stringtranslate.com

Матери против декапентаплегического гомолога 7

Матери против декапентаплегического гомолога 7 или SMAD7 — это белок , который у людей кодируется геном SMAD7 . [5]

SMAD7 — это белок, который, как следует из его названия, является гомологом гена Drosophila : « Матери против декапентаплегии ». Он принадлежит к семейству белков SMAD , которые относятся к суперсемейству лигандов TGFβ . Как и многие другие члены семейства TGFβ, SMAD7 участвует в клеточной сигнализации . Он является антагонистом рецептора TGFβ типа 1. Он блокирует TGFβ1 и активин, связывающиеся с рецептором, блокируя доступ к SMAD2 . Это ингибиторный SMAD ( I-SMAD ) и усиливается SMURF2 .

Smad7 усиливает дифференциацию мышц.

Структура

Белки Smad содержат два консервативных домена. Домен Mad Homology 1 (домен MH1) находится на N-конце , а домен Mad Homology 2 (домен MH2) — на C-конце . Между ними находится линкерная область, которая заполнена регуляторными сайтами. Домен MH1 обладает ДНК-связывающей активностью, в то время как домен MH2 обладает транскрипционной активностью. [6] Линкерная область содержит важные регуляторные пептидные мотивы, включая потенциальные сайты фосфорилирования для митоген-активируемых протеинкиназ ( MAPK ), киназ семейства Erk MAP, [7] Ca2+/кальмодулин-зависимой протеинкиназы II (CamKII) [8] и протеинкиназы C (PKC). [9] У Smad7 нет домена MH1. Мотив пролин-тирозин (PY), присутствующий в его линкерной области, обеспечивает его взаимодействие с доменами WW лигазы убиквитина E3 , факторами, связанными с убиквитинированием Smad (Smurf2). Он находится преимущественно в ядре в базальном состоянии и перемещается в цитоплазму при стимуляции TGF-β. [10]

Функция

SMAD7 ингибирует сигнализацию TGF-β, предотвращая образование комплексов Smad2/ Smad4 , которые инициируют сигнализацию TGF-β. Он взаимодействует с активированным рецептором TGF-β типа I, поэтому блокирует ассоциацию, фосфорилирование и активацию Smad2. [11] Занимая рецепторы типа I для активина и костного морфогенетического белка (BMP), он также играет роль в отрицательной обратной связи этих путей. [12] [13]

При обработке TGF-β Smad7 связывается с дискретными областями Pellino-1 через отдельные области доменов Smad MH2. Взаимодействие блокирует образование опосредованного IRAK1 сигнального комплекса IL-1R / TLR , поэтому отменяет активность NF-κB, что впоследствии вызывает снижение экспрессии провоспалительных генов . [14]

Хотя Smad7 индуцируется TGF-β, он также индуцируется другими стимулами, такими как эпидермальный фактор роста (EGF), интерферон-γ и фактор некроза опухоли ( TNF )-α. Таким образом, он обеспечивает перекрестные помехи между сигнализацией TGF-β и другими клеточными сигнальными путями. [15]

Роль в раке

Мутация, локализованная в гене SMAD7, является причиной восприимчивости к колоректальному раку (КРР) 3-го типа. [5] Было обнаружено, что нарушение Smad7 и подавление сигнализации TGF-β развиваются при КРР. [16] Исследования случай-контроль и метаанализ в азиатских и европейских популяциях также предоставили доказательства того, что эта мутация связана с риском колоректального рака. [17]

TGF-β является одним из важных факторов роста при раке поджелудочной железы . Считается, что smad7, контролируя путь TGF-β, связан с этим заболеванием. Некоторые предыдущие исследования показали повышенную экспрессию Smad7 в клетках поджелудочной железы [18] [19] [20] , но недавнее исследование показало низкую экспрессию Smad7. Роль Smad7 в раке поджелудочной железы все еще остается спорной. [21]

