stringtranslate.com

Кальмодулин 1

Кальмодулин 1 — это белок у людей, который кодируется геном CALM1 . [ 3]

Кальмодулин [4] играет роль в путях передачи кальциевого сигнала, регулируя контроль ионных каналов, ферментов , аквапоринов и других белков. Он функционирует как связывающий кальций белок, который был сгруппирован в мотив EF-hand, обнаруженный в эукариотических клетках. Кальмодулин играет важную роль во многих клеточных путях и действует как детектор кальция внутри клеток, которые взаимодействуют с различными целевыми белками. Кроме того, он имитирует [5] активацию более двадцати аминокислот , что помогает контролировать различные физиологические функции. Он также необходим для различных регуляторных ролей в пролиферации клеток и на протяжении многих точек в течение клеточного цикла.

При связывании с целевым кальцием (действует как лиганд) кальмодулин претерпевает изменение формы, что позволяет ему взаимодействовать с несколькими типами белков, включая фосфатазы , ионные каналы и киназы . Это конформационное изменение связано с прохождением различных клеточных процессов: включая сокращение мышц, выброс нейротрансмиттеров в кровоток и экспрессию генов.

Функция

Кальмодулин 1 является архетипом семейства кальций-модулируемых ( кальмодулиновых ) белков, из которых было обнаружено около 20 членов. Они идентифицируются по их наличию в цитозоле или на мембранах, обращенных к цитозолю, и по высокому сродству к кальцию . Кальмодулин содержит 149 аминокислот и имеет 4 кальций-связывающих мотива EF hand . Его функции включают роли в росте и клеточном цикле , а также в передаче сигнала и синтезе и высвобождении нейротрансмиттеров . [6]

Экспрессия генов

У людей существуют три генетические изоформы кальмодулина, которые кодируются гомологичными вариациями генов: CALM1, CALM2 и CALM3. Каждая из трех изоформ производит различные, но тесно связанные формы кальмодулина. На уровне нуклеиновой кислоты кодирующие области различаются на 15% между CALM1 и CALM2 и на 13% между CALM2 и CALM3. [7]

Кальмодулин I, сокращенно CALM1, находится на хромосоме 14 генома человека и является одной из трех изоформ кальмодулина. Он обнаружен во всех тканях человека, хотя экспрессия варьируется в зависимости от типа ткани. Высокие уровни экспрессии обнаружены в мозге, мышцах и крови.

Во всем организме CALM1 играет важную роль в сокращении и расслаблении мышц в скелетных и гладких мышцах. В сердечной мышце CALM1 жизненно важен для регуляции кальциевой сигнализации для контроля эффективной работы сердца. Кальций/кальмодулин протеинкиназы (CaMK) [8] работают симбиотически, регулируя кальциевую сигнализацию во всем организме. CAMKII , самая плодовитая изоформа , находится в сердечной ткани, где она контролирует сопряжение возбуждения и сокращения . Кальмодулин I также играет важную роль в иммунной системе через лимфоциты (белые кровяные клетки), где он способствует функционированию и активации иммунных клеток. В костной ткани кальмодулин I связан с остеобластами , остеокластами и остеоцитами , функционируя во внутриклеточной кальциевой сигнализации для обеспечения минерализации, резорбции и ремоделирования костей .

Кальмодулин 1 [7] может быть выражен как один из двух типов транскриптов, которые можно различить по длине и местоположению в ткани. Основной транскрипт присутствует во всех тканях и регистрируется как 1,7 кб в длину. Второстепенный транскрипт имеет либо 4,1 кб, либо 4,4 кб в длину и обнаруживается только в мозговой и скелетной мышечной ткани. Разница в длине транскриптов вызвана замещающими сигналами расщепления и полиаденилирования (APA), что позволяет образовываться различным изоформам мРНК.

Псевдогены

Известны два псевдогена кальмодулина 1, которые известны как CALMIPI и CALMIP2. CALMPI был впервые обнаружен на хромосоме 7, а CALMPI2 был позже идентифицирован на хромосоме X. Эксперименты показывают, что у обоих псевдогенов отсутствуют интроны и есть множественные мутации в их открытой рамке считывания, что означает, что они прекращают все функции.

