые начал широкомасштабное коммерческое использование в 1948 году в качестве крысиного яда . [14] [15] Он был официально одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США в 1954 году в качестве лекарства для лечения тромбов у людей. [9] В 1955 году репутация варфарина как безопасного и приемлемого метода лечения укрепилась, когда президент Дуайт Д. Эйзенхауэра лечили варфарином после обширного сердечного приступа, получившего широкую огласку. [16] Лечение Эйзенхауэра положило начало трансформации в медицине, в результате которой ишемическая болезнь сердца , артериальные бляшки и ишемические инсульты лечились и защищались от них с помощью антикоагулянтов, таких как варфарин. Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [17] [18] Варфарин доступен в виде непатентованного препарата [19] и под многими торговыми названиями. [1] В 2021 году это было 56-е место среди наиболее часто назначаемых лекарств в США: на него было выписано более 11  миллионов рецептов. [20] [21]

Медицинское использование

Варфарин используется для уменьшения склонности к тромбозу или в качестве вторичной профилактики (предотвращение дальнейших эпизодов) у тех людей, у которых уже образовался сгусток крови ( тромб ). Лечение варфарином может помочь предотвратить образование тромбов в будущем и снизить риск эмболии (миграции тромба в место, где он блокирует кровоснабжение жизненно важного органа ). [22] [23]

Варфарин лучше всего подходит для антикоагуляции (ингибирования образования тромбов) в областях с медленно текущей кровью (например, в венах и скоплении крови за искусственными и естественными клапанами), а также в крови, скопившейся в дисфункциональных предсердиях сердца . Таким образом, частыми клиническими показаниями к применению варфарина являются фибрилляция предсердий , наличие искусственных клапанов сердца , тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии (при которой эмболизированные тромбы сначала образуются в венах). Варфарин также используется при антифосфолипидном синдроме . Его иногда использовали после сердечных приступов ( инфарктов миокарда ), но он гораздо менее эффективен для предотвращения новых тромбозов в коронарных артериях . Профилактика тромбообразования в артериях обычно проводится с помощью антитромбоцитарных препаратов , механизм действия которых отличается от варфарина (который обычно не влияет на функцию тромбоцитов). [24] Его можно использовать для лечения людей, перенесших ишемический инсульт , вызванный фибрилляцией предсердий , хотя пероральные антикоагулянты прямого действия (ПОАК) могут принести большую пользу. [25]

Дозирование

Дозировка варфарина сложна, поскольку известно, что он взаимодействует со многими широко используемыми лекарствами и некоторыми продуктами питания . [26] Эти взаимодействия могут усиливать или снижать антикоагулянтный эффект варфарина. Чтобы оптимизировать терапевтический эффект без риска опасных побочных эффектов , таких как кровотечение, необходим тщательный мониторинг степени антикоагуляции с помощью анализа крови, измеряющего МНО . На начальном этапе лечения МНО проверяют ежедневно; интервалы между тестами могут быть увеличены, если пациенту удается поддерживать стабильный терапевтический уровень МНО при неизмененной дозе варфарина. [24] Доступны новые методы тестирования на месте оказания медицинской помощи , которые упростили тестирование МНО в амбулаторных условиях. Вместо забора крови тест на месте предполагает простой укол пальца. [27]

Поддерживающая доза

Эффект взаимодействия витамина K1 и варфарина: когда уровень варфарина высок, у людей повышается риск кровотечения. И наоборот, более низкие уровни варфарина приводят к повышенному риску образования тромбов. Существует узкий диапазон, в котором польза от варфарина превышает риски, его терапевтическое окно . Некоторые лекарства, растительные лекарственные средства и продукты питания могут взаимодействовать с варфарином, повышая или снижая ранее стабильный уровень варфарина. [28]

Рекомендации многих национальных организаций, в том числе Американской коллегии торакальных врачей [29] , были обобщены для помощи в корректировке дозы. [30]

Поддерживающая доза варфарина может существенно колебаться в зависимости от количества витамина К 1 в рационе. Поддержание потребления витамина К 1 на стабильном уровне может предотвратить эти колебания. Листовые зеленые овощи, как правило, содержат большее количество витамина К 1 . Зеленые части представителей семейства Зонтичные , такие как петрушка , кинза и укроп , являются чрезвычайно богатыми источниками витамина К; крестоцветные овощи, такие как капуста и брокколи , а также более темные сорта салата и другая листовая зелень также относительно богаты витамином К1 . Зеленые овощи, такие как горох и зеленая фасоль, не содержат такого большого количества витамина К 1 , как листовая зелень. Некоторые растительные масла содержат большое количество витамина К 1 . К продуктам с низким содержанием витамина К 1 относятся корни, луковицы, клубни, а также большинство фруктов и фруктовых соков. Крупы, крупы и другие измельченные продукты также содержат мало витамина К 1 . [31]

В нескольких исследованиях сообщалось, что поддерживающую дозу можно прогнозировать на основе различных клинических данных. [32] [33]

Самотестирование

Самоконтроль МНО с помощью одной капли крови. МНО слишком велико, и дозу варфарина необходимо уменьшить.

Антикоагулянтную терапию варфарином пациенты также могут контролировать дома. Международные рекомендации по домашнему тестированию были опубликованы в 2005 году. [34] В них говорилось: [34]

Все согласны с тем, что самотестирование пациентов и самоконтроль пациентов являются эффективными методами мониторинга пероральной антикоагулянтной терапии, обеспечивающими результаты, по крайней мере, такие же хорошие, а, возможно, и лучшие, чем те, которые достигаются в антикоагулянтной клинике. Все пациенты должны быть соответствующим образом отобраны и обучены. Доступные в настоящее время устройства для самотестирования/самоконтроля дают результаты МНО, сопоставимые с результатами, полученными при лабораторных исследованиях.

Систематический обзор и метаанализ 14 рандомизированных исследований 2006 года показали, что домашнее тестирование привело к снижению частоты осложнений ( тромбозов и крупных кровотечений ) и сокращению времени нахождения в терапевтическом диапазоне . [35]

Альтернативные антикоагулянты

В некоторых странах вместо варфарина используются другие кумарины , такие как аценокумарол и фенпрокумон . Они имеют более короткий (аценокумарол) или более длительный (фенпрокумон) период полувыведения и не являются полностью взаимозаменяемыми с варфарином. Несколько типов антикоагулянтных препаратов, обеспечивающих эффективность варфарина без необходимости мониторинга, такие как дабигатран , апиксабан , эдоксабан и ривароксабан , были одобрены в ряде стран для классического применения варфарина. В дополнение к этим препаратам имеются реверсивные препараты для дабигатрана ( идаруцизумаб ), апиксабана и ривароксабана ( андексанет альфа ). [36] Андексанет альфа предлагается в качестве комбинации с эдоксабаном, но его использование считается не по назначению из-за ограниченности доказательств. Агент, обращающий действие дабигатрана, апиксабана, эдоксабана и ривароксабана, находится в разработке ( цирапарантаг ). [37]

Противопоказания

Все антикоагулянты обычно противопоказаны в ситуациях, когда вызванное ими снижение свертываемости крови может привести к серьезным и потенциально опасным для жизни кровотечениям. Сюда входят люди с активными кровотечениями (например, язвами желудочно-кишечного тракта ) или болезненными состояниями с повышенным риском кровотечения (например, низкий уровень тромбоцитов, тяжелое заболевание печени, неконтролируемая гипертония). Пациентам, перенесшим операцию, лечение антикоагулянтами обычно приостанавливают. Аналогичным образом, спинномозговая и поясничная пункция (например, спинномозговые инъекции, эпидуральная анестезия и т. д.) несут повышенный риск, поэтому лечение приостанавливается перед этими процедурами. [38] [39]

Варфарин не следует назначать людям с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией до тех пор, пока количество тромбоцитов не улучшится или не нормализуется. [38] Варфарина обычно лучше избегать людям с дефицитом протеина C или протеина S, поскольку эти тромбофилические состояния повышают риск некроза кожи , который является редким, но серьезным побочным эффектом, связанным с варфарином. [40]

Беременность

Варфарин противопоказан при беременности, так как проходит через плацентарный барьер и может вызвать кровотечение у плода; Использование варфарина во время беременности обычно связано с самопроизвольными абортами , мертворождением , неонатальной смертностью и преждевременными родами . [41] Кумарины (например, варфарин) также являются тератогенами , то есть вызывают врожденные дефекты ; частота врожденных дефектов у младенцев, подвергшихся воздействию варфарина внутриутробно , составляет около 5%, хотя в некоторых исследованиях сообщалось о более высоких цифрах (до 30%). [42] В зависимости от того, когда происходит воздействие во время беременности, могут возникнуть две различные комбинации врожденных аномалий. [41]

Первый триместр беременности

Обычно в первом триместре избегают применения варфарина и заменяют его низкомолекулярным гепарином, например эноксапарином . При использовании гепарина риск материнского кровотечения и других осложнений по-прежнему увеличивается, но гепарины не проникают через плацентарный барьер и поэтому не вызывают врожденных дефектов. [42] Существуют различные решения по поводу доставки.

