Петлевой диуретик

Диуретики, действующие вдоль петли Генле в почках

Петлевые диуретики — это фармакологические средства, которые в первую очередь ингибируют котранспортер Na-K-Cl, расположенный на люминальной мембране клеток вдоль толстой восходящей части петли Генле . ^[4] Они часто используются для лечения гипертонии и отеков, вызванных застойной сердечной недостаточностью , циррозом печени или хроническим заболеванием почек . В то время как тиазидные диуретики более эффективны у пациентов с нормальной функцией почек, петлевые диуретики более эффективны у пациентов с нарушенной функцией почек. ^[5]

Механизм действия

Петлевые диуретики на 90% связаны с белками и секретируются в проксимальный извитой каналец через органический анион-транспортер 1 (OAT-1), OAT-2 и ABCC4 . Петлевые диуретики действуют на Na ⁺ -K ⁺ -2Cl ⁻ симпортер (NKCC2) в толстом восходящем колене петли Генле, ингибируя реабсорбцию натрия, хлорида и калия. Это достигается путем конкуренции за место связывания Cl ⁻ . Петлевые диуретики также ингибируют NKCC2 в macula densa , снижая транспорт натрия в клетки macula densa. Это стимулирует высвобождение ренина , который через ренин-ангиотензиновую систему увеличивает задержку жидкости в организме, увеличивает перфузию клубочков , тем самым увеличивая скорость клубочковой фильтрации (СКФ). В то же время петлевые диуретики подавляют тубуло-гломерулярный механизм обратной связи , так что увеличение содержания солей в просвете около плотного пятна не вызывает ответной реакции, которая снижает СКФ. ^[6]

Петлевые диуретики также подавляют реабсорбцию магния и кальция в толстой восходящей ветви. Абсорбция магния и кальция зависит от положительного напряжения на люминальной стороне и менее положительного напряжения на интерстициальной стороне с трансэпителиальным градиентом напряжения 10 мВ. Это заставляет ионы магния и кальция отталкиваться от люминальной стороны к интерстициальной стороне, способствуя их абсорбции. Разница в напряжении на обеих сторонах устанавливается рециркуляцией калия через почечный наружный мозговой калиевый канал . Ингибируя рециркуляцию калия, градиент напряжения отменяется, и реабсорбция магния и кальция ингибируется. ^[7] Нарушая реабсорбцию этих ионов, петлевые диуретики предотвращают образование гипертонического мозгового вещества почек . Без такого концентрированного мозгового вещества вода имеет меньшую осмотическую движущую силу для выхода из системы собирательных трубочек , что в конечном итоге приводит к увеличению выработки мочи . Петлевые диуретики вызывают снижение почечного кровотока с помощью этого механизма. В результате этого диуреза меньше воды возвращается в кровь, что приводит к уменьшению объема крови. ^{[ необходима цитата ]}

Вторичным эффектом петлевых диуретиков является увеличение продукции простагландинов , что приводит к вазодилатации и увеличению кровоснабжения почек. ^{[8] [9]} Простагландин-опосредованная вазодилатация прегломерулярных афферентных артериол увеличивает скорость клубочковой фильтрации (СКФ) и облегчает диурез. Совокупные эффекты снижения объема крови и вазодилатации помогают снизить артериальное давление и уменьшить отек . ^{[ необходима цитата ]}

Фармакокинетика

Петлевые диуретики в высокой степени связаны с белками и, следовательно, имеют низкий объем распределения. Связанная с белками природа молекул петлевых диуретиков заставляет их секретироваться через несколько молекул-транспортеров вдоль люминальной стенки проксимальных извитых канальцев, чтобы иметь возможность выполнять свою функцию. ^{[ необходима цитата ]}

Петлевые диуретики обычно имеют эффект потолка, при котором дозы, превышающие определенное максимальное количество, не увеличат клинический эффект препарата. Кроме того, существует пороговая минимальная концентрация петлевых диуретиков, которая должна быть достигнута в толстой восходящей ветви, чтобы обеспечить начало резкого диуреза. ^[10]

