Амилорид , продаваемый, среди прочего, под торговым названием «Мидамор» , представляет собой препарат, который обычно используется вместе с другими лекарствами для лечения высокого кровяного давления или отеков , вызванных сердечной недостаточностью или циррозом печени . [1] [2] Амилорид классифицируется как калийсберегающий диуретик . Амилорид часто применяют вместе с другими диуретиками, например тиазидными или петлевыми диуретиками . [2] Его принимают внутрь . [1] Начало действия составляет около двух часов и длится около суток. [2]
Общие побочные эффекты включают повышенное содержание калия в крови , рвоту , потерю аппетита, сыпь и головную боль. [1] Риск повышенного содержания калия в крови выше у людей с проблемами почек , диабетом и у пожилых людей. [1] Амилорид блокирует эпителиальный натриевый канал (ENaC) в поздних дистальных канальцах, соединительных канальцах и собирательных трубочках нефрона , [ 3] что одновременно снижает абсорбцию ионов натрия из просвета нефрона и снижает экскрецию ионов калия. в просвет. [2]
Амилорид был разработан в 1967 году. [4] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [5]
Амилорид можно применять в сочетании с тиазидными диуретиками для лечения высокого кровяного давления или (реже) в сочетании с петлевыми диуретиками для лечения сердечной недостаточности . Калийсберегающий эффект амилорида компенсирует низкий уровень калия в крови ( гипокалиемию ), который часто индуцируется тиазидами или петлевыми диуретиками, что имеет особое значение у людей, для которых критически важно поддержание нормального уровня калия. [6] Например, люди, принимающие наперстянку (т.е. дигоксин ), подвергаются более высокому риску изменений сердечного ритма, если уровень калия у них становится слишком высоким. [6] В рекомендациях по клинической практике Американского колледжа кардиологов / Американской кардиологической ассоциации по рекомендациям по клинической практике 2017 года амилорид указан как «вторичный» пероральный антигипертензивный препарат с минимальной эффективностью. [7] Для людей с резистентной гипертензией, уже принимающих тиазидный диуретик, ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ-1) или блокатор рецепторов ангиотензина II (БРА) и блокатор кальциевых каналов , добавление амилорида (или спиронолактона ) было лучше снижает артериальное давление, чем добавление бета-блокатора ( бисопролола ) или блокатора альфа-1 ( доксазозина ). [8] В сочетании с гидрохлоротиазидом добавление амилорида оказало положительное влияние на артериальное давление и толерантность к сахару в крови. [9] Таким образом, амилорид может быть полезен для предотвращения метаболических побочных эффектов тиазидных диуретиков, позволяя использовать более высокие дозы тиазидов (в соответствии с тем, как они первоначально изучались). [10]
Амилорид является препаратом выбора при фенотипе Лиддла [11] , который характеризуется высоким кровяным давлением, низким содержанием калия в крови и метаболическим алкалозом в сочетании с низкой активностью ренина плазмы и низким уровнем альдостерона. У некоторых людей с фенотипом Лиддла имеется синдром Лиддла , который включает генетическую мутацию, приводящую к усилению регуляции эпителиального натриевого канала (ENaC), расположенного в апикальной мембране поляризованных эпителиальных клеток в поздних дистальных канальцах и собирательных трубочках почки. [12] Поскольку фенотип Лиддла обычно включает активацию каналов ENaC, что приводит к задержке натрия и воды и гипокалиемии, амилорид полезен в качестве ингибитора каналов ENaC из-за его стимулирования выведения натрия и калийсберегающего эффекта, восстанавливая уровень калия. нормальный уровень. [13]
Амилорид можно использовать в качестве монотерапии (монотерапия) или в качестве дополнительной терапии наряду с другими диуретиками (например, гидрохлоротиазидом , фуросемидом ) для лечения асцита и отеков (отеков) вследствие цирроза печени . [6] В руководствах по клинической практике Американской ассоциации по изучению заболеваний печени (AASLD) 2012 года говорится, что амилорид можно использовать для лечения асцита вместо спиронолактона , если он не переносится (например, из-за побочного эффекта гинекомастии ) . , хотя амилорид не является предпочтительным препаратом из-за стоимости и недостаточной эффективности. [14]