Когда варфарин (или другое производное 4-гидроксикумарина) назначается в первом триместре, особенно между шестой и девятой неделями беременности, может возникнуть совокупность врожденных дефектов, известных как синдром фетального варфарина (FWS), варфариновая эмбриопатия или кумариновая эмбриопатия. . FWS характеризуется в основном скелетными аномалиями, которые включают гипоплазию носа , вдавленную или суженную переносицу , сколиоз и кальцификаты в позвоночнике , бедренной кости и пяточной кости , которые на рентгеновских снимках имеют своеобразный точечный вид . Также могут возникнуть аномалии конечностей , такие как брахидактилия (необычно короткие пальцы рук и ног) или недоразвитие конечностей. [41] [42] Общие нескелетные особенности FWS включают низкий вес при рождении и нарушения развития . [41] [42]

Второй триместр и позже

Применение варфарина во втором и третьем триместрах гораздо реже связано с врожденными дефектами, а когда они все же возникают, значительно отличается от FWS. Наиболее распространенными врожденными аномалиями, связанными с применением варфарина на поздних сроках беременности, являются нарушения центральной нервной системы , включая спастичность и судороги , а также дефекты глаз. [41] [42] Из-за таких врожденных дефектов на более поздних сроках беременности антикоагуляция варфарином представляет собой проблему для беременных женщин, нуждающихся в варфарине по жизненно важным показаниям, таким как профилактика инсульта у лиц с искусственными клапанами сердца.

Варфарин можно применять кормящим женщинам, желающим кормить своих детей грудью. [43] Имеющиеся данные не позволяют предположить, что варфарин проникает в грудное молоко. Аналогичным образом следует проверять уровни МНО, чтобы избежать побочных эффектов. [43]

Побочные эффекты

Кровотечение

Единственным частым побочным эффектом варфарина является кровотечение. Риск тяжелого кровотечения невелик, но определен (сообщается о типичной ежегодной частоте 1–3%) [29] , и любая польза должна перевешивать этот риск при рассмотрении вопроса о применении варфарина. Чаще встречаются все виды кровотечений, но наиболее тяжелыми являются кровоизлияния в головной мозг ( внутримозговое кровоизлияние / геморрагический инсульт ) и спинной мозг . [29] Риск кровотечения увеличивается, если МНО выходит за пределы диапазона (из-за случайной или преднамеренной передозировки или из-за взаимодействия). [44] Этот риск значительно возрастает, когда МНО превышает 4,5. [45]

Существует несколько шкал риска для прогнозирования кровотечений у людей, принимающих варфарин и аналогичные антикоагулянты. Обычно используемый показатель ( HAS-BLED ) включает известные предикторы кровотечения, связанного с варфарином: неконтролируемое высокое кровяное давление (H), нарушение функции почек (A), предшествующий инсульт (S), известное предшествующее кровотечение (B), предшествующее лабильное МНО . при приеме антикоагулянтов (L), пожилом возрасте, определяемом возрастом старше 65 лет (E), и приеме препаратов, вызывающих кровотечение (например, аспирин) или злоупотреблении алкоголем (D). Хотя их использование рекомендуется в руководствах по клинической практике [46] , они лишь умеренно эффективны в прогнозировании риска кровотечения и неэффективны для прогнозирования геморрагического инсульта. [47] Риск кровотечения может быть повышен у людей, находящихся на гемодиализе . [48] ​​Еще одна шкала, используемая для оценки риска кровотечений при приеме антикоагулянтов, в частности варфарина или кумадина, — это шкала ATRIA, которая использует взвешенную аддитивную шкалу клинических данных для определения стратификации риска кровотечений. [49] Риск кровотечения увеличивается еще больше, когда варфарин сочетается с антиагрегантными препаратами, такими как клопидогрел , аспирин или нестероидными противовоспалительными препаратами . [50]

Варфариновый некроз

Редким, но серьезным осложнением, возникающим в результате лечения варфарином, является варфариновый некроз , который чаще возникает вскоре после начала лечения у пациентов с дефицитом протеина С , врожденного антикоагулянта, который, как и прокоагулянтные факторы, синтез которых ингибирует варфарин, требует зависимости от витамина К. карбоксилирование по его активности. Поскольку варфарин изначально снижает уровень протеина С быстрее, чем факторы свертывания крови, он может парадоксальным образом повысить склонность крови к свертыванию крови в начале лечения (многим пациентам, начавшим прием варфарина, параллельно для борьбы с этим назначают гепарин ), что приводит к массивному тромбозу кожи. некроз и гангрена конечностей. Ее естественный аналог, молниеносная пурпура , встречается у детей, гомозиготных по определенным мутациям белка С. [51]

Остеопороз

После первоначальных сообщений о том, что варфарин может снизить минеральную плотность костей , несколько исследований продемонстрировали связь между использованием варфарина и переломами , связанными с остеопорозом . В исследовании 1999 года с участием 572 женщин, принимавших варфарин по поводу тромбоза глубоких вен , риск переломов позвонков и ребер был повышен; другие типы переломов встречались не чаще. [52] Исследование, проведенное в 2002 году среди случайно выбранных 1523 пациентов с остеопорозными переломами, не выявило повышенного воздействия антикоагулянтов по сравнению с контрольной группой, а также стратификация продолжительности антикоагулянтной терапии не выявила тенденции к переломам. [53]

Ретроспективное исследование 2006 года с участием 14 564 получателей медицинской помощи показало, что прием варфарина в течение более одного года был связан с увеличением на 60% риска переломов, связанных с остеопорозом , у мужчин, но никакой связи у женщин не наблюдалось. Считалось, что этот механизм представляет собой комбинацию снижения потребления витамина К (витамина, необходимого для здоровья костей) и ингибирования варфарином опосредованного витамином К карбоксилирования некоторых костных белков, что делает их нефункциональными. [54]

Синдром фиолетового пальца ноги

Еще одним редким осложнением, которое может возникнуть на ранних стадиях лечения варфарином (обычно в течение 3–8 недель после начала), является синдром пурпурного пальца ноги . Считается, что это состояние возникает в результате того, что небольшие отложения холестерина вырываются наружу и вызывают эмболию кровеносных сосудов кожи стоп, что приводит к синевато-фиолетовому цвету и может быть болезненным. [55]

Обычно считается, что он поражает большой палец ноги , но он поражает и другие части стопы, включая нижнюю часть стопы ( подошвенную поверхность). Возникновение синдрома пурпурного пальца ноги может потребовать прекращения приема варфарина. [56]

Кальцификация

Несколько исследований также выявили участие варфарина в кальцинозе клапанов и сосудов . Специфического лечения не существует, но некоторые методы изучаются. [57]

Передозировка

Основным побочным эффектом применения варфарина является кровотечение. Риск кровотечения увеличивается, если МНО выходит за пределы допустимого диапазона (из-за случайной или преднамеренной передозировки или из-за взаимодействия). [44] Многие лекарственные взаимодействия могут усиливать эффект варфарина, что также приводит к передозировке. [26]

У пациентов с сверхтерапевтическим МНО, но МНО менее 10 и без кровотечения, достаточно снизить дозу или пропустить дозу, контролировать МНО и возобновить прием варфарина в скорректированной более низкой дозе при достижении целевого МНО. [58] Для людей, которым необходима быстрая отмена варфарина – например, из-за серьезного кровотечения – или которым необходима неотложная операция, эффекты варфарина можно обратить вспять с помощью витамина К, концентрата протромбинового комплекса (PCC) или свежезамороженной плазмы (СЗП). [10] Как правило, четырехфакторный PCC можно вводить быстрее, чем СЗП, необходимое количество представляет собой меньший объем жидкости, чем СЗП, и не требует определения группы крови по системе АВО . Введение КПК приводит к быстрому гемостазу, аналогичному гемостазу СЗП, а именно, с сопоставимой частотой тромбоэмболических событий, но со сниженной частотой объемной перегрузки. Препараты крови не следует регулярно использовать для устранения передозировки варфарина, поскольку витамин К может действовать сам по себе. [10] Хотя лабораторные тесты показали, что PCC лучше, чем FFP, когда требуется быстрое восстановление, [59] по состоянию на 2018 год, неясно, существует ли разница в таких исходах, как смерть или инвалидность. [60]

Когда назначается варфарин и МНО находится в терапевтическом диапазоне, простой отмены препарата на пять дней обычно достаточно, чтобы обратить вспять эффект и привести к снижению МНО ниже 1,5. [61]

Взаимодействия

Варфарин взаимодействует со многими широко используемыми лекарствами, и метаболизм варфарина сильно различается у разных пациентов. [26] Также сообщалось, что некоторые продукты взаимодействуют с варфарином. [26] Помимо метаболических взаимодействий, препараты с высокой степенью связывания с белками могут вытеснять варфарин из сывороточного альбумина и вызывать повышение МНО. [62] Это затрудняет поиск правильной дозировки и усиливает необходимость мониторинга; При назначении лекарства, которое, как известно, взаимодействует с варфарином (например, симвастатина ), контроль МНО увеличивается или дозировка корректируется до тех пор, пока не будет найдена новая идеальная дозировка.