Доступность фуросемида сильно варьируется и составляет от 10% до 90%. Биологический период полураспада фуросемида ограничен абсорбцией из желудочно-кишечного тракта в кровоток. Кажущийся период полураспада его выведения выше, чем кажущийся период полураспада абсорбции пероральным путем. Поэтому фуросемид, принятый внутривенно, в два раза сильнее эквивалентной дозы, принятой перорально. ^[6]

Однако для торасемида и буметанида их пероральная биодоступность постоянно выше 90%. У торасемида период полувыведения у пациентов с сердечной недостаточностью более длительный (6  часов), чем у фуросемида (2,7  часа).  Доза фуросемида 40 мг клинически эквивалентна  дозе торасемида 20 мг и дозе  буметанида 1 мг. ^[6]

Клиническое применение

Петлевые диуретики в основном применяются при следующих показаниях:

• Сердечная недостаточность - Назначение 2,5-кратной предыдущей пероральной дозы дважды в день для пациентов с острой декомпенсированной сердечной недостаточностью является разумной стратегией. Однако для корректировки последующих доз необходима ежедневная оценка клинического ответа. ^[6]
• Отек - перегрузка объемом, связанная с циррозом печени , сердечной недостаточностью или нефротическим синдромом ^[11]
• Отек мозга - внутривенный фуросемид можно комбинировать с маннитолом для инициирования быстрого диуреза. Однако оптимальная продолжительность такого лечения остается неизвестной. Требуется частый мониторинг состояния жидкости для предотвращения истощения внутрисосудистого объема, что приводит к снижению церебральной перфузии. Можно ввести болюсную внутривенную дозу фуросемида 10 или 20 мг, а затем внутривенно болюсную дозу 2 или 3% гипертонического солевого раствора для повышения уровня сывороточного натрия. ^[12]
• Отек легких - Медленная внутривенная болюсная доза фуросемида от 40 до 80 мг со скоростью 4 мг в минуту показана пациентам с перегрузкой жидкостью и отеком легких. Такую дозу можно повторить через 20 минут. После болюса можно вводить непрерывную внутривенную инфузию со скоростью от 5 до 10 мг в час. Для пациентов с фоновой почечной недостаточностью или тяжелой сердечной недостаточностью можно вводить болюсную дозу до 160-200 мг. ^[13]
• Гипертония - Систематический обзор группы Cochrane Hypertension, оценивающий антигипертензивные эффекты петлевых диуретиков, обнаружил лишь умеренное снижение артериального давления по сравнению с плацебо. ^[14] Согласно рекомендациям Объединенного национального комитета (JNC-8), лечением первой линии гипертонии являются тиазидные диуретики. Использование петлевых диуретиков в этом руководстве не упоминается. Между тем, согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов (ESC) 2013 года, петлевой диуретик может заменить тиазидные диуретики только при наличии почечной недостаточности ( креатинин более 1,5 мг/дл или расчетная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) менее 30 мл/мин/1,73 м ² из-за отсутствия долгосрочных данных о сердечно-сосудистых исходах и надлежащего режима дозирования при его использовании. ^[15]

В рекомендациях KDIGO (Болезнь почек: улучшение глобальных результатов) 2012 года указано, что диуретики не следует использовать для лечения острого повреждения почек, за исключением лечения перегрузки объемом. Диуретики не продемонстрировали никаких преимуществ в профилактике или лечении острого повреждения почек. ^[16]

Иногда их также используют при лечении тяжелой гиперкальциемии в сочетании с адекватной регидратацией. ^[17]

