Тревожное расстройство, вызванное кофеином, является подклассом диагноза DSM-5 тревожного расстройства, вызванного употреблением веществ/медикаментов. [1]
Потребление кофеина давно связывают с тревожностью. [2] Эффекты кофеина и симптомы тревожности повышают активность симпатической нервной системы . Кофеин связывают с обострением и поддержанием тревожных расстройств, а также с возникновением панических атак или приступов тревоги у тех, кто уже предрасположен к таким явлениям. [3] Было показано, что употребление кофеина, превышающее 400 мг, увеличивает вероятность возникновения тревожности и панических атак в популяции. Люди с паническими атаками имеют более высокий риск развития панической атаки при употреблении кофеина, чем при его отсутствии. [4] Чрезмерное количество кофеина может привести к симптомам от общей тревожности до обсессивно-компульсивных и фобических симптомов.
Тревожное расстройство, вызванное кофеином, является подклассом диагноза тревожного расстройства, вызванного веществами/лекарствами, согласно DSM-5 . Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам, пятое издание, или DSM-5, является текущим авторитетным источником психиатрической диагностики в Соединенных Штатах. Тревожное расстройство, вызванное веществами/лекарствами, относится к категории тревожных расстройств в DSM-5, а не к категории расстройств, связанных с веществами и зависимостей, хотя симптомы вызваны воздействием вещества. [5]
Диагностика в соответствии с DSM-5 зависит от различных критериев. У пациентов должны быть симптомы либо панических атак, либо тревожности. Также должны быть доказательства того, что симптомы паники или тревожности являются прямым результатом употребления опьяняющего вещества. При тревожном расстройстве, вызванном кофеином, такие симптомы будут вызваны употреблением кофеина. DSM-5 проводит различие, что вещество должно быть физиологически способно вызывать симптомы тревоги и паники. Это устанавливает связь между злоупотребляемым химическим веществом и наблюдаемыми клиническими эффектами. Было доказано, что кофеин действует как антагонист аденозиновых рецепторов, что действует как стимулятор и, следовательно, соответствует этому критерию. Симптомы также не должны иметь более вероятной клинической причины, такой как другой тип тревожного расстройства, возникать до приема опьяняющего вещества или длиться в течение длительного периода времени после прекращения употребления вещества. Для диагностики также необходимо, чтобы панические атаки или тревога, вызванные употреблением опьяняющего вещества, вызывали у пациента определенное беспокойство или приводили к дефициту различных видов повседневной деятельности. [5]
В дополнение к вышеперечисленным критериям важно признать, что диагностические критерии для тревожного расстройства, вызванного веществом/лекарством, не выполняются, если симптомы паники появляются до интоксикации веществом. При тревожном расстройстве, вызванном кофеином, диагноз не будет поставлен, если симптомы тревоги или паники предшествуют приему кофеина. Кроме того, если симптомы сохраняются в течение более одного месяца после интоксикации веществом, диагноз не может быть поставлен. Устойчивость и продолжение симптомов после первоначального потребления кофеина предполагают альтернативный диагноз, который лучше объясняет долгосрочные симптомы. Симптомы тревоги, вызванные кофеином, часто ошибочно принимают за серьезные психические расстройства, включая биполярное расстройство и шизофрению , в результате чего пациенты получают лекарства от неправильной проблемы. [6] Диагноз тревожного расстройства, вызванного кофеином, должен быть поставлен, а не диагноз злоупотребления веществом или интоксикации, когда преобладают симптомы панических атак или тревоги. [7]
Хотя точные показатели распространенности отсутствуют, данные по общей популяции показывают распространенность в 0,002% за год и более высокую распространенность среди клинических групп. [7]
Кофеин является метилксантином и является гидрофобным. [8] Структура кофеина позволяет молекуле свободно проходить через биологические мембраны, включая гематоэнцефалический барьер . Всасывание в желудочно-кишечном тракте достигает почти полного завершения примерно на 99% всего за 45 минут. Период полувыведения кофеина для большинства взрослых составляет от 2,5 до 4,5 часов, когда потребление ограничено менее чем 10 мг/кг. Однако во время неонатального развития период полувыведения для плода значительно длиннее и экспоненциально уменьшается после рождения, достигая нормальной скорости примерно через 6 месяцев. [8] Цитохром P-450 , гем-протеин , действует в микросомах печени , чтобы метаболизировать кофеин в диметилксантины, монометилксантины, диметилмочевые кислоты, монометилмочевые кислоты, триметилаллантоин, диметилаллантоин и производные урацила . Большая часть кофеина метаболизируется путем 3-метилдеметилирования, образуя метаболит параксантина . Многие метаболиты, помимо кофеина, действуют в организме и частично отвечают за физиологическую реакцию на кофеин. [8]
Кофеин действует несколькими способами в мозге и остальном теле. Однако из-за необходимой концентрации кофеина антагонизм аденозиновых рецепторов является основным способом действия. [9] Следующие механизмы представляют собой способы, которыми кофеин может действовать в организме, но в зависимости от необходимой концентрации кофеина и других факторов они могут не отвечать за клинические эффекты вещества.