При приеме с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) варфарин увеличивает риск желудочно-кишечного кровотечения . Этот повышенный риск обусловлен антиагрегантным действием НПВП и возможным повреждением слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта . [63] [64]

Многие широко используемые антибиотики , такие как метронидазол или макролиды , значительно усиливают эффект варфарина за счет снижения метаболизма варфарина в организме. Другие антибиотики широкого спектра действия могут снижать количество нормальной бактериальной флоры в кишечнике , которая производит значительные количества витамина К1 , тем самым усиливая эффект варфарина. [65] Кроме того, пища, содержащая большое количество витамина К 1 , снижает эффект варфарина. [26] [29] Активность щитовидной железы также влияет на требования к дозировке варфарина; [66] гипотиреоз (снижение функции щитовидной железы) делает людей менее чувствительными к лечению варфарином, [67] в то время как гипертиреоз (гиперактивность щитовидной железы) усиливает антикоагулянтный эффект. [68] Было предложено несколько механизмов этого эффекта, включая изменения в скорости распада факторов свертывания крови и изменения в метаболизме варфарина. [66] [69]

Также известно, что чрезмерное употребление алкоголя влияет на метаболизм варфарина и может повысить МНО и, таким образом, увеличить риск кровотечения. [70] Во вкладыше Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) о варфарине говорится, что следует избегать употребления алкоголя. [8] Клиника Кливленда рекомендует при приеме варфарина не пить более «одного пива, 6 унций вина или одной порции алкоголя в день». [71]

Варфарин также взаимодействует со многими травами и специями, [72] некоторые из которых используются в пищу (например, имбирь и чеснок ), а другие используются исключительно в лечебных целях (например, женьшень и гинкго двулопастный ). Все они могут усилить кровотечения и кровоподтеки у людей, принимающих варфарин; аналогичные эффекты были зарегистрированы с маслом огуречника ( звездчатого ). [73] Зверобой , иногда рекомендуемый для помощи при легкой и умеренной депрессии, снижает эффективность данной дозы варфарина; он индуцирует ферменты, расщепляющие варфарин в организме, вызывая снижение антикоагулянтного эффекта. [74]

В период с 2003 по 2004 год Комитет Великобритании по безопасности лекарственных средств получил несколько сообщений о повышении МНО и риске кровотечения у людей, принимающих варфарин и клюквенный сок . [75] [76] [77] Данные, устанавливающие причинно-следственную связь, до сих пор отсутствуют, и обзор 2006 года не выявил случаев такого взаимодействия, о которых сообщалось в USFDA; [77] тем не менее, некоторые авторы рекомендовали, чтобы и врачи, и пациенты были осведомлены о такой возможности. [78] Механизм взаимодействия до сих пор неясен. [77]

Химия

Ациклический таутомер (слева) и циклический гемикетальный таутомер (справа)

Рентгеноструктурные исследования варфарина показывают, что он существует в таутомерной форме в виде циклического полукетала , который образуется из 4-гидроксикумарина и кетона в заместителе в 3-м положении. [79] Однако существование многих 4-гидроксикумадиновых антикоагулянтов (например, фенпрокумона ), которые не обладают кетоновой группой в 3-заместителе для образования такой структуры, позволяет предположить, что гемикеталь должен таутомеризоваться в 4-гидрокси-форму, чтобы варфарин быть активным. [80]

Стереохимия

Варфарин содержит стереоцентр и состоит из двух энантиомеров . Это рацемат , т.е. смесь 1:1 ( R )- и ( S )- формы: [81]

Фармакология

Таблетки варфарина по 3 мг (синие), 5 мг (розовые) и 1 мг (коричневые) (цвета Великобритании)

Фармакокинетика

Варфарин состоит из рацемической смеси двух активных энантиомеров — R- и S -форм, каждая из которых выводится разными путями. S-варфарин в два-пять раз более эффективен, чем R-изомер, в плане антикоагулянтной реакции. [24] Оба энантиомера варфарина подвергаются CYP-опосредованному метаболизму множеством различных CYP с образованием 3',4',6,7,8 и 10-гидрокси-метаболитов варфарина, основным из которых является 7-ОН-варфарин, образующийся из S-варфарина под действием CYP2C9. и 10-ОН-варфарин из R-варфарина с помощью CYP3A4. [82]

Варфарин действует медленнее, чем обычный антикоагулянт гепарин , хотя у него есть ряд преимуществ. Гепарин следует вводить инъекционно, тогда как варфарин можно принимать перорально. Варфарин имеет длительный период полураспада, и его нужно принимать только один раз в день. Гепарин также может вызывать протромботическое состояние, гепарин-индуцированную тромбоцитопению ( опосредованное антителами снижение уровня тромбоцитов ), что увеличивает риск тромбоза. Для достижения терапевтического эффекта варфарину требуется несколько дней, поскольку препарат не влияет на циркулирующие факторы свертывания крови (время полувыведения тромбина составляет несколько дней). Длительный период полувыведения варфарина означает, что он остается эффективным в течение нескольких дней после прекращения приема. Кроме того, если первоначально применять его без дополнительного антикоагулянтного покрытия, это может увеличить риск тромбоза (см. ниже).

Механизм действия

Варфарин — один из нескольких препаратов, которые часто называют «разжижающими кровь»; это технически не правильно, так как эти препараты снижают свертываемость крови, увеличивая время свертывания , не влияя при этом на вязкость («густоту») крови как таковую. [83]

Варфарин ингибирует витамин К-зависимый синтез биологически активных форм факторов свертывания крови II , VII , IX и X , а также регуляторных факторов протеина С, протеина S и протеина Z. [84] [85] Другие белки, не участвующие в свертывании крови, такие как остеокальцин или матриксный белок Gla , также могут быть затронуты. Предшественникам этих факторов требуется гамма- карбоксилирование остатков глутаминовой кислоты , чтобы позволить факторам свертывания крови связываться с фосфолипидными поверхностями внутри кровеносных сосудов, на сосудистом эндотелии . Фермент , осуществляющий карбоксилирование глутаминовой кислоты, — гамма -глутамилкарбоксилаза . Реакция карбоксилирования протекает только в том случае, если фермент карбоксилаза способен одновременно превращать восстановленную форму витамина К (гидрохинон витамина К) в эпоксид витамина К. Эпоксид витамина К, в свою очередь, перерабатывается обратно в витамин К и гидрохинон витамина К с помощью другого фермента, эпоксидредуктазы витамина К ( VKOR ). Варфарин ингибирует VKOR [86] (в частности, субъединицу VKORC1 [87] [88] ), тем самым уменьшая доступность витамина К и гидрохинона витамина К в тканях, что снижает активность карбоксилирования глутамилкарбоксилазы. Когда это происходит, факторы свертывания крови перестают карбоксилироваться по определенным остаткам глутаминовой кислоты и неспособны связываться с эндотелиальной поверхностью кровеносных сосудов и, таким образом, становятся биологически неактивными. По мере того, как запасы ранее произведенных в организме активных факторов деградируют (в течение нескольких дней) и заменяются неактивными факторами, антикоагулянтный эффект становится очевидным. Факторы свертывания крови вырабатываются, но их функциональность снижается из-за недостаточного карбоксилирования; вместе они называются PIVKA (белки, индуцированные отсутствием витамина К), а отдельные факторы свертывания крови - PIVKA- числом (например, PIVKA-II ).

Когда прием варфарина только начинается, он может временно способствовать образованию тромбов, поскольку уровень белков C и S также зависит от активности витамина К. Варфарин вызывает снижение уровня протеина С в первые 36 часов. Кроме того, снижение уровня белка S приводит к снижению активности белка C (кофактором которого он является), что снижает деградацию фактора Va и фактора VIIIa. Хотя нагрузочные дозы варфарина более 5 мг также вызывают резкое снижение уровня фактора VII, что приводит к первоначальному увеличению МНО, полного антитромботического эффекта не происходит до тех пор, пока через несколько дней не произойдет значительное снижение уровня фактора II. Система гемостаза временно смещается в сторону образования тромбов, что приводит к протромботическому состоянию. Таким образом, когда варфарин вводится быстро в дозе более 5 мг в день, одновременное назначение гепарина , антикоагулянта, который действует на антитромбин и помогает снизить риск тромбоза, полезно при терапии варфарином в течение четырех-пяти дней для достижения преимущества антикоагулянтной терапии гепарином до достижения полного эффекта варфарина. [89] [90]

Фармакогеномика

Активность варфарина частично определяется генетическими факторами. Полиморфизмы в двух генах ( VKORC1 и CYP2C9 ) играют особенно большую роль в ответ на варфарин.

Полиморфизмы VKORC1 объясняют 30% различий в дозах между пациентами: [91] определенные мутации делают VKORC1 менее восприимчивым к подавлению варфарином. [88] Существует два основных гаплотипа, которые объясняют 25% вариаций: группа гаплотипов с низкой дозой (A) и группа гаплотипов с высокой дозой (B). [92] Полиморфизмы VKORC1 объясняют, почему афроамериканцы в среднем относительно устойчивы к варфарину (более высокая доля гаплотипов группы B ), тогда как американцы азиатского происхождения, как правило, более чувствительны (более высокая доля гаплотипов группы A). [92] Полиморфизмы VKORC1 группы Априводят к более быстрому достижению терапевтического МНО, но также к более короткому времени для достижения МНО более 4, что связано с кровотечением. [93]

Полиморфизмы CYP2C9 объясняют 10% различий в дозах между пациентами, [91] в основном среди пациентов европеоидной расы , поскольку эти варианты редко встречаются в афроамериканском и большинстве азиатских популяций. [94] Эти полиморфизмы CYP2C9 не влияют на время достижения эффективного МНО в отличие от VKORC1 , но сокращают время до достижения МНО >4. [93]