Избыточная экспрессия или конститутивная активация рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) может способствовать опухолевым процессам. [22] [23] Индуцированная EGF экспрессия MMP-9 усиливает инвазию опухоли и метастазирование в некоторых видах опухолевых клеток, таких как рак молочной железы и рак яичников . [24] [25] Smad7 оказывает ингибирующее действие на сигнальный путь EGF. Следовательно, он может играть роль в профилактике метастазирования рака. [26]

Использование в фармакологии

Сигнализация SMAD7 изучалась в недавнем исследовании Celgene Phase III, NCT ID number 94, которое взаимодействует с путем SMAD7. Этот препарат (Монгерсен) изучался у пациентов с болезнью Крона. [27]

Взаимодействия

Было показано, что у матерей против декапентаплегии гомолог 7 взаимодействует с:

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000101665 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000025880 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ ab EntrezGene 4092
  6. ^ Shi Y, Hata A, Lo RS, Massagué J, Pavletich NP (июль 1997 г.). «Структурная основа мутационной инактивации супрессора опухолей Smad4». Nature . 388 (6637): 87–93. Bibcode :1997Natur.388R..87S. doi : 10.1038/40431 . PMID  9214508. S2CID  4424997.
  7. ^ Kretzschmar M, Doody J, Massagué J (октябрь 1997 г.). «Противоположные сигнальные пути BMP и EGF сходятся на посреднике семейства TGF-бета Smad1». Nature . 389 (6651): 618–22. Bibcode :1997Natur.389..618K. doi :10.1038/39348. PMID  9335504. S2CID  4421423.
  8. ^ Wicks SJ, Lui S, Abdel-Wahab N, Mason RM, Chantry A (ноябрь 2000 г.). «Инактивация сигнала smad-трансформирующего фактора роста бета с помощью Ca(2+)-кальмодулин-зависимой протеинкиназы II». Mol. Cell. Biol . 20 (21): 8103–11. doi :10.1128/MCB.20.21.8103-8111.2000. PMC 86420. PMID  11027280 . 
  9. ^ Якимович И, Тен Дейке П, Гельдин ЧХ, Соухельницкий С (март 2001). «Регуляция сигнализации Smad протеинкиназой С». FASEB J . 15 (3): 553–5. doi : 10.1096/fj.00-0474fje . PMID  11259364. S2CID  25823225.
  10. ^ Itóh S, Landström M, Hermansson A, Itoh F, Heldin CH, Heldin NE, ten Dijke P (октябрь 1998 г.). «Трансформирующий фактор роста бета1 индуцирует ядерный экспорт ингибиторного Smad7». J. Biol. Chem . 273 (44): 29195–201. doi : 10.1074/jbc.273.44.29195 . PMID  9786930.
  11. ^ ab Hayashi H, Abdollah S, Qiu Y, Cai J, Xu YY, Grinnell BW, Richardson MA, Topper JN, Gimbrone MA, Wrana JL, Falb D (июнь 1997 г.). «Связанный с MAD белок Smad7 ассоциируется с рецептором TGFbeta и функционирует как антагонист сигнализации TGFbeta». Cell . 89 (7): 1165–73. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80303-7 . PMID  9215638. S2CID  16552782.
  12. ^ Ишисаки А., Ямато К., Хашимото С., Накао А., Тамаки К., Нонака К., тен Дийке П., Сугино Х., Нишихара Т. (май 1999 г.). «Дифференциальное ингибирование Smad6 и Smad7 при остановке роста и апоптозе В-клеток, опосредованных морфогенетическим белком и активином кости». J. Biol. Chem . 274 (19): 13637–42. doi : 10.1074/jbc.274.19.13637 . PMID  10224135.
