Токсический эпидермальный некролиз ( ТЭН ) – разновидность тяжелой кожной реакции . [2] Вместе с синдромом Стивенса-Джонсона (ССД) он образует спектр заболеваний, причем ТЭН является более тяжелым. [2] Ранние симптомы включают лихорадку и гриппоподобные симптомы . [2] Через несколько дней кожа начинает покрываться волдырями и шелушиться, образуя болезненные потертости. [2] Также обычно поражаются слизистые оболочки , например, полости рта. [2] Осложнения включают обезвоживание , сепсис , пневмонию и полиорганную недостаточность . [2]
Наиболее распространенной причиной являются некоторые лекарства, такие как ламотриджин , карбамазепин , аллопуринол , сульфонамидные антибиотики и невирапин . [2] Другие причины могут включать такие инфекции, как Mycoplasma pneumoniae и цитомегаловирус , или причина может оставаться неизвестной. [3] [4] Факторы риска включают ВИЧ/СПИД и системную красную волчанку . [2] Диагноз ставится на основании биопсии кожи и поражения более 30% кожи. [3] ТЭН — это тип тяжелых кожных побочных реакций (СКАР), наряду с ССД, ССД/ТЭН и реакцией на лекарственные средства с эозинофилией и системными симптомами . [5] Это называется ССД, когда вовлечено менее 10% кожи, и промежуточной формой с поражением от 10 до 30%. [3] Мультиформная эритема (МЭ) обычно считается отдельным заболеванием. [6]
Лечение обычно проводится в больнице , например, в ожоговом отделении или отделении интенсивной терапии . [3] [7] Усилия включают устранение причины, применение обезболивающих и антигистаминных препаратов . [3] [4] Также могут быть использованы антибиотики , внутривенные иммуноглобулины и кортикостероиды . [3] [4] Лечение обычно не меняет течение основного заболевания. [3] Вместе с ССД он поражает от 1 до 2 человек на миллион в год. [2] Это чаще встречается у женщин, чем у мужчин. [3] Типичное начало заболевания – в возрасте старше 40 лет. [3] Кожа обычно восстанавливается в течение двух-трех недель; однако выздоровление может занять месяцы, и у большинства из них остаются хронические проблемы. [3] [4]
ТЭН в конечном итоге приводит к обширному поражению кожи с покраснением , некрозом и отслоением верхнего (эпидермального) слоя кожи и слизистой оболочки. Прежде чем развиваются эти серьезные симптомы, у людей часто наблюдается гриппоподобный продромальный период с кашлем, насморком, лихорадкой, снижением аппетита и недомоганием . Прием препарата в анамнезе существует в среднем за 14 дней (от 1 до 4 недель) до появления симптомов, но в случае повторного воздействия может произойти уже через 48 часов. [8]
Первоначальные проявления на коже включают красно-фиолетовые, темные, плоские пятна, известные как пятна, которые начинаются на туловище и распространяются оттуда. Эти поражения кожи затем трансформируются в большие волдыри . Пораженная кожа может затем некротизироваться или отвисать от тела и отслаиваться большими слоями. [7]
Почти у всех людей с ТЭН также наблюдаются поражения полости рта, глаз и гениталий. Болезненные корочки и эрозии могут образоваться на любой поверхности слизистой оболочки . [9] Рот покрывается волдырями и эрозиями, что затрудняет прием пищи и иногда требует кормления через назогастральный зонд через нос или желудочный зонд непосредственно в желудок. Глаза могут опухнуть, покрыться коркой и изъязвлениями, что может привести к слепоте. Самая распространенная проблема с глазами – тяжелый конъюнктивит . [10]
У тех, кто переживает острую фазу ТЭН, часто развиваются долгосрочные осложнения, поражающие кожу и глаза. Кожные проявления могут включать рубцевание, эруптивные меланоцитарные невусы , вульвовагинальный стеноз и диспареунию . При ССД и ТЭН может поражаться эпителий трахеи, бронхов или желудочно-кишечного тракта. [11] Глазные симптомы являются наиболее частым осложнением ТЭН, с которым сталкиваются 20–79% пациентов с ТЭН, даже у тех, у кого нет немедленных глазных проявлений. К ним могут относиться сухость глаз , светобоязнь , симблефарон , рубцевание или ксероз роговицы , субконъюнктивальный фиброз, трихиаз , снижение остроты зрения и слепота. [12]
Сообщается, что реакции на лекарства являются причиной 80–95% случаев ТЭН. [6]
К препаратам, наиболее часто вызывающим ТЭН, относятся:
Сообщалось также, что ТЭН возникает в результате заражения Mycoplasma pneumoniae или вирусом денге . Контрастные вещества, используемые при визуализационных исследованиях, а также при трансплантации костного мозга или органов, также связаны с развитием ТЭН. [13] [6]
У ВИЧ-положительных людей риск развития ССД/ТЭН в 1000 раз выше, чем у населения в целом. Причина такого повышенного риска не ясна. [7]
Определенные генетические факторы связаны с повышенным риском ТЭН. Например, некоторые типы HLA , такие как HLA-B*1502, [14] HLA-A*3101, [15] HLA-B*5801, [16] и HLA-B*57:01 [17], были Считается, что это связано с развитием ТЭН при воздействии определенных лекарств.