Картографирование

Гибридизированные панели соматических клеток человека [9] и грызунов показывают, что комплементарная ДНК для кальмодулина I локализована на хромосоме 14, с некоторой активностью перекрестной гибридизации на хромосоме 7 и незначительным участием в хромосоме X.

Идентификаторы

Взаимодействия

Было показано, что кальмодулин 1 взаимодействует с:

Мутации

Мутации CALM1 CALM2 или CALM3 могут приводить к критическим сердечным нарушениям, включая синдром удлиненного интервала QT ( LQTS ) и катехоламинергическую полиморфную желудочковую тахикардию ( CPVT ). [18] Исследования, посвященные изучению заболеваний, связанных с кальмодулином, обнаружили несколько белков, модифицированных кальмодулином, которые определяют вирулентность мутаций, включая сердечный кальциевый канал L-типа (LTCC) Cav1.2, канал высвобождения кальция саркоплазматического ретикулума и рецептор рианодина 2 ( RyR2 ).

Мутации болезни CALM1 часто диагностируются у пациентов в возрасте десяти лет или младше, тогда как мутации CALM2 и CALM3 обычно развиваются во взрослом возрасте. Дефекты функционирования кальмодулина вызывают помехи жизненно важным кальциевым сигнальным событиям в сердечной мышце, что нарушает мембранные ионные каналы. Нарушения в клеточной сигнализации могут привести к потенциально опасным для жизни сердечным нарушениям в подростковом возрасте.

Заболевания, связанные с CALM1

LQT14 [19] вызывается гетерозиготной мутацией в гене CALM1 (114180) на хромосоме 14q32. Она часто вызывает опасные для жизни желудочковые аритмии , которые проявляются в молодом возрасте с постоянными периодами альтернации зубца T , в частности, устойчивыми интервалами QTc и нерегулярными атриовентрикулярными блокадами 2:1 .

CPVT [20] — это наследственное заболевание, которое проявляется эпизодами обмороков и/или внезапными инфарктами во время физических упражнений или экстремальными эмоциональными эпизодами у людей без структурных сердечных деформаций. Было доказано, что мутации в канале рианодинового рецептора 2 ( RYR2 ), вызывающие утечку кальция из саркоплазматического ретикулума, вызывают около половины случаев CPVT с доминантным типом наследования.  

Было обнаружено, что у некоторых людей с CPVT имеются определенные мутации в гене кальмодулина I. Мутации вызывают нарушение правильного функционирования гена, что приводит к аномальному контролю кальция в клетках сердечной ткани. Нарушение кальция может вызвать желудочковые аритмии в ответ на вазоконстрикцию кровеносных сосудов, например, во время периодов физических упражнений или повышенного стресса.  