При очень высоких концентрациях около 1–2 мМ кофеин снижает порог возбудимости в мышечных клетках, что приводит к длительному сокращению. Введение таких высоких доз кофеина позволяет кальцию легче проникать в мышечную клетку через плазматическую мембрану и саркоплазматический ретикулум . Для притока кальция через мембраны в мышечные клетки требуется не менее 250 мкМ кофеина. Обычно другие токсические эффекты кофеина начинают проявляться при концентрациях более 200 мкМ, однако средние показатели потребления приводят к концентрациям менее 100 мкМ. Это означает, что приток и мобилизация кальция, скорее всего, не являются причиной воздействия кофеина на центральную нервную систему и, следовательно, не являются причиной тревожного расстройства, вызванного кофеином. [9]
Метилксантины, такие как кофеин, подавляют действие циклической нуклеотидной фосфодиэстеразы , которая обычно действует, чтобы расщепить цАМФ . Циклический аденозинмонофосфат, или цАМФ, является вторичным мессенджером, важным во многих клеточных процессах и является критическим фактором в передаче сигнала . Ингибирование фосфодиэстеразы приведет к накоплению цАМФ, увеличивая активность вторичного мессенджера по всей клетке. Хотя этот механизм возможен, он происходит только после того, как уровни кофеина достигают токсического уровня, и поэтому вряд ли он объясняет механизм действия кофеина в мозге. [9]
В организме обнаружено четыре хорошо известных аденозиновых рецептора : A 1 , A 2A , A 2B и A 3 . Эндогенным агонистом этих рецепторов является аденозин , который является пуриновым нуклеозидом , который важен для таких процессов, как передача энергии в форме аденозинтрифосфата (АТФ) и аденозинмонофосфата (АМФ) и сигнальной трансдукции в форме циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Рецепторам A 2B и A 3 требуются концентрации кофеина, которые не встречаются при нормальных физиологических уровнях или при нормальных уровнях потребления кофеина, чтобы быть антагонистами, и поэтому они не будут рассматриваться как возможный механизм тревожности, вызванной кофеином. [8]
Кофеин действует как антагонист аденозиновых рецепторов A 1 и A 2A . Аденозин является нормальным нейромодулятором , который активирует аденозиновые рецепторы, сопряженные с g-белком . Действия рецепторов A 1 и A 2A противоположны друг другу, но оба подавляются кофеином из-за его функции антагониста. [8]
Рецепторы A 2A связаны с белками G s , которые активируют аденилатциклазу и некоторые потенциалзависимые каналы Ca 2+ . Рецепторы A 2A расположены в богатых дофамином областях мозга. МРНК рецептора A 2A была обнаружена в тех же нейронах, что и рецептор дофамина D 2 в дорсальном полосатом теле , прилежащем ядре и обонятельном бугорке . Рецепторы A 2A не обнаружены в нейронах, которые экспрессируют рецепторы дофамина D 1 и вещество P . В полосатом теле, части базальных ганглиев, активация рецепторов A 2A аденозином увеличивает высвобождение ГАМК , ингибирующего нейротрансмиттера. Когда кофеин связывается с рецептором, высвобождается меньше ингибирующего нейротрансмиттера, что подтверждает роль кофеина как стимулятора центральной нервной системы. [8]
Рецепторы A 1 сопряжены с G-белками Gi -1 , Gi -2 , Gi -3 , Go1 и Go2 . G-белки рецепторов A 1 продолжают ингибировать аденилатциклазу , некоторые потенциалзависимые каналы Ca 2+ и активировать некоторые каналы K + и фосфолипазы C и D. Рецепторы A 1 в основном расположены в гиппокампе , коре головного мозга и мозжечка , а также в некоторых ядрах таламуса . Аденозин действует на рецепторы A 1 , уменьшая открытие каналов Ca 2+ N-типа в некоторых нейронах гиппокампа и, следовательно, уменьшая скорость активации, поскольку Ca 2+ необходим для высвобождения нейротрансмиттера. Таким образом, антагонистическое действие кофеина на рецептор А1 снижает действие аденозина, что обеспечивает повышенный вход Ca2 + через каналы N-типа и более высокую скорость высвобождения нейротрансмиттеров. [8]