Сопротивление

Резистентность к диуретикам определяется как неспособность диуретиков снизить задержку жидкости (можно измерить по низкому содержанию натрия в моче), несмотря на использование максимальной дозы препаратов. Существуют различные причины резистентности к петлевым диуретикам. После начального периода диуреза наступит период «постдиуретической задержки натрия», когда скорость выделения натрия не достигнет такой же величины, как в начальный период диуреза. Увеличение потребления натрия в этот период компенсирует количество выделяемого натрия и, таким образом, вызовет резистентность к диуретикам. Длительное использование петлевых диуретиков также будет способствовать резистентности через «феномен торможения». Это физиологическая реакция организма на уменьшенный объем внеклеточной жидкости, при которой активируется система ренин-ангиотензин-альдостерон, что приводит к ремоделированию нефрона. Ремоделирование нефрона увеличивает количество дистальных извитых клеток, главных клеток и вставочных клеток. Эти клетки имеют симпортер натрия-хлорида в дистальном извитом канальце, эпителиальные натриевые каналы и хлорид-бикарбонатный обменник пендрин. Это будет способствовать реабсорбции натрия и задержке жидкости, вызывая резистентность к диуретикам. Другие факторы включают отек кишечника, который замедляет всасывание пероральных петлевых диуретиков. Хроническая болезнь почек (ХБП) снижает скорость почечного потока, уменьшая доставку диуретических молекул в нефрон, ограничивая выведение натрия и увеличивая задержку натрия, вызывая резистентность к диуретикам. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) могут конкурировать с петлевыми диуретиками за переносчики органических ионов, тем самым предотвращая секрецию диуретических молекул в проксимальные извитые канальцы. ^[6]

У пациентов с резистентностью к диуретикам, кардиоренальным синдромом и тяжелой дисфункцией правого желудочка может быть лучший ответ на непрерывную инфузию диуретиков. Дозировка диуретиков регулируется для получения 3–5 литров мочи в день. Тиазид (блокада симпортера натрия-хлорида), амилорид (блокада эпителиальных натриевых каналов) и ингибиторы карбоангидразы (блокада хлорид-бикарбонатного обменника пендрина) были предложены для дополнения действия петлевых диуретиков в случаях резистентности, но имеются ограниченные доказательства в поддержку их использования. ^[6]

Побочные эффекты

Наиболее распространенные нежелательные лекарственные реакции (НЛР) зависят от дозы и возникают из-за влияния петлевых диуретиков на диурез и электролитный баланс. ^{[ необходима ссылка ]}

Обычные побочные эффекты включают: гипонатриемию , гипокалиемию , гипомагниемию , обезвоживание , гиперурикемию , подагру , головокружение , постуральную гипотензию , обмороки . ^[17] Потеря магния в результате приема петлевых диуретиков также была предложена в качестве возможной причины псевдоподагры ( хондрокальциноза ). ^[18]

Редкие побочные эффекты включают: дислипидемию , повышенную концентрацию креатинина в сыворотке , гипокальциемию, сыпь . Метаболический алкалоз также может наблюдаться при использовании петлевых диуретиков. ^{[ необходима цитата ]}

Ототоксичность (повреждение внутреннего уха) — это серьезная, но редкая побочная реакция, связанная с использованием петлевых диуретиков. Она может ограничиваться шумом в ушах и головокружением , но в серьезных случаях может привести к глухоте . ^{[ необходима цитата ]}

Петлевые диуретики также могут спровоцировать почечную недостаточность у пациентов, одновременно принимающих НПВП и ингибиторы АПФ — так называемый эффект «тройного удара». ^[19]

Поскольку фуросемид, торасемид и буметанид технически являются сульфаниламидными препаратами, существует теоретический риск того, что пациенты, чувствительные к сульфаниламидам, могут быть чувствительны к этим петлевым диуретикам. Этот риск указан на вкладышах в упаковке препарата. Однако фактический риск перекрестной реактивности в значительной степени неизвестен, и есть некоторые источники, которые оспаривают существование такой перекрестной реактивности. ^{[20] [21]} В одном исследовании было обнаружено, что только 10% пациентов с аллергией на антибиотики сульфаниламиды также имели аллергию на диуретические сульфаниламиды, но неясно, представляет ли это истинную перекрестную реактивность или природу предрасположенности к аллергии. ^[22]