Несмотря на перспективу фармакогеномного тестирования дозирования варфарина, его использование в клинической практике является спорным. В августе 2009 года Центры Medicare и Medicaid Services пришли к выводу, что «имеющиеся данные не демонстрируют, что фармакогеномное тестирование аллелей CYP2C9 или VKORC1 для прогнозирования чувствительности к варфарину улучшает показатели здоровья получателей Medicare ». [95] Метаанализ 2014 года показал, что использование дозирования на основе генотипа не дает преимуществ с точки зрения времени в пределах терапевтического диапазона, чрезмерной антикоагулянтной терапии (по определению МНО более 4) или снижения частоты крупных кровотечений или тромбоэмболических событий. [96]

История

В начале 1920-х годов на севере США и в Канаде произошла вспышка ранее не распознанной болезни крупного рогатого скота . У крупного рогатого скота возникали кровотечения после небольших процедур, а в некоторых случаях спонтанно. [97] Например, 21 из 22 коров умерли после обезроживания, а 12 из 25 быков умерли после кастрации . Все эти животные истекли кровью. [98]

В 1921 году Фрэнк Шофилд , канадский ветеринарный патологоанатом , определил, что крупный рогатый скот глотал заплесневелый силос, приготовленный из донника , и что он действует как мощный антикоагулянт. [97] Только испорченное сено, приготовленное из донника (выращенного в северных штатах США и в Канаде с начала века), вызывало заболевание. [99] Шофилд отделил хорошие стебли клевера и поврежденные стебли клевера от одной и той же скошенной травы и скормил их разным кроликам. Кролик, съевший хорошие стебли, остался здоровым, но кролик, съевший поврежденные стебли, умер от геморрагической болезни. Повторный эксперимент с другим образцом клеверного сена дал тот же результат. [98] В 1929 году ветеринар из Северной Дакоты Ли М. Родерик продемонстрировал, что это состояние вызвано недостатком функционирующего протромбина. [100]

Идентичность антикоагулянтного вещества в испорченном доннике оставалась загадкой до 1940 года. В 1933 году Карл Пол Линк и его лаборатория химиков, работающих в Университете Висконсина, решили выделить и охарактеризовать геморрагический агент из испорченного сена. [97] Потребовалось пять лет, прежде чем студент Линка, Гарольд А. Кэмпбелл, обнаружил 6 мг кристаллического антикоагулянта. Затем студент Линка, Марк А. Стаманн, взял на себя проект и начал крупномасштабную экстракцию, выделив 1,8 г рекристаллизованного антикоагулянта примерно за 4 месяца. Этого материала было достаточно, чтобы Стаманн и Чарльз Ф. Хюбнер сверили свои результаты с результатами Кэмпбелла и тщательно охарактеризовали соединение. Путем экспериментов по разложению они установили, что антикоагулянтом был 3,3'-метиленбис(4-гидроксикумарин), который они позже назвали дикумаролом . Они подтвердили свои результаты, синтезировав дикумарол и доказав в 1940 году, что он идентичен природному агенту. [101]

Дикумарол был продуктом растительной молекулы кумарина (не путать с Кумадином , более поздним торговым названием варфарина). Сейчас известно, что кумарин присутствует во многих растениях и производит особенно сладкий запах свежескошенной травы или сена, а также таких растений, как сладкая трава ; Фактически, высокое содержание кумарина в растении отвечает за первоначальное общее название «донник», названный в честь его сладкого запаха, а не горького вкуса. [98] Они присутствуют особенно в ясменниках ( Galium odoratum , Rubiaceae ), а также в более низких количествах в солодке , лаванде и различных других видах. Название «кумарин» происходит от французского «coumarou» от «kumarú », названия на языке тупи дерева бобов тонка , которое особенно содержит высокую концентрацию кумарина. [102] Однако сами кумарины не влияют на свертывание крови или варфариноподобное действие, но сначала должны метаболизироваться различными грибами в такие соединения, как 4-гидроксикумарин , а затем (в присутствии встречающегося в природе формальдегида ) в дикумарол, чтобы иметь какое-либо действие. антикоагулянтные свойства.

В течение следующих нескольких лет было обнаружено, что многочисленные подобные химические вещества (в частности, 4-гидроксикумарины с большим ароматическим заместителем в положении 3 ) обладают такими же антикоагулянтными свойствами. Первым препаратом этого класса, получившим широкую коммерциализацию, был сам дикумарол, запатентованный в 1941 году и позже использовавшийся в качестве фармацевтического препарата . Карл Линк продолжил работу над разработкой более мощных антикоагулянтов на основе кумарина для использования в качестве ядов для грызунов , в результате чего в 1948 году был создан варфарин. Название «варфарин» происходит от аббревиатуры WARF, обозначающей Исследовательский фонд выпускников Висконсина + окончание «-арин», указывающее на его связь. с кумарином. Варфарин был впервые зарегистрирован для использования в качестве родентицида в США в 1948 году и сразу же стал популярным. Хотя варфарин был разработан Линком, Исследовательский фонд выпускников штата Висконсин финансово поддержал исследование и получил патент. [103]

После инцидента в 1951 году, когда призывник армии пытался покончить жизнь самоубийством с помощью нескольких доз варфарина в качестве родентицида, но полностью выздоровел после поступления в военно-морской госпиталь и лечения витамином К (к тому времени известным как специфический антидот ), [103] исследования началось использование варфарина в качестве терапевтического антикоагулянта. [97] Было обнаружено, что он в целом превосходит дикумарол, и в 1954 году он был одобрен для медицинского применения у людей. Одним из первых получателей варфарина был президент США Дуайт Эйзенхауэр , которому этот препарат прописали после сердечного приступа в 1955 году. [103]

Точный механизм действия оставался неизвестным до тех пор, пока в 1978 году не было продемонстрировано, что варфарин ингибирует фермент эпоксидредуктазу витамина К и, следовательно, нарушает метаболизм витамина К. [86]

Считается, что Лаврентий Берия и И.В. Хрусталев сговорились использовать варфарин для отравления советского лидера Иосифа Сталина . Варфарин безвкусен и бесцветен и вызывает симптомы, похожие на те, что были у Сталина. [104]

Профессиональная безопасность

Варфарин, используемый для борьбы с вредителями, является опасным веществом, вредным для здоровья. Люди могут подвергнуться воздействию варфарина на рабочем месте при вдыхании, проглатывании, попадании на кожу и при попадании в глаза. Управление по охране труда установило законный предел ( допустимый предел воздействия ) воздействия варфарина на рабочем месте в размере 0,1 мг/м 3 в течение 8-часового рабочего дня. Национальный институт безопасности и гигиены труда установил рекомендуемый предел воздействия 0,1 мг/м 3 в течение 8-часового рабочего дня. При уровне 100 мг/м 3 варфарин сразу опасен для жизни и здоровья . [105]

В Соединенных Штатах оно классифицируется как чрезвычайно опасное вещество , как это определено в разделе 302 Закона США о чрезвычайном планировании и праве общества на информацию (42 USC 11002), и на него распространяются строгие требования отчетности со стороны предприятий, которые производят, хранят, или использовать его в значительных количествах. [106]

Общество и культура

Название «варфарин» происходит от аббревиатуры «Фонд исследований выпускников Висконсина» плюс «-арин», что указывает на его связь с кумарином. Варфарин является производным дикумарола, антикоагулянта, первоначально обнаруженного в испорченном доннике. Дикумарол, в свою очередь, получают из кумарина, сладко пахнущего, но неактивного в коагуляции химического вещества, содержащегося в «сладком» клевере и бобах тонка (также известных как кумару , от которого и произошло название кумарина).

Торговые марки

Варфарин как лекарственный препарат продается под многими торговыми и непатентованными названиями, включая Альдокумар, Анасмол, Антикоаг, Бефарин, Кавамед, Цикоксил, Циркувит, Кофарин, Кумадин, Кумадин, Кумар, Фарин, Фоли, Гемофарин, Янтовен, Ковар, Лаварин, Мафоран, Мареван, Марфарин, Мариванил, Мартефарин, Морфарин, Орфарин, Панварфин, Схема, Симарк, Варфарин, Варфарины, Варфин, Варан, Варкок, Варф, Варфарекс, Варфарин, Варфарин, Варфарин, Варфарин, Варфен, Варфин, Варик, Варин, Варлин, и Зифарин. [1]

Ветеринарное использование

Варфарин используется как яд для крыс и других вредителей. [15] [107]

Борьба с вредителями

Варфарин был представлен как яд для борьбы с вредителями, но лишь позже нашел медицинское применение; в обоих случаях он использовался в качестве антикоагулянта. [15] Использование самого варфарина в качестве крысиного яда сокращается, поскольку многие популяции крыс выработали к нему устойчивость, [108] и стали доступны яды значительно большей эффективности. Однако по состоянию на 2023 год варфарин продолжал считаться ценным средством борьбы с грызунами, которое сводило к минимуму риск для других видов. [109]

Грызуны

Предупреждающая этикетка на тюбике с крысиным ядом, установленном на дамбе реки Шельды в Стендорпе, Бельгия: Тюбик содержит бромадиолон , антикоагулянт второго поколения («суперварфарин»).