Хотя антагонизм аденозиновых рецепторов является основным механизмом действия кофеина, введение метилксантина в организм также увеличивает скорость высвобождения и рециркуляции некоторых моноаминовых нейротрансмиттеров, таких как норадреналин и дофамин . Кофеин также оказывает возбуждающее действие на мезокортикальные холинергические нейроны , действуя как антагонист аденозиновых рецепторов, которые обычно ингибируют нейрон. [8]
Хотя многие факторы способствуют индивидуальным различиям в реакции человека на кофеин, такие как экологические и демографические факторы (т. е. возраст, употребление наркотиков, циркадные факторы и т. д.), генетика играет важную роль в индивидуальной изменчивости. Эта непоследовательность в реакциях на кофеин может иметь место либо на метаболическом уровне, либо на уровне рецепторов препарата. [7] Влияние генетических факторов может проявляться либо напрямую, изменяя острые или хронические реакции на препарат, либо косвенно, изменяя другие психологические или физиологические процессы. [7]
Некоторые из этих процессов включают бодрствование, стимуляцию и улучшение настроения и познавательных способностей. Низкие дозы могут привести к психологическим эффектам «легкой эйфории, бдительности и повышенной познавательной способности»; [7] более высокие дозы вызывают физиологические побочные эффекты тошноты, беспокойства, дрожи и нервозности.
Есть люди, которые склонны к анксиогенным эффектам кофеина, в то время как другие восприимчивы к вызванным кофеином нарушениям сна и бессоннице . Исследования с близнецами показали, что генетика влияет на индивидуальные различия в реакции на кофеин. Было обнаружено, что гомозиготные близнецы реагируют на кофеин более последовательно, чем гетерозиготные близнецы. [9]
Широкое распространение кофеина обусловлено в первую очередь его мягкими психостимулирующими свойствами, которые повышают бдительность и когнитивное возбуждение и уменьшают усталость. [10] Кофеин также вызывает широкий спектр других симптомов, включая повышение регуляции сердечно-сосудистой системы, усиление глобальной когнитивной обработки и улучшение физического функционирования. Сердечно-сосудистые эффекты могут варьироваться от учащенного сердцебиения и реактивности до тяжелой сердечной аритмии. [10] Когнитивные эффекты кофеина включают повышение производительности памяти, внимания и чтения текста. [11] Физические эффекты кофеина включают снижение болевых ощущений, меньшее воспринимаемое усилие и увеличение мышечной силы и выносливости. Однако при дозах выше ~400 мг как когнитивные, так и физические показатели начинают ухудшаться, а симптомы тревожности усиливаются. [12] Одно исследование, в котором изучалось потребление кофеина без ограничений у 159 студентов колледжа, показало, что высокие потребители сообщили о более низкой успеваемости. В том же исследовании также сделан вывод о том, что умеренные и высокие потребители в совокупности сообщили о значительно более высоких показателях тревожности и депрессии по сравнению с воздерживающимися. [13] Эти симптомы тревоги включают в себя постоянную бессонницу, нервозность и перепады настроения. [10]
При стрессе организм активирует общесистемный механизм реагирования, известный как ось HPA. Этот стрессовый сигнал начинается на уровне гипоталамуса в мозге и подвергается последующим усилениям по всему телу. Эта система повышает уровень гормонов стресса в крови, что приводит к тому, что организм отключает вторичные телесные процессы и повышает бдительность, чтобы лучше подготовиться к ответу на воспринимаемую угрозу. [14] Исследования показывают, что активация этого пути коррелирует с тревожным поведением, включая панику, посттравматический стресс и генерализованные тревожные расстройства, [15] [16], а также депрессию. [17] Исследования на грызунах показывают, что потребление кофеина в подростковом возрасте приводит к дисрегуляции функции оси HPA , а также реакции центральной нервной системы, что ухудшает реакцию организма на стрессовые стимулы. [18]
