stringtranslate.com

Т-клетки

Т-клетки являются одним из важных типов белых кровяных клеток иммунной системы и играют центральную роль в адаптивном иммунном ответе . Т-клетки можно отличить от других лимфоцитов по наличию Т-клеточного рецептора (TCR) на их клеточной поверхности .

Т-клетки рождаются из гемопоэтических стволовых клеток , [1] находящихся в костном мозге . Развивающиеся Т-клетки затем мигрируют в вилочковую железу для развития (или созревания). Т-клетки получили свое название от тимуса . [2] [3] После миграции в тимус клетки-предшественники созревают в несколько различных типов Т-клеток. Дифференциация Т-клеток продолжается и после того, как они покидают тимус. Группы специфических, дифференцированных подтипов Т-клеток выполняют ряд важных функций в контроле и формировании иммунного ответа .

Одной из этих функций является иммуноопосредованная гибель клеток, и она осуществляется двумя основными подтипами: CD8+ «киллерные» (цитотоксические) и CD4+ «хелперные» Т-клетки. (Они названы так из-за наличия белков клеточной поверхности CD8 или CD4 .) CD8+ Т-клетки, также известные как «киллерные Т-клетки», являются цитотоксичными — это означает, что они способны напрямую убивать инфицированные вирусом клетки, а также раковые клетки. CD8+ Т-клетки также способны использовать небольшие сигнальные белки, известные как цитокины , для привлечения других типов клеток при установке иммунного ответа. Другая популяция Т-клеток, CD4+ Т-клетки, функционируют как «хелперные клетки». В отличие от CD8+ Т-клеток-киллеров, CD4+ Т-хелперные (TH ) клетки функционируют путем дальнейшей активации В-клеток памяти и цитотоксических Т-клеток, что приводит к более сильному иммунному ответу. Специфический адаптивный иммунный ответ, регулируемый Т- клеткой , зависит от ее подтипа (например, Т-хелпер 1, Т-хелпер 2, Т-хелпер 17, регуляторная Т-клетка) [4] , который отличается типами цитокинов, которые они секретируют. [2]

Регуляторные Т-клетки — это еще одна особая популяция Т-клеток, которая обеспечивает критический механизм толерантности , посредством которого иммунные клетки способны отличать вторгающиеся клетки от «своих». Это предотвращает ненадлежащую реакцию иммунных клеток против собственных клеток, известную как « аутоиммунный » ответ. По этой причине эти регуляторные Т-клетки также называют «супрессорными» Т-клетками. Эти же регуляторные Т-клетки могут также кооптироваться раковыми клетками для предотвращения распознавания опухолевых клеток и иммунного ответа против них.

Разработка

Происхождение, раннее развитие и миграция в тимус

Все Т-клетки происходят из c-kit + Sca1 + гемопоэтических стволовых клеток (HSC), которые находятся в костном мозге. В некоторых случаях источником может быть печень плода во время эмбрионального развития . Затем HSC дифференцируются в мультипотентные предшественники (MPP), которые сохраняют потенциал стать как миелоидными , так и лимфоидными клетками . Затем процесс дифференциации переходит к общему лимфоидному предшественнику (CLP), который может дифференцироваться только в клетки T, B или NK. [5] Затем эти клетки CLP мигрируют через кровь в тимус, где они приживаются:. Отныне они известны как тимоциты , незрелая стадия Т-клетки.

Самые ранние клетки, которые прибыли в тимус, обычно называются двойными отрицательными , поскольку они не экспрессируют ни корецептор CD4 , ни корецептор CD8 . Вновь прибывшие клетки CLP являются клетками CD4 − CD8 − CD44 + CD25 − ckit + и называются ранними клетками-предшественниками тимуса (ETP). [6] Эти клетки затем пройдут раунд деления и подавят c-kit и называются двойными отрицательными клетками (DN1). Чтобы стать Т-клетками, тимоциты должны пройти несколько стадий DN, а также положительный и отрицательный отбор.