Кумарины (производные 4-гидроксикумарина) используются в качестве родентицидов для борьбы с крысами и мышами в жилых, промышленных и сельскохозяйственных районах. Варфарин не имеет ни запаха, ни вкуса, и эффективен при смешивании с пищевой приманкой , поскольку грызуны вернутся к приманке и продолжат питаться в течение нескольких дней, пока не накопится смертельная доза (считается, что она составляет 1 мг/кг/день в течение нескольких дней). около шести дней). Его также можно смешать с тальком и использовать в качестве присыпки, которая накапливается на коже и шерсти животного и впоследствии расходуется во время ухода. ЛД 50 для варфарина составляет 50–100  мг/кг для однократной дозы через 5–7 дней. [108] LD 50 1  мг/кг для повторных ежедневных доз в течение 5 дней, через 5–8 дней. [108] Значение IDLH составляет 100 мг/м 3 (варфарин; различные виды). [110]

Устойчивость к варфарину как яду развилась во многих популяциях крыс из-за аутосомно- доминантной мутации в хромосоме 1 у коричневых крыс . [108] Это возникало независимо и фиксировалось несколько раз по всему миру. [108] Другие 4-гидроксикумарины, используемые в качестве родентицидов, включают куматетралил и бродифакум , который иногда называют «суперварфарином», поскольку он более мощный, действует дольше и эффективен даже в популяциях крыс и мышей, устойчивых к варфарину. . В отличие от варфарина, который легко выводится из организма, новые яды-антикоагулянты также накапливаются в печени и почках после приема внутрь. [107] Однако такие родентициды могут также накапливаться в организме хищных птиц и других животных, которые поедают отравленных грызунов или приманки. [111]

Летучие мыши-вампиры

Варфарин используется для уничтожения популяций летучих мышей-вампиров , среди которых часто распространено бешенство , в районах, где конфликт между человеком и дикой природой вызывает беспокойство. [112] Летучих мышей-вампиров ловят туманными сетями и покрывают смесью вазелина и варфарина. Летучая мышь возвращается в свое гнездо, и другие члены насеста также отравляются, проглатывая варфарин после взаимного ухода . [112] Предполагаемые места летучих мышей-вампиров также могут быть покрыты раствором варфарина, хотя это убивает другие виды летучих мышей и остается в окружающей среде в течение многих лет. [112] Эффективность уничтожения летучих мышей-вампиров для снижения передачи бешенства сомнительна; исследование в Перу показало, что программы выбраковки не привели к снижению уровня передачи бешенства домашнему скоту и людям. [113]

Торговые марки

Варфарин как яд для борьбы с вредителями продается под многими торговыми и непатентованными названиями, включая Cov-R-Tox, Co-Rax, d-Con, Dethmor, Killgerm Sewercide, Mar-Fin, Rattunal, Rax, Rodex, Rodex Blox, Rosex, Сакарат, Севарин, Сольфарин, Сорекс Варфарин, Токс-Хид, Варф, варфарин и Варфарат. Варфарин называется кумафеном во Франции, зоокумарином в Нидерландах и России и кумарином в Японии. [2] [3]