Исследования показывают, что в случаях длительного потребления избыточного количества кофеина у людей наблюдается сниженная реакция на активацию оси HPA гормоном АКТГ и общее повышение базальных уровней гормона стресса кортикостерона. Исследователи пришли к выводу, что чувствительность надпочечников к АКТГ снижается при потреблении кофеина. Люди с диагнозом панического расстройства демонстрируют меньшую активность HPA после стрессовых стимулов, чем их здоровые контрольные коллеги. [18]
Кофеин оказывает различное воздействие на тревожность в различных группах населения. К группам населения, наиболее восприимчивым к тревожному расстройству, вызванному кофеином, относятся те, у кого уже диагностировано тревожное расстройство, и подростки. Подростки, в частности, подвержены повышенному риску развития тревожных расстройств и симптомов, связанных с тревожностью. Хотя было проведено мало исследований на людях для изучения этой связи, многие исследования на грызунах показывают корреляцию между потреблением кофеина в подростковом возрасте и повышенной тревожностью. [18] [19] [20] [21] Эти исследования показали, что у грызунов-подростков, подвергшихся воздействию кофеина, было затронуто функционирование серотониновой системы, что привело к повышенной тревожности; [20] поведение, связанное с тревожностью, было выше, чем у взрослых крыс, подвергшихся воздействию того же количества кофеина; [21] и поведение поиска вознаграждения, а также колебания настроения усиливались по мере взросления грызунов. [19] У крыс с высоким уровнем тревожности при воздействии высокой дозы кофеина снизилась склонность к риску, а также экспрессия сигнала роста нейритов BDNF в хвостатом ядре скорлупы по сравнению с крысами с низким уровнем тревожности. [22]
При умеренном потреблении кофеин может оказывать множество полезных эффектов. Однако в течение нескольких лет хроническое потребление кофеина может привести к различным долгосрочным нарушениям здоровья у людей. Среди них исследования на грызунах показали, что потребление кофеина может навсегда изменить возбудимость мозга. [23]
Для людей, проходящих лечение бензодиазепинами , такими как алпразолам (Ксанакс) от тревожных расстройств , даже небольшое количество кофеина может иметь отрицательные последствия для лечения. Кофеин способен нейтрализовать эффекты бензодиазепинов, что может привести к повышенному уровню тревожности и даже паническим атакам. [24] Исследования связывают потребление кофеина с повышенными показателями цитотоксичности и гибели клеток от некроза, связанными с использованием бензодиазепинов. [25] Однако это явление (считается опосредованным через TSPO ) также присутствует при использовании только бензодиазепинов. Клиническое значение цитотоксичности, вызванной кофеином-бензодиазепином, у людей неясно и не было показано, что оно вредно. [26] [27] Хотя бензодиазепины эффективны при лечении острых симптомов тревожности, вызванных кофеином, обычно рекомендуется избегать кофеина, а не увеличивать потребление бензодиазепинов. Лечение тревожного расстройства, вызванного кофеином, как правило, сосредоточено на воздержании или сокращении потребления кофеина и поведенческой терапии . [24] Некоторые врачи могут рекомендовать продолжение потребления кофеина, но при условии, что пациент активно отмечает физиологические изменения, которые происходят после приема кофеина. Цель этого подхода — помочь пациентам лучше понять воздействие кофеина на организм и отличить угрожающие симптомы от нормальных реакций. [28]