  13. ^ Накао А., Афрахте М., Морен А., Накаяма Т., Кристиан Дж.Л., Хойхель Р., Ито С., Кавабата М., Хелдин Н.Е., Хелдин CH, тен Дейке П. (октябрь 1997 г.). «Идентификация Smad7, TGFbeta-индуцируемого антагониста передачи сигналов TGF-β». Природа . 389 (6651): 631–5. Бибкод : 1997Natur.389..631N. дои : 10.1038/39369. PMID  9335507. S2CID  4311145.
  14. ^ Lee YS, Kim JH, Kim ST, Kwon JY, Hong S, Kim SJ, Park SH (март 2010 г.). «Smad7 и Smad6 связываются с дискретными областями Pellino-1 через свои домены MH2, чтобы опосредовать индуцированную TGF-beta1 отрицательную регуляцию сигнализации IL-1R/TLR». Biochem. Biophys. Res. Commun . 393 (4): 836–43. doi :10.1016/j.bbrc.2010.02.094. PMID  20171181.
  15. ^ Bitzer M, von Gersdorff G, Liang D, Dominguez-Rosales A, Beg AA, Rojkind M, Böttinger EP (январь 2000 г.). «Механизм подавления сигнализации TGF-beta/SMAD с помощью NF-kappa B/RelA». Genes Dev . 14 (2): 187–97. doi :10.1101/gad.14.2.187. PMC 316349. PMID  10652273 . 
  16. ^ Halder SK, Rachakonda G, Deane NG, Datta PK (сентябрь 2008 г.). «Smad7 индуцирует метастазы в печени при колоректальном раке». Br. J. Cancer . 99 (6): 957–65. doi :10.1038/sj.bjc.6604562. PMC 2538763 . PMID  18781153. 
  17. ^ Song Q, Zhu B, Hu W, Cheng L, Gong H, Xu B, Zheng X, Zou L, Zhong R, Duan S, Chen W, Rui R, Wu J, Miao X (2012). Peterlongo P (ред.). «Распространенный вариант SMAD7 связан с риском колоректального рака: доказательства из исследования случай-контроль и метаанализа». PLOS ONE . ​​7 (3): e33318. Bibcode :2012PLoSO...733318S. doi : 10.1371/journal.pone.0033318 . PMC 3310071 . PMID  22457752. 
  18. ^ Kleeff J, Ishiwata T, Maruyama H, Friess H, Truong P, Büchler MW, Falb D, Korc M (сентябрь 1999 г.). «Ингибитор сигнала TGF-beta Smad7 усиливает туморогенность при раке поджелудочной железы». Oncogene . 18 (39): 5363–72. doi : 10.1038/sj.onc.1202909 . PMID  10498890.
  19. ^ Guo J, Kleeff J, Zhao Y, Li J, Giese T, Esposito I, Büchler MW, Korc M, Friess H (май 2006 г.). "Yes-ассоциированный белок (YAP65) в связи с экспрессией Smad7 в аденокарциноме протоков поджелудочной железы человека". Int. J. Mol. Med . 17 (5): 761–7. doi : 10.3892/ijmm.17.5.761 . PMID  16596258.
  20. ^ Arnold NB, Ketterer K, Kleeff J, Friess H, Büchler MW, Korc M (май 2004 г.). «Тиоредоксин находится ниже Smad7 в пути, который способствует росту и подавляет апоптоз, вызванный цисплатином, при раке поджелудочной железы». Cancer Res . 64 (10): 3599–606. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-03-2999 . PMID  15150118.
  21. ^ Сингх П., Виг Дж. Д., Шринивасан Р. (2011). «Семейство Смад и его роль в раке поджелудочной железы». Indian J Cancer . 48 (3): 351–60. doi : 10.4103/0019-509X.84939 . PMID  21921337.
  22. ^ Salomon DS, Brandt R, Ciardiello F, Normanno N (июль 1995 г.). «Пептиды, связанные с эпидермальным фактором роста, и их рецепторы в злокачественных новообразованиях человека». Crit. Rev. Oncol. Hematol . 19 (3): 183–232. doi :10.1016/1040-8428(94)00144-I. PMID  7612182.