Люди с диабетом подвергаются более высокому риску возникновения проблем с почками , что увеличивает риск гиперкалиемии (высокого содержания калия в крови). Применение амилорида у людей с диабетом требует тщательного контроля уровня калия и функции почек для предотвращения токсичности. Прием амилорида следует прекратить как минимум за 3 дня до проведения теста на толерантность к глюкозе из-за риска фатальной гиперкалиемии. [6]
Люди с плохой функцией почек (например, азот мочевины крови >30 мг/дл или креатинин сыворотки >1,5 мг/дл) подвергаются высокому риску гиперкалиемии. [6]
Данных о применении амилорида у женщин, кормящих грудью, нет. Хотя диуретики могут затруднить лактацию, маловероятно, что амилорид будет вызывать этот эффект в отсутствие других диуретиков. [15]
Данные применения амилорида на животных позволяют предположить, что он не представляет риска для развивающегося плода. Однако при применении амилорида в сочетании с препаратом ацетазоламидом в процессе органообразования амилорид увеличивает риск развития аномалий почек и мочеточников. Ограниченные данные о применении у людей во время беременности предполагают связь со специфическими врожденными аномалиями полового члена при приеме в первом триместре, а также риск легкой задержки внутриутробного развития при приеме на протяжении всей беременности. [16]
Амилорид противопоказан людям с проблемами почек (например, анурия, острое или хроническое заболевание почек или диабетическая нефропатия ), повышенным уровнем калия в крови (≥5,5 мэкв/л) или людям с гиперчувствительностью к амилориду или любым ингредиентам конкретного препарата. Использование также противопоказано людям, которые уже принимают калийсберегающие препараты (например, спиронолактон и триамтерен ) или которые в большинстве случаев принимают добавки калия (например, хлорид калия). [1]
Амилорид обычно хорошо переносится. [17] Общие побочные эффекты применения амилорида включают повышенное содержание калия в крови, легкие кожные высыпания, головные боли и побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, диарея, снижение аппетита , метеоризм и боли в животе). [1] Легкие симптомы высокой концентрации калия в крови включают необычные кожные ощущения , мышечную слабость или усталость, но могут возникнуть и более серьезные симптомы, такие как вялый паралич конечностей, замедление сердечного ритма и даже шок . [1]
Данных о передозировке амилорида у людей не существует, хотя ожидается, что передозировка приведет к эффектам, соответствующим его терапевтическому эффекту; например, обезвоживание из-за чрезмерного диуреза и электролитных нарушений, связанных с гиперкалиемией. Неизвестно, можно ли удалить амилорид с помощью диализа, и специфического антидота против него не существует. Лечение обычно поддерживающее, хотя гиперкалиемию можно лечить. [17]
Амилорид может иметь важные лекарственные взаимодействия в сочетании с другими лекарствами, которые также повышают уровень калия в крови, что приводит к гиперкалиемии. [18] Например, комбинация амилорида с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) , такими как лизиноприл , или антагонистами рецептора ангиотензина II типа 1 (АТ 1 ), такими как лозартан , может привести к повышению уровня калия в крови, что требует частого мониторинга. . [18]
Амилорид действует путем прямой блокировки эпителиального натриевого канала (ENaC) с IC 50 около 0,1 мкМ , что указывает на мощную блокаду. [19] Антагонизм к ENaC, таким образом, ингибирует реабсорбцию натрия в поздних дистальных извитых канальцах , соединительных канальцах и собирательных трубочках нефрона . [20] Это способствует потере натрия и воды из организма и снижает выведение калия . Препарат часто используется в сочетании с тиазидными диуретиками для противодействия эффекту потери калия. Из-за его калийсберегающей способности может возникнуть гиперкалиемия (повышенная концентрация калия в крови). Риск развития гиперкалиемии повышен у пациентов, которые одновременно принимают ингибиторы АПФ , антагонисты рецепторов ангиотензина II , другие калийсберегающие диуретики или любые калийсодержащие добавки.
Часть эффектов амилорида связана с ингибированием циклических GMP-управляемых катионных каналов во внутренних собирательных трубочках мозгового вещества . [21]
Амилорид оказывает второе действие на сердце, блокируя обменники Na + /H + , такие как натрий-водородный антипортер 1 (NHE-1).