Двойные негативные тимоциты можно идентифицировать по поверхностной экспрессии CD2 , CD5 и CD7 . Тем не менее, во время двойных негативных стадий экспрессия CD34 прекращается и экспрессируется CD1 . Экспрессия как CD4, так и CD8 делает их двойными позитивными и созревает в клетки CD4+ или CD8+.

Развитие ТКР

Критический шаг в созревании Т-клеток — создание функционального рецептора Т-клеток (TCR). Каждая зрелая Т-клетка в конечном итоге будет содержать уникальный TCR, который реагирует на случайный шаблон, позволяя иммунной системе распознавать множество различных типов патогенов . Этот процесс имеет важное значение для развития иммунитета к угрозам, с которыми иммунная система ранее не сталкивалась, поскольку из-за случайных вариаций всегда будет как минимум один TCR, соответствующий любому новому патогену.

Тимоцит может стать активной Т-клеткой только тогда, когда он переживет процесс развития функционального TCR. TCR состоит из двух основных компонентов, альфа- и бета-цепей. Они оба содержат случайные элементы, предназначенные для создания большого разнообразия различных TCR, но из-за этого огромного разнообразия их необходимо протестировать, чтобы убедиться, что они вообще работают. Сначала тимоциты пытаются создать функциональную бета-цепь, проверяя ее против «фиктивной» альфа-цепи. Затем они пытаются создать функциональную альфа-цепь. После того, как будет создан работающий TCR, клетки должны проверить, будет ли их TCR правильно определять угрозы, и для этого необходимо распознать главный комплекс гистосовместимости организма (MHC) в процессе, известном как положительный отбор. Тимоцит также должен гарантировать, что он не будет негативно реагировать на «собственные» антигены , что называется отрицательным отбором. Если и положительный, и отрицательный отбор успешны, TCR становится полностью работоспособным, и тимоцит становится Т-клеткой.

Выбор β-цепи TCR

На стадии DN2 (CD44 + CD25 + ) клетки повышают регуляцию генов рекомбинации RAG1 и RAG2 и перестраивают локус TCRβ , объединяя гены рекомбинации VDJ и константной области в попытке создать функциональную цепь TCRβ. По мере того, как развивающийся тимоцит переходит к стадии DN3 (CD44 − CD25 + ), тимоцит экспрессирует инвариантную α-цепь, называемую pre-Tα, наряду с геном TCRβ. Если перестроенная β-цепь успешно спаривается с инвариантной α-цепью, вырабатываются сигналы, которые прекращают перестройку β-цепи (и заглушают альтернативный аллель). [7] Хотя эти сигналы требуют pre-TCR на поверхности клетки, они не зависят от связывания лиганда с pre-TCR. Если цепи успешно спариваются, формируется пре-TCR, и клетка подавляет CD25 и называется клеткой DN4 (CD25 − CD44 − ). Затем эти клетки проходят раунд пролиферации и начинают перестраивать локус TCRα во время двойной положительной стадии.

Положительный отбор

Процесс позитивного отбора занимает от 3 до 4 дней и происходит в коре тимуса. [8] Двойные положительные тимоциты (CD4 + /CD8 + ) мигрируют глубоко в кору тимуса , где они представлены аутоантигенами . Эти аутоантигены экспрессируются эпителиальными клетками коры тимуса на молекулах MHC, которые находятся на поверхности эпителиальных клеток коры. Только тимоциты, которые хорошо взаимодействуют с MHC-I или MHC-II, получат жизненно важный «сигнал выживания», в то время как те, которые не могут взаимодействовать достаточно сильно, не получат сигнала и умрут от пренебрежения. Этот процесс гарантирует, что выжившие тимоциты будут иметь «сродство к MHC», что означает, что они могут выполнять полезные функции в организме, реагируя на молекулы MHC для содействия иммунным реакциям. Подавляющее большинство развивающихся тимоцитов не пройдут позитивный отбор и умрут во время этого процесса. [9]