Рекомендации

  1. ^ abc «Международные бренды Варфарина». Наркотики.com. 12 февраля 2023 года. Архивировано из оригинала 5 апреля 2017 года.
  2. ^ ab «Информационные профили пестицидов: ВАРФАРИН». EXTOXNET Расширенная токсикологическая сеть . Сентябрь 1995 года . Проверено 18 февраля 2023 г.
  3. ^ ab «Список крысиных ядов» . Фонд сипухи . 22 сентября 2021 г.
  4. ^ «Использование варфарина во время беременности». Наркотики.com . 4 сентября 2019 года . Проверено 7 февраля 2020 г.
  5. ^ «Список всех лекарств с предупреждениями о черном ящике, полученный FDA (используйте ссылки для загрузки полных результатов и просмотра запроса)» . nctr-crs.fda.gov . FDA . Проверено 22 октября 2023 г.
  6. ^ «Таблетка кумадина-варфарина натрия» . ДейлиМед . Проверено 25 декабря 2021 г.
  7. ^ Холфорд, Нью-Хэмпшир (декабрь 1986 г.). «Клиническая фармакокинетика и фармакодинамика варфарина. Понимание зависимости доза-эффект». Клиническая фармакокинетика . 11 (6): 483–504. дои : 10.2165/00003088-198611060-00005. PMID  3542339. S2CID  92210077.
  8. ^ abcde «ИНФОРМАЦИЯ О ПРОДУКТЕ КУМАДИН» (PDF) . Услуги электронного бизнеса TGA . Aspen Pharma Pty Ltd. 19 января 2010 г. Архивировано из оригинала 17 октября 2015 г. . Проверено 11 декабря 2013 г.
  9. ^ abcdefghijk «Варфарин натрия». Американское общество фармацевтов системы здравоохранения. 13 октября 2022 г. Проверено 16 февраля 2023 г.
  10. ^ abcdefg Аджено В., Галлус А.С., Витковски А., Кроутер М., Хилек Э.М., Паларети Г. (февраль 2012 г.). «Терапия пероральными антикоагулянтами: антитромботическая терапия и профилактика тромбозов, 9-е изд.: Доказательные клинические рекомендации Американского колледжа врачей-торудистов». Грудь . 141 (2 доп.): e44S–e88S. дои : 10.1378/сундук.11-2292. ПМК 3278051 . ПМИД  22315269. 
  11. ^ Арканджело, вице-президент, Петерсон AM (2006). Фармакотерапия для передовой практики: практический подход. Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. п. 774. ИСБН 978-0-7817-5784-3. Архивировано из оригинала 18 сентября 2017 года.
  12. ^ Дасгупта А., Вахед А. (2014). «Фармакогеномика». Клиническая химия, иммунология и лабораторный контроль качества . стр. 353–362. дои : 10.1016/B978-0-12-407821-5.00020-6. ISBN 9780124078215.
  13. ^ «Варфарин». НаукаДирект . Проверено 16 ноября 2021 г.
  14. ^ Равина Э (2011). Эволюция открытия лекарств: от традиционных лекарств к современным лекарствам. Джон Уайли и сыновья. п. 148. ИСБН 978-3-527-32669-3. Архивировано из оригинала 18 сентября 2017 года.
  15. ^ abc Lim GB (декабрь 2017 г.). «Веха 2: Варфарин: от крысиного яда до клинического применения». Обзоры природы. Кардиология . дои : 10.1038/nrcardio.2017.172 . ПМИД  29238065.
  16. ^ Лим ГБ (декабрь 2017 г.). «Веха 2: Варфарин: от крысиного яда до клинического применения». Обзоры природы. Кардиология . дои : 10.1038/nrcardio.2017.172 . ПМИД  29238065.
  17. ^ Всемирная организация здравоохранения (2019). Модельный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список 2019 г. Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/325771 . ВОЗ/MVP/EMP/IAU/2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  18. ^ Всемирная организация здравоохранения (2021). Примерный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 22-й список (2021 г.) . Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/345533 . ВОЗ/MHP/HPS/EML/2021.02.
  19. ^ Британский национальный формуляр (69 изд.). Британская медицинская ассоциация. 2015. С. 154–155. ISBN 978-0-85711-156-2.
  20. ^ «300 лучших 2021 года». КлинКальк . Архивировано из оригинала 15 января 2024 года . Проверено 14 января 2024 г.
  21. ^ «Варфарин - Статистика использования лекарств» . КлинКальк . Проверено 14 января 2024 г.
  22. ^ "Кумадин". Американское общество фармацевтов системы здравоохранения. Архивировано из оригинала 3 февраля 2011 года . Проверено 3 апреля 2011 г.
  23. ^ Сандерс Г.Д., Ловенстерн А., Борре Э., Чаттерджи Р., Гуд А., Шаран Л. и др. (30 октября 2018 г.). «Профилактика инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий: обновление систематического обзора». Сравнительные обзоры эффективности AHRQ . Роквилл (Мэриленд): Агентство исследований и качества здравоохранения (США). doi : 10.23970/ahrqepccer214 . PMID  30480925. S2CID  80714002.
  24. ^ abc Хирш Дж., Фустер В. , Анселл Дж., Гальперин Дж. Л. (май 2003 г.). «Руководство Американской кардиологической ассоциации / Фонда Американского колледжа кардиологов по терапии варфарином». Журнал Американского колледжа кардиологов . 41 (9): 1633–1652. дои : 10.1016/S0735-1097(03)00416-9 . ПМИД  12742309.
  25. ^ Ким И.С., Ким Х.Дж., Ким Т.Х., Ум Дж.С., Йонг Б., Ли М.Х. и др. (октябрь 2018 г.). «Соответствующие дозы пероральных антикоагулянтов, не являющихся антагонистами витамина К, в подгруппах высокого риска с фибрилляцией предсердий: систематический обзор и метаанализ». Журнал кардиологии . 72 (4): 284–291. дои : 10.1016/j.jjcc.2018.03.009 . ПМИД  29706404.
  26. ^ abcde Холбрук А.М., Перейра Дж.А., Лабирис Р., Макдональд Х., Дукетис Дж.Д., Кроутер М. и др. (май 2005 г.). «Систематический обзор варфарина и его взаимодействия с лекарствами и пищевыми продуктами». Архив внутренней медицины . 165 (10): 1095–1106. дои : 10.1001/archinte.165.10.1095. ПМИД  15911722.
  27. ^ Перри DJ, Фицморис Д.А., Китчен С., Маки И.Дж., Маллетт С. (сентябрь 2010 г.). «Тестирование гемостаза на месте». Британский журнал гематологии . 150 (5): 501–514. дои : 10.1111/j.1365-2141.2010.08223.x . PMID  20618331. S2CID  32069018.
  28. ^ «Важная информация, которую следует знать, когда вы принимаете: кумадин и витамин К» (PDF) . Национальные институты здравоохранения США . Архивировано из оригинала (PDF) 20 октября 2013 года . Проверено 27 марта 2014 г.
  29. ^ abcd Холбрук А., Шульман С., Витт Д.М., Вандвик П.О., Фиш Дж., Ковач М.Дж. и др. (февраль 2012 г.). «Доказательное управление антикоагулянтной терапией: антитромботическая терапия и профилактика тромбозов, 9-е изд.: Руководства по доказательной клинической практике Американского колледжа врачей-торудистов». Грудь . 141 (2 дополнения): e152S–e184S. дои : 10.1378/сундук.11-2295. ПМК 3278055 . ПМИД  22315259. 
  30. ^ Эбелл М.Х. (май 2005 г.). «Доказательная корректировка доз варфарина (кумадина)». Американский семейный врач . 71 (10): 1979–1982. PMID  15926414. Архивировано из оригинала 1 февраля 2018 года.
  31. ^ «Варфариновая диета: каких продуктов следует избегать?». Фонд Мэйо. Архивировано из оригинала 24 августа 2011 года . Проверено 9 августа 2011 г.
  32. ^ Ху Ю.Х., Ву Ф, Ло CL, Тай CT (сентябрь 2012 г.). «Прогнозирование дозировки варфарина на основе клинических данных: подход к обучению под наблюдением». Искусственный интеллект в медицине . 56 (1): 27–34. doi :10.1016/j.artmed.2012.04.001. ПМИД  22537823.
  33. ^ Соломон I, Махаршак Н, Чечик Г, Лейбович Л, Любецкий А, Халкин Х и др. (декабрь 2004 г.). «Применение искусственной нейронной сети для прогнозирования поддерживающей дозы варфарина». Журнал Израильской медицинской ассоциации . 6 (12): 732–735. ПМИД  15609884.
  34. ^ ab Анселл Дж., Джейкобсон А., Леви Дж., Фёллер Х., Хасенкам Дж. М. (март 2005 г.). «Руководство по проведению самотестирования пациентов и самостоятельному приему пероральных антикоагулянтов. Международные консенсусные рекомендации, подготовленные Международной ассоциацией самоконтроля пероральных антикоагулянтов» (PDF) . Международный журнал кардиологии . 99 (1): 37–45. doi : 10.1016/j.ijcard.2003.11.008. PMID  15721497. Архивировано из оригинала (PDF) 3 марта 2016 года.
  35. ^ Хенеган С., Алонсо-Коэльо П., Гарсиа-Аламино Х.М., Перера Р., Митс Э., Гласиу П. (февраль 2006 г.). «Самоконтроль пероральных антикоагулянтов: систематический обзор и метаанализ» (PDF) . Ланцет . 367 (9508): 404–411. дои : 10.1016/S0140-6736(06)68139-7. PMID  16458764. S2CID  1494933. Архивировано из оригинала (PDF) 19 марта 2012 года.
  36. ^ Кукер А., Бернетт А., Триллер Д., Кроутер М., Анселл Дж., Ван Котт Э.М. и др. (июнь 2019 г.). «Отмена прямого перорального антикоагулянта: рекомендации Антикоагулянтного форума». Американский журнал гематологии . 94 (6): 697–709. дои : 10.1002/ajh.25475 . ПМИД  30916798.
  37. ^ Леви Дж.Х., Аджено В., Чан Н.К., Кроутер М., Верхамм П., Вайц Дж.И. (март 2016 г.). «Когда и как использовать антидоты для отмены прямых пероральных антикоагулянтов: рекомендации ГНЦ ISTH». Журнал тромбозов и гемостаза . 14 (3): 623–627. дои : 10.1111/jth.13227. PMID  26911798. S2CID  27269191.
  38. ^ ab Brayfield A (редактор), Мартиндейл: Полный справочник лекарств [онлайн] Лондон: Pharmaceutical Press [по состоянию на 24 апреля 2017 г.]
  39. ^ «Кумадин» (PDF) . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) . Октябрь 2015 г. Архивировано (PDF) из оригинала 23 июня 2017 г. Проверено 24 апреля 2017 г.
  40. ^ Болонья Дж.Л., Хориццо Дж.Л., Рапини Р.П. (2008). Дерматология (2-е изд.). Сент-Луис, Миссури: Мосби/Эльзевир. стр. 331, 340. ISBN. 978-1-4160-2999-1.
  41. ^ abcde Macina OT, Schardein JL (2007). «Варфарин». Токсиканты человеческого развития . Бока-Ратон: CRC Тейлор и Фрэнсис. стр. 193–4. ISBN 978-0-8493-7229-2.Получено 15 декабря 2008 г. через Поиск книг Google .