  23. ^ Burgess AW, Cho HS, Eigenbrot C, Ferguson KM, Garrett TP, Leahy DJ, Lemmon MA, Sliwkowski MX, Ward CW, Yokoyama S (сентябрь 2003 г.). «Дело открытого и закрытого типа? Последние сведения об активации рецепторов EGF/ErbB». Mol. Cell . 12 (3): 541–52. doi : 10.1016/S1097-2765(03)00350-2 . PMID  14527402.
  24. ^ Kim S, Choi JH, Lim HI, Lee SK, Kim WW, Cho S, Kim JS, Kim JH, Choe JH, Nam SJ, Lee JE, Yang JH (июнь 2009 г.). «EGF-индуцированная экспрессия MMP-9 опосредована путем JAK3/ERK, но не путем JAK3/STAT-3 в линии клеток рака груди SKBR3». Cell. Signal . 21 (6): 892–8. doi :10.1016/j.cellsig.2009.01.034. PMID  19385051.
  25. ^ Эллербрук SM, Хадсон LG, Стэк MS (октябрь 1998 г.). «Требования к протеиназе при инвазии клеток рака яичников, вызванной эпидермальным фактором роста». Int. J. Cancer . 78 (3): 331–7. doi : 10.1002/(SICI)1097-0215(19981029)78:3<331::AID-IJC13>3.0.CO;2-9 . PMID  9766568.
  26. ^ Kim S, Han J, Lee SK, Koo M, Cho DH, Bae SY, Choi MY, Kim JS, Kim JH, Choe JH, Yang JH, Nam SJ, Lee JE (январь 2012 г.). «Smad7 действует как отрицательный регулятор сигнального пути эпидермального фактора роста (EGF) в клетках рака груди». Cancer Lett . 314 (2): 147–54. doi :10.1016/j.canlet.2011.09.024. PMID  22033246.
  27. ^ "Данные фазы II для исследовательского перорального препарата GED-0301 компании Celgene для пациентов с активной формой болезни Крона опубликованы в журнале New England Journal of Medicine". Celgene . Celgene Corporation . Получено 20 апреля 2015 г.
  28. ^ Эдлунд С., Ли С.Й., Гримсби С., Чжан С., Аспенстрём П., Хельдин Ч.Х., Ландстрём М. (февраль 2005 г.). «Взаимодействие между Smad7 и бета-катенином: важность для апоптоза, вызванного трансформирующим фактором роста бета». Mol. Cell. Biol . 25 (4): 1475–88. doi :10.1128/MCB.25.4.1475-1488.2005. PMC 548008. PMID  15684397 . 
  29. ^ Grönroos E, Hellman U, Heldin CH, Ericsson J (сентябрь 2002 г.). «Контроль стабильности Smad7 путем конкуренции между ацетилированием и убиквитинированием». Mol. Cell . 10 (3): 483–93. doi : 10.1016/S1097-2765(02)00639-1 . PMID  12408818.
  30. ^ Edlund S, Bu S, Schuster N, Aspenström P, Heuchel R, Heldin NE, ten Dijke P, Heldin CH, Landström M (февраль 2003 г.). «Апоптоз клеток рака простаты, вызванный трансформирующим фактором роста бета1 (TGF-бета), включает в себя зависимую от Smad7 активацию p38 с помощью TGF-бета-активируемой киназы 1 и митоген-активируемой протеинкиназы киназы 3». Mol. Biol. Cell . 14 (2): 529–44. doi :10.1091/mbc.02-03-0037. PMC 149990 . PMID  12589052. 
  31. ^ Yanagisawa M, Nakashima K, Takeda K, Ochiai W, Takizawa T, Ueno M, Takizawa M, Shibuya H, Taga T (декабрь 2001 г.). «Ингибирование роста нейритов, вызванного BMP2 и опосредованного киназой TAK1, с помощью Smad6 и Smad7». Genes Cells . 6 (12): 1091–9. doi : 10.1046/j.1365-2443.2001.00483.x . PMID  11737269. S2CID  25476125.