Судьба тимоцита определяется во время позитивного отбора. Двойные положительные клетки (CD4 + /CD8 + ), которые хорошо взаимодействуют с молекулами MHC класса II, в конечном итоге станут клетками-«помощниками» CD4 + , тогда как тимоциты, которые хорошо взаимодействуют с молекулами MHC класса I, созревают в клетки-«киллеры» CD8 + . Тимоцит становится клеткой CD4 + путем подавления экспрессии рецепторов на поверхности клеток CD8. Если клетка не теряет свой сигнал, она продолжит подавлять CD8 и станет CD4 + , и клетки CD8 + и CD4 + теперь являются одиночными положительными клетками. [10]

Этот процесс не фильтрует тимоциты, которые могут вызывать аутоиммунитет . Потенциально аутоиммунные клетки удаляются следующим процессом отрицательного отбора, который происходит в мозговом веществе тимуса.

Отрицательный отбор

Отрицательный отбор удаляет тимоциты, которые способны прочно связываться с «собственными» молекулами MHC. Тимоциты, которые выживают после положительного отбора, мигрируют к границе коркового и мозгового вещества в тимусе. Находясь в мозговом веществе, они снова сталкиваются с собственным антигеном, представленным на комплексе MHC мозговых эпителиальных клеток тимуса (mTEC). [11] mTEC должны быть положительными по аутоиммунным регуляторам (AIRE + ), чтобы должным образом экспрессировать собственные антигены из всех тканей организма на своих пептидах MHC класса I. Некоторые mTEC фагоцитируются тимическими дендритными клетками ; это делает их AIRE − антигенпрезентирующими клетками (APC), что позволяет представлять собственные антигены на молекулах MHC класса II (положительно отобранные клетки CD4 + должны взаимодействовать с этими молекулами MHC класса II, таким образом, APC, которые обладают MHC класса II, должны присутствовать для отрицательного отбора CD4 + T-клеток). Тимоциты, которые слишком сильно взаимодействуют с собственным антигеном, получают апоптотический сигнал, который приводит к гибели клетки. Однако некоторые из этих клеток отбираются, чтобы стать клетками Treg . Остальные клетки выходят из тимуса как зрелые наивные Т-клетки , также известные как недавние эмигранты тимуса. [12] Этот процесс является важным компонентом центральной толерантности и служит для предотвращения образования аутореактивных Т-клеток, которые способны вызывать аутоиммунные заболевания у хозяина.

Краткое изложение развития TCR

β-селекция является первой контрольной точкой, где тимоцитам, способным формировать функциональный пре-TCR (с инвариантной альфа-цепью и функциональной бета-цепью), разрешается продолжить развитие в тимусе. Затем позитивный отбор проверяет, что тимоциты успешно перестроили свой локус TCRα и способны распознавать молекулы MHC с соответствующим сродством. Затем негативный отбор в мозговом веществе устраняет тимоциты, которые слишком сильно связываются с собственными антигенами, экспрессируемыми на молекулах MHC. Эти процессы отбора обеспечивают толерантность к себе со стороны иммунной системы. Типичные наивные Т-клетки, которые покидают тимус (через кортикомедуллярное соединение), являются самоограниченными, самотолерантными и единично положительными.

Выделение тимуса

Около 98% тимоцитов погибают во время процессов развития в тимусе, не проходя ни позитивный, ни негативный отбор, тогда как остальные 2% выживают и покидают тимус, чтобы стать зрелыми иммунокомпетентными Т-клетками. [13] Тимус выделяет меньше клеток по мере старения человека. Поскольку тимус уменьшается примерно на 3% [14] в год в течение среднего возраста, происходит соответствующее падение продукции тимусом наивных Т-клеток, в результате чего расширение и регенерация периферических Т-клеток играют большую роль в защите пожилых людей.

Типы Т-клеток

Т-клетки группируются в ряд подгрупп на основе их функции. Т-клетки CD4 и CD8 отбираются в тимусе, но подвергаются дальнейшей дифференциации на периферии в специализированные клетки, которые имеют различные функции. Подгруппы Т-клеток изначально определялись по функции, но также имеют ассоциированные паттерны экспрессии генов или белков.