Этакриновая кислота — единственный препарат этого класса, который не является сульфонамидом. Он несет в себе больший риск обратимой или постоянной потери слуха (ототоксичность), ^[23] и имеет отчетливое осложнение, связанное с желудочно-кишечной токсичностью. ^[24]

Примеры

• Фуросемид
• Буметанид
• Этакриновая кислота
• Торасемид

Ссылки

1. Хаксель, Крис; Раджа, Аваис; Оливьер-Лоуренс, Мишель Д. (2022). «Петлевые диуретики». StatPearls . StatPearls Publishing. PMID  31536262. Получено 9 апреля 2022 г.
2. Хан, М. Габриэль (1 января 2006 г.). «Диуретики». Энциклопедия болезней сердца . Academic Press. стр. 313–318. doi :10.1016/b978-012406061-6/50053-9. ISBN 9780124060616. Получено 9 апреля 2022 г. .
3. "WHOCC - ATC/DDD Index". www.whocc.no . Получено 9 апреля 2022 г. .
4. Хаксель, Крис; Раджа, Аваис; Оливьер-Лоуренс, Мишель Д. (2022). «Петлевые диуретики». StatPearls . StatPearls Publishing. PMID  31536262 . Получено 13 апреля 2022 г. .
5. Wile, D (сентябрь 2012 г.). «Диуретики: обзор». Annals of Clinical Biochemistry . 49 (Pt 5): 419–31. doi : 10.1258/acb.2011.011281 . PMID  22783025.
6. Ингельфингер, Джули Р. (16 ноября 2017 г.). «Лечение диуретиками при сердечной недостаточности». The New England Journal of Medicine . 377 (20): 1964–1975. doi :10.1056/NEJMra1703100. PMC 5811193. PMID  29141174 . 
7. Rose, BD (февраль 1991). «Диуретики». Kidney International . 39 (2): 336–52. doi : 10.1038/ki.1991.43 . PMID  2002648.
8. Liguori, A.; A. Casini; M. Di Loreto; I. Andreini; C. Napoli (1999). «Петлевые диуретики усиливают секрецию простациклина in vitro у здоровых людей и у пациентов с хронической сердечной недостаточностью». European Journal of Clinical Pharmacology . 55 (2): 117–124. doi :10.1007/s002280050605. ISSN  0031-6970. PMID  10335906. S2CID  39588076.
9. Мияносита, А.; М. Терада; Х. Эндоу (1989). «Фуросемид напрямую стимулирует выработку простагландина E2 в толстом восходящем колене петли Генле». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 251 (3): 1155–1159. ISSN  0022-3565. PMID  2600809.
10. Макмахон, Блейтин А.; Чавла, Лакхмир С. (2021). «Стресс-тест с фуросемидом: текущее использование и будущий потенциал». Почечная недостаточность . 43 (1): 830–839. doi :10.1080/0886022X.2021.1906701. PMC 8118439. PMID  33971784 . 
11. O'Brien, James G; Chennubthotla, Shobha A (1 июня 2005 г.). «Лечение отёков». American Family Physician . 71 (11): 2111–2117. PMID  15952439 . Получено 5 марта 2018 г. .
12. Ахмед, Раслан; Аниш, Бхардвадж (2007). «Медицинское лечение отека мозга». Neurosurgical Focus . 22 (5): E12. doi : 10.3171/foc.2007.22.5.13 . PMID  17613230.
13. Меган, Пёрви; Джордж, Аллен (апрель 2017 г.). «Лечение острого отека легких». Australian Prescriber . 40 (2): 59–63. doi :10.18773/austprescr.2017.013. PMC 5408000. PMID  28507398 . 