  32. ^ Имото С, Сугияма К, Муромото Р, Сато Н, Ямамото Т, Мацуда Т (сентябрь 2003 г.). «Регуляция передачи сигналов трансформирующего фактора роста-бета ингибитором белка активированного STAT, PIASy через Smad3» (PDF) . J. Biol. Chem . 278 (36): 34253–8. doi : 10.1074/jbc.M304961200 . hdl :2115/28123. PMID  12815042. S2CID  9398438.
  33. ^ аб Коинума Д, Шинозаки М, Комуро А, Гото К, Сайто М, Ханю А, Эбина М, Нукива Т, Миядзава К, Имамура Т, Миядзоно К (декабрь 2003 г.). «Аркадия усиливает передачу сигналов суперсемейства TGF-бета посредством деградации Smad7». ЭМБО Дж . 22 (24): 6458–70. doi : 10.1093/emboj/cdg632. ПМК 291827 . ПМИД  14657019. 
  34. ^ abc Datta PK, Moses HL (май 2000 г.). «STRAP и Smad7 действуют синергически при ингибировании передачи сигналов трансформирующего фактора роста бета». Mol . Cell. Biol . 20 (9): 3157–67. doi :10.1128/MCB.20.9.3157-3167.2000. PMC 85610. PMID  10757800. 
  35. ^ Lebrun JJ, Takabe K, Chen Y, Vale W (январь 1999). «Роли специфических для пути и ингибиторных Smad в сигнализации рецептора активина». Mol. Endocrinol . 13 (1): 15–23. doi : 10.1210/mend.13.1.0218 . PMID  9892009. S2CID  26825706.
  36. ^ Topper JN, Cai J, Qiu Y, Anderson KR, Xu YY, Deeds JD, Feeley R, Gimeno CJ, Woolf EA, Tayber O, Mays GG, Sampson BA, Schoen FJ, Gimbrone MA, Falb D (август 1997 г.). "Сосудистые MAD: два новых гена, связанных с MAD, селективно индуцируемых потоком в эндотелии сосудов человека". Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 94 (17): 9314–9. Bibcode :1997PNAS...94.9314T. doi : 10.1073/pnas.94.17.9314 . PMC 23174 . PMID  9256479. 
  37. ^ ab Asano Y, Ihn H, Yamane K, Kubo M, Tamaki K (январь 2004 г.). «Нарушенная Smad7-Smurf-опосредованная отрицательная регуляция сигнализации TGF-бета в фибробластах склеродермии». J. Clin. Invest . 113 (2): 253–64. doi :10.1172/JCI16269. PMC 310747. PMID  14722617 . 
  38. ^ ab Kavsak P, Rasmussen RK, Causing CG, Bonni S, Zhu H, Thomsen GH, Wrana JL (декабрь 2000 г.). «Smad7 связывается с Smurf2, образуя лигазу убиквитина E3, которая нацеливается на рецептор TGF бета для деградации». Mol. Cell . 6 (6): 1365–75. doi : 10.1016/S1097-2765(00)00134-9 . PMID  11163210.
  39. ^ Lee YS, Han JM, Son SH, Choi JW, Jeon EJ, Bae SC, Park YI, Kim S (июль 2008 г.). «AIMP1/p43 подавляет сигнализацию TGF-beta посредством стабилизации smurf2». Biochem. Biophys. Res. Commun . 371 (3): 395–400. doi :10.1016/j.bbrc.2008.04.099. PMID  18448069.
  40. ^ Mochizuki T, Miyazaki H, Hara T, Furuya T, Imamura T, Watabe T, Miyazono K (июль 2004 г.). «Роль домена MH2 Smad7 в специфическом ингибировании сигналов суперсемейства трансформирующего фактора роста бета». J. Biol. Chem . 279 (30): 31568–74. doi : 10.1074/jbc.M313977200 . PMID  15148321.
  41. ^ Ferrigno O, Lallemand F, Verrecchia F, L'Hoste S, Camonis J, Atfi A, Mauviel A (июль 2002 г.). «Yes-ассоциированный белок (YAP65) взаимодействует с Smad7 и усиливает его ингибирующую активность против сигнализации TGF-beta/Smad» (PDF) . Oncogene . 21 (32): 4879–84. doi : 10.1038/sj.onc.1205623 . PMID  12118366. S2CID  824575.

Дальнейшее чтение