Обычные адаптивные Т-клетки

Хелперные CD4+ Т-клетки

Изображение различных ключевых подгрупп CD4-позитивных Т-клеток с соответствующими ассоциированными цитокинами и факторами транскрипции.

Т-хелперные клетки (Т - клетки) помогают другим лимфоцитам, включая созревание В-клеток в плазматические клетки и В-клетки памяти , а также активацию цитотоксических Т-клеток и макрофагов . Эти клетки также известны как Т-клетки CD4 + , поскольку они экспрессируют гликопротеин CD4 на своей поверхности. Т-хелперные клетки активируются, когда им представляют пептидные антигены молекулы МНС класса II , которые экспрессируются на поверхности антигенпрезентирующих клеток (АПК). После активации они быстро делятся и секретируют цитокины , которые регулируют или помогают иммунному ответу. Эти клетки могут дифференцироваться в один из нескольких подтипов, которые играют разные роли. Цитокины направляют Т-клетки в определенные подтипы. [15]

Цитотоксические CD8+ Т-клетки

Изображение сверхвысокого разрешения группы цитотоксических Т-клеток, окружающих раковую клетку

Цитотоксические Т-клетки (клетки Т -С , ЦТЛ, Т-киллеры, Т-киллеры) уничтожают инфицированные вирусом клетки и опухолевые клетки, а также участвуют в отторжении трансплантата . Эти клетки определяются экспрессией белка CD8 на их клеточной поверхности. Цитотоксические Т-клетки распознают свои мишени, связываясь с короткими пептидами ( длиной 8-11 аминокислот ), связанными с молекулами MHC класса I , присутствующими на поверхности всех ядросодержащих клеток. Цитотоксические Т-клетки также продуцируют ключевые цитокины IL-2 и IFNγ. Эти цитокины влияют на эффекторные функции других клеток, в частности макрофагов и NK-клеток.

Т-клетки памяти

Антиген-наивные Т-клетки расширяются и дифференцируются в Т-клетки памяти и эффекторные Т-клетки после того, как они сталкиваются со своим родственным антигеном в контексте молекулы MHC на поверхности профессиональной антигенпрезентирующей клетки (например, дендритной клетки). Соответствующая костимуляция должна присутствовать во время встречи с антигеном, чтобы этот процесс произошел. Исторически считалось, что Т-клетки памяти принадлежат либо к эффекторным, либо к центральным подтипам памяти, каждый из которых имеет свой собственный отличительный набор маркеров клеточной поверхности (см. ниже). [19] Впоследствии были обнаружены многочисленные новые популяции Т-клеток памяти, включая резидентные в тканях Т-клетки памяти (Trm), стволовые клетки памяти TSCM и виртуальные Т-клетки памяти. Единственной объединяющей темой для всех подтипов Т-клеток памяти является то, что они являются долгоживущими и могут быстро расширяться до большого количества эффекторных Т-клеток при повторном воздействии их родственного антигена. С помощью этого механизма они обеспечивают иммунную систему «памятью» против ранее встреченных патогенов. Т-клетки памяти могут быть либо CD4 + , либо CD8 + и обычно экспрессируют CD45RO . [20]

Подтипы Т-клеток памяти:

Регуляторные CD4+ Т-клетки

Регуляторные Т-клетки имеют решающее значение для поддержания иммунологической толерантности . Их основная роль заключается в отключении иммунитета, опосредованного Т-клетками, к концу иммунной реакции и подавлении аутореактивных Т-клеток , которые избежали процесса отрицательного отбора в тимусе.

Описаны два основных класса CD4 + T reg -клеток — FOXP3 + T reg- клетки и FOXP3 − T reg- клетки.

Регуляторные Т-клетки могут развиваться либо во время нормального развития в тимусе, и тогда они известны как тимические Treg-клетки, либо могут быть индуцированы периферически и называются периферически полученными Treg-клетками. Эти два подмножества ранее назывались «естественно возникающими» и «адаптивными» (или «индуцированными») соответственно. [26] Оба подмножества требуют экспрессии фактора транскрипции FOXP3 , который может быть использован для идентификации клеток. Мутации гена FOXP3 могут предотвратить развитие регуляторных Т-клеток, вызывая фатальное аутоиммунное заболевание IPEX .