14. Musini, VM; Rezapour, P; Wright, JM; Bassett, K; Jauca, CD (2015). «Эффективность петлевых диуретиков в снижении артериального давления при первичной гипертонии». База данных систематических обзоров Cochrane . 2015 (5): CD003825. doi :10.1002/14651858.CD003825.pub4. PMC 7156893. PMID  26000442 . 
15. Лайн, Малха; Сэмюэл, Дж. Манн (7 марта 2016 г.). «Петлевые диуретики в лечении гипертонии». Current Hypertension Reports . 18 (27): 27. doi :10.1007/s11906-016-0636-7. PMID  26951244. S2CID  22999638.
16. Клэр, Энни; Фредетт, Надо; Бушар, Жозе (январь 2013 г.). «Управление жидкостью и использование диуретиков при остром повреждении почек». Достижения в области хронического заболевания почек . 20 (1): 45–55. doi :10.1053/j.ackd.2012.09.005. PMID  23265596.
17. Rossi S, ed. (2004). Australian Medicines Handbook 2004 (5-е изд.). Аделаида, Южная Австралия: Australian Medicines Handbook Pty Ltd. ISBN 978-0-9578521-4-3.
18. Rho, YH; Zhu, Y; Zhang, Y; Reginato, AM; Choi, HK (2012). «Факторы риска псевдоподагры у населения в целом». Ревматология . 51 (11): 2070–2074. doi : 10.1093/rheumatology/kes204 . PMC 3475980. PMID  22886340 . 
19. Thomas MC (февраль 2000 г.). «Диуретики, ингибиторы АПФ и НПВП — тройной удар». Med. J. Aust . 172 (4): 184–5. doi :10.5694/j.1326-5377.2000.tb125548.x. PMID  10772593. S2CID  37558579.
20. Фипатанакул, Ванда; Н. Франклин Адкинсон (2000). «Перекрестная реактивность между сульфаниламидами и петлевыми или тиазидными диуретиками: теоретический или фактический риск?». Allergy & Clinical Immunology International . 12 (1): 26–28. doi :10.1027/0838-1925.12.1.26. ISSN  1097-1424. PMC 3365608. PMID 22661885  . 
21. Рашуан, Жан-Себастьян; Элизабет А. Серсео (2011). «Развенчаны четыре мифа о нефрологии». Журнал госпитальной медицины . 6 (5): –1–5. doi :10.1002/jhm.703. ISSN  1553-5606. PMID  21661096.
22. Strom, Brian L.; Rita Schinnar; Andrea J. Apter; David J. Margolis; Ebbing Lautenbach; Sean Hennessy; Warren B. Bilker; Dan Pettitt (2003-10-23). ​​«Отсутствие перекрестной реактивности между сульфаниламидными антибиотиками и сульфаниламидными неантибиотиками». The New England Journal of Medicine . 349 (17): 1628–1635. doi : 10.1056/NEJMoa022963 . ISSN  1533-4406. PMID  14573734.
23. Bosher SK (1980). «Природа ототоксического действия этакриновой кислоты на эндолимфатическую систему млекопитающих. I. Функциональные аспекты». Acta Oto-Laryngologica . 89 (5–6): 407–18. doi :10.3109/00016488009127156. PMID  7446061.
24. Laragh, John H.; Paul J. Cannon; William B. Stason; Henry O. Heinemann (1966). «Физиологические и клинические наблюдения за фуросемидом и этакриновой кислотой*». Annals of the New York Academy of Sciences . 139 (2): 453–465. Bibcode : 1966NYASA.139..453L. doi : 10.1111/j.1749-6632.1966.tb41219.x. ISSN  1749-6632. PMID  5339515. S2CID  6942431.
25. Брантон, Лоренс; Кноллманн, Бьорн (2023). Фармакологическая основа терапии Гудмана и Гилмана (четырнадцатое изд.). Нью-Йорк Чикаго Сан-Франциско: McGraw Hill. ISBN 978-1264258079.

Внешние ссылки

• Петлевой диуретик, из «Семейной практики»