Роль иммунной системы в точном патогенезе ТЭН остается неясной. Похоже, что определенный тип иммунных клеток ( цитотоксические CD8+ Т-клетки ) в первую очередь ответственен за гибель кератиноцитов и последующее отслоение кожи. Кератиноциты — это клетки, расположенные в нижних слоях эпидермиса и специализирующиеся на удержании окружающих клеток кожи вместе. Предполагается, что CD8+ иммунные клетки становятся сверхактивными при стимуляции лекарствами или метаболитами лекарств. CD8+ Т-клетки затем опосредуют гибель клеток кератиноцитов посредством высвобождения ряда молекул, включая перфорин, гранзим B и гранулизин. Другие агенты, включая фактор некроза опухоли альфа и лиганд Fas, также, по-видимому, участвуют в патогенезе ТЭН. [6]
Диагноз ТЭН основывается как на клинических, так и на гистологических данных. Ранние ТЭН могут напоминать неспецифические реакции на лекарственные препараты, поэтому клиницисты должны поддерживать высокий уровень подозрения на ТЭН. Наличие орального, глазного и/или генитального мукозита полезно для диагностики, поскольку эти данные присутствуют почти у всех пациентов с ТЭН. Симптом Никольского ( отрыв сосочковой дермы от базального слоя при легком латеральном давлении) и признак Асбо-Хансена (латеральное расширение булл под давлением) также являются полезными диагностическими признаками, обнаруживаемыми у пациентов с ТЭН. [7]
Учитывая значительную заболеваемость и смертность от ТЭН, а также улучшение результатов при своевременном лечении, существует значительный интерес к открытию сывороточных биомаркеров для ранней диагностики ТЭН. Сывороточный гранулизин и сывороточный белок группы высокой подвижности B1 (HMGB1) входят в число немногих исследуемых маркеров, которые показали многообещающие результаты в ранних исследованиях. [7]
Окончательный диагноз ТЭН часто требует подтверждения биопсией. Гистологически на ранних стадиях ТЭН обнаруживаются рассеянные некротические кератиноциты. При более поздней ТЭН визуализируется эпидермальный некроз на всю толщину с субэпидермальным расщеплением и скудным воспалительным инфильтратом в сосочковой дерме . Эпидермальный некроз, обнаруженный при гистологическом исследовании, является чувствительным, но неспецифичным признаком ТЭН. [7]
Первичное лечение ТЭН заключается в отмене причинного фактора(ов), обычно вызывающего заболевание препарата, раннем направлении и лечении в ожоговых отделениях или отделениях интенсивной терапии , поддерживающем лечении и нутритивной поддержке. [7]
В современной литературе нет убедительных доказательств использования какой-либо адъювантной системной терапии. Первоначальный интерес к внутривенному иммуноглобулину (ВВИГ) возник после исследования, показавшего, что ВВИГ может ингибировать Fas-FasL-опосредованный апоптоз кератиноцитов in vitro. [19] К сожалению, научные исследования показывают противоречивую поддержку использования ВВИГ при лечении ТЭН. [20] Возможность сделать более общие выводы из исследований на сегодняшний день была ограничена отсутствием контролируемых исследований и непоследовательностью в дизайне исследований с точки зрения тяжести заболевания, дозы ВВИГ и времени введения ВВИГ. [7] Для оценки фактической пользы ВВИГ при ТЭН необходимы более крупные и качественные исследования.
При ТЭН были опробованы многочисленные другие адъювантные методы лечения, включая кортикостероиды , циклоспорин , циклофосфамид , плазмаферез , пентоксифиллин , ацетилцистеин , улинастатин , инфликсимаб и гранулоцитарные колониестимулирующие факторы (при наличии ТЭН-ассоциированной лейкопении ). Имеются противоречивые данные об использовании кортикостероидов и скудные данные о других методах лечения. [7] Метаанализ 2002 года пришел к выводу об отсутствии надежных доказательств эффективности лечения ТЭН. [21] Талидомид не показал никакой пользы и был связан с повышенной смертностью по сравнению с плацебо. [21]
Летальность при токсическом эпидермальном некролизе составляет 25–30%. [7] Люди с ССД или ТЭН, вызванным лекарством, имеют лучший прогноз, чем раньше будет отменено лекарство, вызвавшее заболевание. [11] Потеря кожи делает пациентов уязвимыми для инфекций, вызванных грибками и бактериями , и может привести к сепсису , основной причине смерти при этом заболевании. [13] Смерть наступает либо в результате инфекции , либо в результате респираторного расстройства , вызванного пневмонией или повреждением слизистой оболочки дыхательных путей. Микроскопический анализ тканей (особенно степень дермального мононуклеарного воспаления и степень воспаления в целом) может играть роль в определении прогноза отдельных случаев. [22]
«Шкала тяжести заболевания при токсическом эпидермальном некролизе» (SCORTEN) представляет собой систему оценок, разработанную для оценки тяжести ТЭН и прогнозирования смертности у пациентов с острой ТЭН. [23]
По одному баллу присваивается за каждый из следующих факторов: [12]
Следует отметить, что эта система оценки наиболее эффективна при использовании в первый и третий день госпитализации, и она может недооценивать смертность у пациентов с респираторными симптомами. [12]