  42. ^ abcde Лофтус CM (1995). «Фетальная токсичность распространенных нейрохирургических препаратов». Нейрохирургические аспекты беременности . Парк-Ридж, Иллинойс: Американская ассоциация неврологических хирургов. стр. 11–3. ISBN 978-1-879284-36-4.
  43. ^ ab Бейтс С.М., Грир И.А., Мидделдорп С., Винстра Д.Л., Прабулос А.М., Вандвик П.О. (февраль 2012 г.). «ВТЭ, тромбофилия, антитромботическая терапия и беременность: антитромботическая терапия и профилактика тромбозов, 9-е изд.: Руководства по доказательной клинической практике Американского колледжа торакальных врачей». Грудь . 141 (2 дополнения): e691S–e736S. дои : 10.1378/сундук.11-2300. ПМК 3278054 . ПМИД  22315276. 
  44. ^ аб Гарсия Д., Кроутер М.А., Аджено В. (апрель 2010 г.). «Практическое лечение коагулопатии, связанной с варфарином». БМЖ . 340 : около 1813 г. дои : 10.1136/bmj.c1813. PMID  20404060. S2CID  37076001.
  45. ^ Браун Д.Г., Вилкерсон EC, Love WE (март 2015 г.). «Обзор традиционных и новых пероральных антикоагулянтов и антитромбоцитарной терапии для дерматологов и дерматологических хирургов». Журнал Американской академии дерматологии . 72 (3): 524–534. дои : 10.1016/j.jaad.2014.10.027. ПМИД  25486915.
  46. ^ Камм А.Дж., Лип Г.И., Де Катерина Р., Савельева И., Атар Д., Хонлозер Ш. и др. (ноябрь 2012 г.). «Специальное обновление рекомендаций ESC по лечению фибрилляции предсердий, 2012 г.: обновление рекомендаций ESC 2010 г. по лечению фибрилляции предсердий. Разработано при особом вкладе Европейской ассоциации сердечного ритма». Европейский кардиологический журнал . 33 (21): 2719–2747. doi : 10.1093/eurheartj/ehs253 . ПМИД  22922413.
  47. ↑ Shoeb M, Fang MC (апрель 2013 г.). «Оценка риска кровотечения у пациентов, принимающих антикоагулянты». Журнал тромбозов и тромболизиса . 35 (3): 312–319. дои : 10.1007/s11239-013-0899-7. ПМЦ 3888359 . ПМИД  23479259. 
  48. ^ Эллиотт М.Дж., Циммерман Д., Холден Р.М. (сентябрь 2007 г.). «Антикоагулянты варфарина у пациентов, находящихся на гемодиализе: систематический обзор частоты кровотечений». Американский журнал заболеваний почек . 50 (3): 433–440. дои : 10.1053/j.ajkd.2007.06.017. ПМИД  17720522.
  49. ^ Фанг М.К., Го А.С., Чанг Ю., Боровский Л.Х., Помернацкий Н.К., Удальцова Н. и др. (июль 2011 г.). «Новая схема риска для прогнозирования кровотечения, связанного с варфарином: исследование ATRIA (антикоагуляция и факторы риска при фибрилляции предсердий)». Журнал Американского колледжа кардиологов . 58 (4): 395–401. doi :10.1016/j.jacc.2011.03.031. ПМК 3175766 . ПМИД  21757117. 
  50. ^ Делани Дж. А., Опатрный Л., Брофи Дж. М., Суисса С. (август 2007 г.). «Лекарственное взаимодействие между антитромботическими препаратами и риском желудочно-кишечного кровотечения». CMAJ . 177 (4): 347–351. дои : 10.1503/cmaj.070186. ЧВК 1942107 . ПМИД  17698822. 
  51. ^ Чан Ю.К., Валенти Д., Мэнсфилд А.О., Стэнсби Дж. (март 2000 г.). «Варфарин индуцировал некроз кожи». Британский журнал хирургии . 87 (3): 266–272. дои : 10.1046/j.1365-2168.2000.01352.x. ПМЦ 4928566 . ПМИД  10718793. 
  52. ^ Карабальо П.Дж., Хейт Дж.А., Аткинсон Э.Дж., Сильверштейн, доктор медицины, О'Фаллон В.М., Кастро М.Р. и др. (1999). «Длительное применение пероральных антикоагулянтов и риск перелома». Архив внутренней медицины . 159 (15): 1750–1756. дои : 10.1001/archinte.159.15.1750. ПМИД  10448778.
  53. ^ Пилон Д., Кастильо А.М., Дорэ М., ЛеЛорье Дж. (май 2004 г.). «Оральные антикоагулянты и риск остеопоротических переломов у пожилых людей». Фармакоэпидемиология и безопасность лекарственных средств . 13 (5): 289–294. дои : 10.1002/pds.888. PMID  15133779. S2CID  45496277.
  54. ^ Гейдж Б.Ф., Бирман-Дейч Э., Рэдфорд М.Дж., Ниласена Д.С., Биндер Э.Ф. (январь 2006 г.). «Риск остеопоротического перелома у пожилых пациентов, принимающих варфарин: результаты Национального регистра мерцательной аритмии 2». Архив внутренней медицины . 166 (2): 241–246. дои : 10.1001/archinte.166.2.241. ПМИД  16432096.
  55. ^ О'Киф С.Т., Вудс Б.О., Бреслин DJ, Цапатсарис NP (ноябрь 1992 г.). «Синдром синего пальца ноги. Причины и лечение». Архив внутренней медицины . 152 (11): 2197–2202. doi : 10.1001/archinte.1992.00400230023004. ПМИД  1444678.
  56. ^ Талмадж Д.Б., Спиропулос AC (май 2003 г.). «Синдром пурпурных пальцев ног, связанный с терапией варфарином у пациента с антифосфолипидным синдромом». Фармакотерапия . 23 (5): 674–677. дои : 10.1592/phco.23.5.674.32200. PMID  12741443. S2CID  28632135.
  57. ^ Паланисвами С., Сехри А., Аронов В.С., Калра А., Петерсон С.Дж. (февраль 2011 г.). «Связь применения варфарина с клапанной и сосудистой кальцификацией: обзор». Клиническая кардиология . 34 (2): 74–81. дои : 10.1002/clc.20865. ПМК 6652734 . ПМИД  21298649. 
  58. ^ аб Абимбола Фаринде (18 апреля 2019 г.). «Избыточная антикоагуляция варфарина». Медскейп .
  59. ^ Чай-Адисаксофа С., Хиллис С., Сигал Д.М., Мовилла Р., Хеддл Н., Иорио А. и др. (октябрь 2016 г.). «Концентраты протромбинового комплекса по сравнению со свежезамороженной плазмой для отмены варфарина. Систематический обзор и метаанализ». Тромбоз и гемостаз . 116 (5): 879–890. дои : 10.1160/TH16-04-0266. PMID  27488143. S2CID  4733615.
  60. ^ Торнквист М., Смит Дж.Г., Лабаф А. (февраль 2018 г.). «Текущие данные об отмене пероральных антикоагулянтов: систематический обзор». Исследование тромбоза . 162 : 22–31. doi :10.1016/j.thromres.2017.12.003. ПМИД  29258056.
  61. ^ Кроутер М.А., Дукетис Дж.Д., Шнурр Т., Стейдл Л., Мера В., Ултори С. и др. (август 2002 г.). «Поральный прием витамина К снижает международное нормализованное соотношение быстрее, чем подкожный прием витамина К при лечении варфарин-ассоциированной коагулопатии. Рандомизированное контролируемое исследование». Анналы внутренней медицины . 137 (4): 251–254. дои : 10.7326/0003-4819-137-4-200208200-00009. PMID  12186515. S2CID  10450603.
  62. ^ Гейдж Б.Ф., Фин С.Д., Уайт Р.Х. (октябрь 2000 г.). «Управление и дозирование терапии варфарином». Американский медицинский журнал . 109 (6): 481–488. дои : 10.1016/S0002-9343(00)00545-3. ПМИД  11042238.
  63. ^ Амент П.В., Бертолино Дж.Г., Лишевски Дж.Л. (март 2000 г.). «Клинически значимые лекарственные взаимодействия». Американский семейный врач . 61 (6): 1745–1754. PMID  10750880. Архивировано из оригинала 7 мая 2016 года . Проверено 22 августа 2023 г.
  64. ^ Карпентер М., Берри Х., Пеллетье А.Л. (май 2019 г.). «Клинически значимое лекарственное взаимодействие в первичной медико-санитарной помощи». Американский семейный врач . 99 (9): 558–564. ПМИД  31038898 . Проверено 22 августа 2023 г.
  65. ^ аб Курник Д., Лебштейн Р., Фарфель З., Эзра Д., Халкин Х., Ольховский Д. (март 2004 г.). «Сложные лекарственные взаимодействия между амиодароном, варфарином и щитовидной железой». Лекарство . 83 (2): 107–113. дои : 10.1097/01.md.0000123095.65294.34 . PMID  15028964. S2CID  43173080.
  66. ^ Стивенс М.А., Self TH, Ланкастер Д., Нэш Т. (декабрь 1989 г.). «Гипотиреоз: влияние на антикоагулянты варфарина». Южный медицинский журнал . 82 (12): 1585–1586. дои : 10.1097/00007611-198912000-00035. ПМИД  2595433.
  67. ^ Чут Дж.П., Райан С.П., Сладек Г., Шакир К.М. (1997). «Обострение антикоагулянтной терапии, вызванной варфарином, из-за гипертиреоза». Эндокринная практика . 3 (2): 77–79. дои : 10.4158/EP.3.2.77. ПМИД  15251480.
  68. ^ Келлетт Х.А., Соэрс Дж.С., Бултон Ф.Е., Чолертон С., Парк Б.К., Тофт А.Д. (январь 1986 г.). «Проблемы антикоагуляции варфарином при гипертиреозе». Ежеквартальный медицинский журнал . 58 (225): 43–51. ПМИД  3704105.
  69. ^ Weathermon R, Crabb DW (1999). «Взаимодействие алкоголя и лекарств». Исследования алкоголя и здоровье . 23 (1): 40–54. ПМК 6761694 . ПМИД  10890797. 
  70. ^ «Антикоагулянт Варфарин».
  71. ^ Остин С., Бац Ф (1999). Лайнер С.В. (ред.). Руководство по взаимодействию лекарств, трав и витаминов: как улучшить свое здоровье и избежать проблем при совместном использовании обычных лекарств и натуральных добавок . Розвилл, Калифорния: Prima Health. п. 224. ИСБН 978-0-7615-1599-9.
  72. ^ Хек А.М., ДеВитт Б.А., Люкс А.Л. (июль 2000 г.). «Потенциальное взаимодействие между альтернативными методами лечения и варфарином». Американский журнал аптеки системы здравоохранения . 57 (13): 1221–1227, викторина 1228–1230. дои : 10.1093/ajhp/57.13.1221 . ПМИД  10902065.
  73. ^ Барнс Дж., Рабочая группа по дополнительной медицине (сентябрь 2002 г.). «Взаимодействие трав и лекарств: зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). Полезная информация для фармацевта» (PDF) . Лондон: Королевское фармацевтическое общество Великобритании . п. 5. Архивировано из оригинала (PDF) 24 сентября 2006 года . Проверено 14 января 2009 г.
  74. ^ "Предупреждение о наркотиках, связанных с образованием тромбов в клюквенном соке" . Новости BBC . 18 сентября 2003 г. Архивировано из оригинала 9 февраля 2008 г. Проверено 18 мая 2008 г.