Несколько других типов Т-клеток обладают подавляющей активностью, но не экспрессируют FOXP3 конститутивно. К ним относятся клетки Tr1 и Th3 , которые, как считается, возникают во время иммунного ответа и действуют, производя подавляющие молекулы. Клетки Tr1 связаны с IL-10, а клетки Th3 связаны с TGF-бета . Недавно к этому списку были добавлены клетки Th17 . [27]

Т-клетки, подобные врожденным

Врожденные Т-клетки или нетрадиционные Т-клетки представляют собой некоторые подгруппы Т-клеток, которые ведут себя по-разному в иммунитете. Они вызывают быстрые иммунные реакции, независимо от экспрессии главного комплекса гистосовместимости (MHC), в отличие от их обычных аналогов (клеток-помощников CD4 T и цитотоксических Т-клеток CD8), которые зависят от распознавания пептидных антигенов в контексте молекулы MHC. В целом, существует три большие популяции нетрадиционных Т-клеток: клетки NKT, клетки MAIT и гамма-дельта Т-клетки. Теперь их функциональные роли уже хорошо известны в контексте инфекций и рака. [28] Более того, эти подгруппы Т-клеток транслируются во многие методы лечения злокачественных новообразований, таких как лейкемия, например. [29]

Естественные клетки-киллеры Т

Естественные клетки-киллеры Т (NKT-клетки – не путать с естественными клетками-киллерами врожденной иммунной системы) связывают адаптивную иммунную систему с врожденной иммунной системой . В отличие от обычных Т-клеток, которые распознают белковые пептидные антигены, представленные молекулами главного комплекса гистосовместимости (MHC), NKT-клетки распознают гликолипидные антигены, представленные CD1d . После активации эти клетки могут выполнять функции, приписываемые как хелперным, так и цитотоксическим Т-клеткам: выработку цитокинов и высвобождение цитолитических/клеточно-убивающих молекул. Они также способны распознавать и устранять некоторые опухолевые клетки и клетки, инфицированные вирусами герпеса. [30]

Инвариантные Т-клетки, ассоциированные со слизистой оболочкой

Связанные со слизистой оболочкой инвариантные Т-клетки (MAIT) проявляют врожденные , эффекторные качества. [31] [32] У людей клетки MAIT находятся в крови, печени, легких и слизистой оболочке , защищая от микробной активности и инфекции. [31] Белок , подобный MHC класса I , MR1 , отвечает за представление бактериально-продуцируемых метаболитов витамина B клеткам MAIT. [33] [34] [35] После презентации чужеродного антигена MR1 клетки MAIT секретируют провоспалительные цитокины и способны лизировать бактериально-инфицированные клетки. [31] [35] Клетки MAIT также могут быть активированы посредством MR1-независимой сигнализации. [35] Помимо обладания врожденными функциями, эта подгруппа Т-клеток поддерживает адаптивный иммунный ответ и имеет фенотип, подобный памяти. [31] Кроме того, считается, что клетки MAIT играют роль в аутоиммунных заболеваниях , таких как рассеянный склероз , артрит и воспалительное заболевание кишечника , [36] [37] , хотя окончательные доказательства еще не опубликованы. [38] [39] [40] [41]