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000198668 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  3. ^ Wawrzynczak EJ, Perham RN (август 1984). «Выделение и нуклеотидная последовательность кДНК, кодирующей человеческий кальмодулин». Biochemistry International . 9 (2): 177–185. PMID  6385987.
  4. ^ "UniProt". www.uniprot.org . Получено 2023-10-11 .
  5. ^ Means AR, VanBerkum MF, Bagchi I, Lu KP, Rasmussen CD (1991). «Регуляторные функции кальмодулина». Pharmacology & Therapeutics . 50 (2): 255–270. doi :10.1016/0163-7258(91)90017-g. PMID  1763137.
  6. ^ "Ген Entrez: CALM1 кальмодулин 1 (фосфорилаза киназа, дельта)".
  7. ^ аб Хастерок С., Ньесига Б., Wingren AG (25 февраля 2022 г.). «Спокойствие-1». atlasgeneticsoncology.org . Проверено 11 октября 2023 г.
  8. ^ Junho CV, Caio-Silva W, Trentin-Sonoda M, Carneiro-Ramos MS (2020). «Обзор роли кальций/кальмодулин-зависимой протеинкиназы при кардиоренальном синдроме». Frontiers in Physiology . 11 : 735. doi : 10.3389/fphys.2020.00735 . PMC 7372084. PMID  32760284 . 
  9. ^ "Запись - *114180 - CALMODULIN 1; CALM1 - OMIM". www.omim.org . Получено 2023-10-11 .
  10. ^ "Человеческий ген CALM1 (uc001xyl.2)". genome.ucsc.edu . Получено 2023-11-02 .
  11. ^ "KEGG: Киотская энциклопедия генов и геномов". www.genome.jp . Получено 26.10.2023 .
  12. ^ Takahashi M, Yamagiwa A, Nishimura T, Mukai H, Ono Y (сентябрь 2002 г.). «Центросомальные белки CG-NAP и кендрин обеспечивают места зарождения микротрубочек путем закрепления комплекса гамма-тубулинового кольца». Молекулярная биология клетки . 13 (9): 3235–3245. doi :10.1091/mbc.E02-02-0112. PMC 124155. PMID  12221128 . 
  13. ^ Cifuentes E, Mataraza JM, Yoshida BA, Menon M, Sacks DB, Barrack ER, Reddy GP (январь 2004 г.). «Физическое и функциональное взаимодействие рецептора андрогена с кальмодулином в клетках рака простаты». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (2): 464–469. Bibcode : 2004PNAS..101..464C. doi : 10.1073/pnas.0307161101 . PMC 327170. PMID  14695896 . 
  14. ^ Li Z, Sacks DB (февраль 2003 г.). «Выяснение взаимодействия кальмодулина с мотивами IQ IQGAP1». Журнал биологической химии . 278 (6): 4347–4352. doi : 10.1074/jbc.M208579200 . PMID  12446675.
  15. ^ Briggs MW, Li Z, Sacks DB (март 2002 г.). «IQGAP1-опосредованная стимуляция транскрипционной коактивации бета-катенином модулируется кальмодулином». Журнал биологической химии . 277 (9): 7453–7465. doi : 10.1074/jbc.M104315200 . PMID  11734550.
  16. ^ Кутузов М.А., Соловьева О.В., Андреева А.В., Беннетт Н. (май 2002 г.). «Протеиновые Ser/Thr-фосфатазы PPEF взаимодействуют с кальмодулином». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 293 (3): 1047–1052. дои : 10.1016/S0006-291X(02)00338-8. ПМИД  12051765.
  17. ^ Numazaki M, Tominaga T, Takeuchi K, Murayama N, Toyooka H, ​​Tominaga M (июнь 2003 г.). «Структурная детерминанта десенсибилизации TRPV1 взаимодействует с кальмодулином». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (13): 8002–8006. Bibcode : 2003PNAS..100.8002N. doi : 10.1073/pnas.1337252100 . PMC 164702. PMID  12808128 . 
  18. ^ Hussey JW, Limpitikul WB, Dick IE (декабрь 2023 г.). «Мутации кальмодулина при заболеваниях человека». Каналы . 17 (1): 2165278. doi :10.1080/19336950.2023.2165278. PMC 9839377 . PMID  36629534. 
  19. ^ Crotti L, Spazzolini C, Tester DJ, Ghidoni A, Baruteau AE, Beckmann BM и др. (сентябрь 2019 г.). «Мутации кальмодулина и опасные для жизни сердечные аритмии: выводы Международного регистра кальмодулинопатии». European Heart Journal . 40 (35): 2964–2975. doi :10.1093/eurheartj/ehz311. PMC 6748747. PMID  31170290. 
  20. ^ Найегаард М., Овергаард М.Т., Сондергаард М.Т., Вранас М., Бер Э.Р., Хильдебрандт Л.Л. и др. (октябрь 2012 г.). «Мутации кальмодулина вызывают желудочковую тахикардию и внезапную сердечную смерть». Американский журнал генетики человека . 91 (4): 703–712. дои : 10.1016/j.ajhg.2012.08.015. ПМЦ 3484646 . ПМИД  23040497. 

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки

  1. ^ «Ген CALM1», Определения , Qeios, 07 февраля 2020 г., doi : 10.32388/8gddrl, S2CID  243222152 , получено 16 октября 2023 г.