Амилорид также блокирует Na + /H + -антипортер на апикальной поверхности клеток проксимальных канальцев нефрона, устраняя более 80% действия ангиотензина II на секрецию ионов водорода клетками проксимальных канальцев. [22] Амилорид не является блокатором рецепторов ангиотензина II (как , например, лозартан ). Транспортер Na-H также обнаружен в тощей кишке тонкой кишки, в результате чего амилорид также блокирует реабсорбцию Na и тем самым воды в кишечнике. [23]
Амилорид считается обратимым ингибитором панкислотных ионных каналов (ASIC), который предотвращает транзиторный поток ионов, но не устойчивый поток ионов. ASIC являются членами семейства белковых каналов ENaC и обнаруживаются в нервной системе , сердечно-сосудистой системе , желудочно-кишечной системе и коже . В широком смысле ASIC участвуют в обнаружении вреда , хемоощущении (в частности, изменении pH) и прикосновении . [24]
Биодоступность амилорида при пероральном приеме составляет 50%, что означает, что около 50% пероральной дозы всасывается в кровоток. Совместный прием с пищей снижает количество амилорида, всасывающегося в организме, примерно на 30%, однако не влияет на скорость всасывания. Однако прием амилорида с пищей помогает снизить частоту побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта. После приема диуретический эффект амилорида наступает в течение 2 часов, пик диуреза приходится на 6–10 часов. Диуретический эффект амилорида сохраняется в течение примерно 24 часов после приема. [1]
Амилорид проникает через плаценту и попадает в грудное молоко in vivo . [1]
Амилорид не метаболизируется в печени . [1] Для сравнения, ингибитор ENaC триамтерен метаболизируется в печени. [25]
Около 50% амилорида выводится почками в неизмененном виде, а около 40% выводится с калом (вероятно, препарат не всасывался). Период полувыведения амилорида у человека составляет от 6 до 9 часов и может быть продлен у людей с плохой функцией почек. [1]
Однонуклеотидный полиморфизм (SNP) в белке NEDD4L может влиять на то, как амилорид влияет на кровяное давление человека в случаях гипертонии (высокого кровяного давления). [26]
Амилорид представляет собой пиразиноилгуанидин, состоящий из замещенной пиразиновой кольцевой структуры с карбонилгуанидиновым заместителем. [27] рКа амилорида составляет 8,67, что обусловлено наличием гуанидиниевой группы. [27] В средах с высоким pH (щелочная среда, низкая концентрация водорода ) гуанидиновая группа депротонируется, и соединение становится нейтральным, что снижает его активность в отношении натриевых каналов. [27] Амилорид, как чистое вещество, обладает высокой флуоресценцией , с длинами волн возбуждения 215, 288 и 360 нм, излучая свет с длиной волны 420 нм. [28]
Амилорид был впервые синтезирован и обнаружен исследовательскими лабораториями Merck Sharp и Dohme в конце 1960-х годов. [27] Препарат был обнаружен в рамках процесса скрининга химических веществ, которые обращают вспять эффекты минералокортикоидов in vivo . [27] Амилорид был единственным препаратом в скрининге, который был способен вызывать выведение натрия (натрийурез) без сопутствующей экскреции калия с мочой (калийурез). [27] С момента его первоначального открытия были изучены тысячи аналогов амилорида, которые использовались для изучения эффектов переносчиков натрия. [27]
Амилорид был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) 5 октября 1981 года. [29]
Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [5]
Амилорид входит в список запрещенных веществ Всемирного антидопингового агентства , так как считается маскирующим агентом . [30] Диуретики, такие как амилорид, действуют как маскирующие агенты, снижая концентрацию других допинговых агентов из-за стимулирования диуреза, увеличивая общий объем мочи. [25] В список включены и другие калийсберегающие диуретики, такие как триамтерен и спиронолактон . [30] В 2008 году амилорид и калийсберегающий диуретик триамтерен были обнаружены в 3% положительных образцов допинга диуретиками. [25]
Амилорид является ингибитором NHE-1, который помогает поддерживать нормальный pH внутри клеток. Раковые клетки при лейкемии , типе рака крови, имеют более высокий pH по сравнению с нормальными клетками. Амилорид влияет на сплайсинг и регуляцию множества генов, участвующих в развитии рака, хотя, по-видимому, они не связаны напрямую с его влиянием на pH. Амилорид был протестирован in vitro в качестве дополнения к противораковому препарату иматинибу , который показал синергический эффект. Модифицированные версии амилорида, известные как 5'-(N,N-диметил)амилорид (DMA), 5-N-этил-N-изопропиламилорид (EIPA) и 5-(N,N-гексаметилен)амилорид ( HMA), изучаются для лечения лейкемии . [31]
Муковисцидоз — генетическое заболевание, обусловленное мутацией гена CFTR , который кодирует хлоридный канал CFTR. [19] Имеются данные, свидетельствующие о том, что молекулярная мишень амилорида, ENaC, также участвует в муковисцидозе из-за его воздействия на слизь в легких. [19] Аэрозольные формы амилорида были протестированы в клинических испытаниях, хотя долгосрочные клинические испытания не показали особой полезности. [19] Из-за короткой продолжительности действия считалось, что ингибиторы ENaC длительного действия могут оказаться более эффективными. [32] Однако ингибиторы ENaC длительного действия (например, бензамил ) также не прошли клинические испытания, несмотря на улучшение как растворимости, так и эффективности препаратов. [19] Аналог амилорида третьего поколения (N-(3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонил)-N'-4-[4-(2,3-дигидроксипропокси)фенил]бутилгуанидинметансульфонат, [ 33] исследовательское название «552-02»), с лучшими фармакокинетическими свойствами, находится в стадии изучения. [19]
Боль, вызванная воздействием кислоты, ослабляется амилоридом в исследованиях на людях, что может указывать на роль амилорида в лечении боли в будущем. [19]