  75. ^ Суварна Р., Пирмохамед М., Хендерсон Л. (декабрь 2003 г.). «Возможное взаимодействие между варфарином и клюквенным соком». БМЖ . 327 (7429): 1454. doi :10.1136/bmj.327.7429.1454. ПМК 300803 . ПМИД  14684645. 
  76. ^ abc Aston JL, Лодольче А.Е., Шапиро Н.Л. (сентябрь 2006 г.). «Взаимодействие варфарина и клюквенного сока». Фармакотерапия . 26 (9): 1314–1319. дои : 10.1592/phco.26.9.1314. PMID  16945054. S2CID  28468365.Бесплатный полный текст при регистрации на Medscape. Архивировано 9 ноября 2010 г. на Wayback Machine.
  77. ^ Фам DQ, Фам AQ (март 2007 г.). «Потенциал взаимодействия между клюквенным соком и варфарином». Американский журнал аптеки системы здравоохранения . 64 (5): 490–494. дои : 10.2146/ajhp060370. ПМИД  17322161.
  78. ^ Валенте Э.Дж., Трагер, Дженсен Л.Х. (1975). «Кристаллическая и молекулярная структура и абсолютная конфигурация (-)-(S)-варфарина». Акта Кристаллогр. Б. _ 31 (4): 954–960. Бибкод : 1975AcCrB..31..954V. дои : 10.1107/S056774087500427X. Архивировано из оригинала 20 октября 2015 года.
  79. ^ Карлссон BC, Розенгрен AM, Андерссон П.О., Николлс И.А. (сентябрь 2007 г.). «Спектрофизика варфарина: значение для связывания с белками». Журнал физической химии Б. 111 (35): 10520–10528. дои : 10.1021/jp072505i. ПМИД  17691835.
  80. ^ Rote Liste 2017 – Arzneimittelverzeichnis für Deutschland (einschließlich EU-Zulassungen und bestimmter Medizinprodukte) . Франкфурт-на-Майне: Rote Liste Service GmbH. 2017. с. 226. ИСБН 978-3-946057-10-9.
  81. ^ Шайк А.Н., Гратер Р., Лулла М., Уильямс Д.А., Ган Л.Л., Бонерт Т. и др. (январь 2016 г.). «Сравнение кинетики ферментов варфарина, проанализированной с помощью LC-MS/MS QTrap и спектрометрии дифференциальной подвижности». Журнал хроматографии. Б. Аналитические технологии в биомедицине и науках о жизни . 1008 (1): 164–173. дои : 10.1016/j.jchromb.2015.11.036. ПМИД  26655108.
  82. ^ Рентгеновское зрение: эволюция медицинской визуализации и ее значение для человека. Издательство Оксфордского университета. 28 ноября 2012 г. ISBN. 978-0-19-997624-9.
  83. ^ Анселл Дж., Хирш Дж., Хилек Э., Джейкобсон А., Кроутер М., Паларети Дж. (июнь 2008 г.). «Фармакология и лечение антагонистов витамина К: Доказательные клинические рекомендации Американского колледжа врачей-торудистов (8-е издание)». Грудь . 133 (6 доп.): 160С–198С. дои : 10.1378/сундук.08-0670. PMID  18574265. S2CID  12305488.
  84. ^ Фридман, доктор медицины (март 1992 г.). «Оральные антикоагулянты: фармакодинамика, клинические показания и побочные эффекты». Журнал клинической фармакологии . 32 (3): 196–209. doi :10.1002/j.1552-4604.1992.tb03827.x. PMID  1564123. S2CID  38963632.
  85. ^ аб Уитлон Д.С., Садовски Дж.А., Сатти Дж.В. (апрель 1978 г.). «Механизм действия кумарина: значение ингибирования эпоксидредуктазы витамина К». Биохимия . 17 (8): 1371–1377. дои : 10.1021/bi00601a003. ПМИД  646989.
  86. ^ Ли Т, Чанг С.И., Джин Д.И., Лин П.Дж., Хворова А., Стаффорд Д.В. (февраль 2004 г.). «Идентификация гена эпоксидредуктазы витамина К». Природа . 427 (6974): 541–544. Бибкод : 2004Natur.427..541L. дои : 10.1038/nature02254. PMID  14765195. S2CID  4424554.
  87. ^ ab Рост С., Фрегин А., Иваскявичюс В., Конзельманн Э., Хёртнагель К., Пельц Х.Дж. и др. (февраль 2004 г.). «Мутации в VKORC1 вызывают резистентность к варфарину и множественный дефицит факторов свертывания крови 2 типа». Природа . 427 (6974): 537–541. Бибкод : 2004Natur.427..537R. дои : 10.1038/nature02214. PMID  14765194. S2CID  4424197.
  88. ^ Литин СК, Гастино Д.А. (март 1995 г.). «Современные концепции антикоагулянтной терапии». Труды клиники Мэйо . 70 (3): 266–272. дои : 10.4065/70.3.266 . ПМИД  7861815.
  89. ^ Витковский АК (2005). «Почему варфарин и гепарин должны перекрываться при лечении острой венозной тромбоэмболии». Болезнь в месяц . 51 (2–3): 112–115. doi :10.1016/j.disamonth.2005.03.005. ПМИД  15900262.
  90. ^ аб Ваделиус М., Чен Л.И., Даунс К., Гори Дж., Хант С., Эрикссон Н. и др. (2005). «Общие полиморфизмы VKORC1 и GGCX, связанные с дозой варфарина». Журнал «Фармакогеномика» . 5 (4): 262–270. дои : 10.1038/sj.tpj.6500313 . ПМИД  15883587.
  91. ^ ab Ридер М.Дж., Райнер А.П., Гейдж Б.Ф., Никерсон Д.А., Эби К.С., МакЛеод Х.Л. и др. (июнь 2005 г.). «Влияние гаплотипов VKORC1 на регуляцию транскрипции и дозу варфарина». Медицинский журнал Новой Англии . 352 (22): 2285–2293. doi : 10.1056/NEJMoa044503 . ПМИД  15930419.
  92. ^ ab Schwarz UI, Ritchie MD, Bradford Y, Li C, Dudek SM, Frye-Anderson A и др. (март 2008 г.). «Генетические детерминанты ответа на варфарин во время начальной антикоагуляции». Медицинский журнал Новой Англии . 358 (10): 999–1008. doi : 10.1056/NEJMoa0708078 . ПМЦ 3894627 . ПМИД  18322281. 
  93. ^ Сандерсон С., Эмери Дж., Хиггинс Дж. (февраль 2005 г.). «Варианты гена CYP2C9, доза препарата и риск кровотечения у пациентов, получающих варфарин: систематический обзор и метаанализ HuGEnet». Генетика в медицине . 7 (2): 97–104. дои : 10.1097/01.GIM.0000153664.65759.CF . ПМИД  15714076.
  94. ^ Дженсен Т.С., Жак Л.Б., Чикканти М., Лонг К., Эгглстон Л., Рош Дж. (3 августа 2009 г.). «Записка о решении по фармакогеномному тестированию ответа на варфарин (CAG-00400N)». Центры услуг Medicare и Medicaid. Архивировано из оригинала 14 апреля 2018 года . Проверено 14 апреля 2018 г.
  95. ^ Стергиопулос К., Браун Д.Л. (август 2014 г.). «Направляемое генотипом и клиническое дозирование варфарина и его аналогов: метаанализ рандомизированных клинических исследований». JAMA Внутренняя медицина . 174 (8): 1330–1338. doi : 10.1001/jamainternmed.2014.2368. ПМИД  24935087.
  96. ^ abcd Раджагопалан Р. (2018). "Этюд в багровых тонах". Дистилляции . 4 (1): 26–35 . Проверено 27 июня 2018 г.
  97. ^ abc Лоуренс Д.Р., Kneebone P (1973). Клиническая фармакология . Эдинбург, Лондон и Нью-Йорк: Черчилль Ливингстон. стр. 23,4–23,5. ISBN 978-0-443-04990-3.
  98. ^ Шофилд Ф.В. (1924). «Поврежденный донник: причина нового заболевания крупного рогатого скота, симулирующего геморрагическую септицемию и черную ножку». J Am Vet Med Assoc . 64 : 553–6.
  99. ^ Родерик Л.М. (1931). «Проблема со свертываемостью крови; «донниковая болезнь крупного рогатого скота»". Am J Physiol . 96 (2): 413–425. doi : 10.1152/ajplegacy.1931.96.2.413.
  100. ^ Стаманн М.А., Хюбнер К.Ф., Линк КП (1 апреля 1941 г.). «Исследования геморрагической болезни донника. V. Идентификация и синтез геморрагического возбудителя». J Биол Хим . 138 (2): 513–27. дои : 10.1016/S0021-9258(18)51377-6 .
  101. ^ «Варфарин, молекула месяца за февраль 2011 года, Джон Махер» . www.chm.bris.ac.uk. _ Проверено 20 декабря 2023 г.
  102. ^ abc Link КП (январь 1959 г.). «Открытие дикумола и его продолжений». Тираж . 19 (1): 97–107. дои : 10.1161/01.CIR.19.1.97 . ПМИД  13619027.
  103. ^ Наумов В.П., Брент Дж. (2003). Последнее преступление Сталина: заговор против врачей-евреев, 1948–1953 гг . Лондон: ХарперКоллинз. ISBN 978-0-06-019524-3.
  104. ^ «CDC - Карманный справочник NIOSH по химическим опасностям - Варфарин» . www.cdc.gov . Архивировано из оригинала 8 декабря 2015 года . Проверено 27 ноября 2015 г.
  105. ^ «40 CFR: Приложение A к Части 355 — Список чрезвычайно опасных веществ и их пороговых плановых количеств» (изд. от 21 августа 2023 г.). Государственная типография . Проверено 22 августа 2023 г.
  106. ^ ab Eason CT, Wickstrom M (2001). «2. Антикоагулянтные яды» (PDF) . Руководство по токсикологии пестицидов для позвоночных (яды) . Департамент охраны природы Новой Зеландии . стр. 41–74. ISBN 978-0-478-22035-3. Архивировано (PDF) из оригинала 17 октября 2008 г.
  107. ^ abcde Endepols S, Buckle A, Eason C, Pelz HJ, Meyer A, Berny P и др. (сентябрь 2015 г.). «Руководство RRAC по управлению резистентностью к антикоагулянтам родентицидов» (PDF) . РРАК . Брюссель : КропЛайф . стр. 1–29.
  108. ^ «Варфарин - ценный инструмент для успешной борьбы с грызунами при минимизации риска для нецелевых видов» . Национальная ассоциация специалистов по борьбе с вредителями. 21 октября 2019 года . Проверено 18 февраля 2023 г.
  109. ^ Управление по безопасности и гигиене труда США (OSHA) (16 августа 1996 г.). «Документация по концентрациям, непосредственно опасным для жизни и здоровья (IDLH): Варфарин». Центры по контролю и профилактике заболеваний . Архивировано из оригинала 26 июля 2008 года . Проверено 7 июля 2008 г.
  110. ^ Ловетт РА (14 ноября 2012 г.). «Убийство крыс – это убийство птиц». Природа . дои : 10.1038/nature.2012.11824. Архивировано из оригинала 26 апреля 2015 года . Проверено 5 апреля 2015 г.
  111. ^ abc Джонсон Н., Аречига-Себальос Н., Агилар-Сетьен А (апрель 2014 г.). «Бешенство летучих мышей-вампиров: экология, эпидемиология и борьба». Вирусы . 6 (5): 1911–1928. дои : 10.3390/v6051911 . ПМК 4036541 . ПМИД  24784570. 
  112. ^ Штрейкер Д.Г., Рекуенко С., Вальдеррама В., Гомес Бенавидес Дж., Варгас И., Пачеко В. и др. (сентябрь 2012 г.). «Экологические и антропогенные факторы заражения бешенством летучих мышей-вампиров: последствия для передачи и контроля». Слушания. Биологические науки . 279 (1742): 3384–3392. дои :10.1098/rspb.2012.0538. ПМЦ 3396893 . ПМИД  22696521. 

дальнейшее чтение

Внешние ссылки