Гамма-дельта Т-клетки

Гамма-дельта Т-клетки (γδ Т-клетки) представляют собой небольшую подгруппу Т-клеток, которые обладают γδ Т-клеточным рецептором, а не αβ Т-клеточным рецептором на поверхности клетки. Большинство Т-клеток экспрессируют цепи αβ Т-клеток. Эта группа Т-клеток гораздо реже встречается у людей и мышей (около 2% от общего числа Т-клеток) и в основном обнаруживается в слизистой оболочке кишечника в популяции интраэпителиальных лимфоцитов . У кроликов, овец и кур количество γδ Т-клеток может достигать 60% от общего числа Т-клеток. Антигенные молекулы, которые активируют γδ Т-клетки, до сих пор в основном неизвестны. Однако γδ Т-клетки не ограничены MHC и, по-видимому, способны распознавать целые белки, а не требовать, чтобы пептиды были представлены молекулами MHC на АПК . Некоторые мышиные γδ Т-клетки распознают молекулы MHC класса IB. Человеческие γδ T-клетки, которые используют фрагменты генов Vγ9 и Vδ2, составляют основную популяцию γδ T-клеток в периферической крови. Эти клетки уникальны тем, что они специфически и быстро реагируют на набор непептидных фосфорилированных изопреноидных предшественников, совместно называемых фосфоантигенами , которые вырабатываются практически всеми живыми клетками. Наиболее распространенными фосфоантигенами из животных и человеческих клеток (включая раковые клетки) являются изопентенилпирофосфат (IPP) и его изомер диметилаллилпирофосфат (DMPP). Многие микробы вырабатывают активное соединение гидрокси-DMAPP ( HMB-PP ) и соответствующие мононуклеотидные конъюгаты, в дополнение к IPP и DMAPP. Растительные клетки вырабатывают оба типа фосфоантигенов. Препараты, активирующие человеческие Vγ9/Vδ2 T-клетки, включают синтетические фосфоантигены и аминобисфосфонаты , которые повышают регуляцию эндогенных IPP/DMAPP.

Активация

Путь активации Т-лимфоцитов: Т-клетки способствуют иммунной защите двумя основными способами: некоторые направляют и регулируют иммунные реакции; другие напрямую атакуют инфицированные или раковые клетки. [42]

Активация CD4 + T-клеток происходит посредством одновременного взаимодействия рецептора T-клеток и костимулирующей молекулы (например, CD28 или ICOS ) на T-клетке с помощью пептида главного комплекса гистосовместимости (MHCII) и костимулирующих молекул на APC . Оба необходимы для выработки эффективного иммунного ответа; в отсутствие костимуляции сигнализация рецептора T-клеток сама по себе приводит к анергии . Сигнальные пути ниже по течению от костимулирующих молекул обычно задействуют путь PI3K, генерирующий PIP3 на плазматической мембране и рекрутирующий домен PH, содержащий сигнальные молекулы, такие как PDK1 , которые необходимы для активации PKC-θ и возможной продукции IL-2 . Оптимальный ответ CD8 + T-клеток зависит от сигнализации CD4 + . [43] CD4 + клетки полезны для начальной антигенной активации наивных CD8 T-клеток и поддержания памяти CD8 + T-клеток после острой инфекции. Следовательно, активация Т-клеток CD4 + может быть полезна для действия Т-клеток CD8 + . [44] [45] [46]

Первый сигнал обеспечивается связыванием рецептора Т-клеток с его родственным пептидом, представленным на MHCII на АПК. MHCII ограничен так называемыми профессиональными антигенпрезентирующими клетками , такими как дендритные клетки, В-клетки и макрофаги, и это лишь некоторые из них. Пептиды, представленные Т-клеткам CD8 + молекулами MHC класса I, имеют длину 8–13 аминокислот; пептиды, представленные клеткам CD4 + молекулами MHC класса II, длиннее, обычно 12–25 аминокислот в длину, [47], поскольку концы связывающей щели молекулы MHC класса II открыты.

Второй сигнал исходит от костимуляции, при которой поверхностные рецепторы на АПК индуцируются относительно небольшим количеством стимулов, обычно продуктами патогенов, но иногда продуктами распада клеток, такими как некротические тельца или белки теплового шока . Единственный костимулирующий рецептор, конститутивно экспрессируемый наивными Т-клетками, - это CD28, поэтому костимуляция для этих клеток исходит от белков CD80 и CD86 , которые вместе составляют белок B7 (B7.1 и B7.2 соответственно) на АПК. Другие рецепторы экспрессируются при активации Т-клетки, такие как OX40 и ICOS, но они в значительной степени зависят от CD28 для своей экспрессии. Второй сигнал лицензирует Т-клетку для ответа на антиген. Без него Т-клетка становится анергичной , и ей становится сложнее активироваться в будущем. Этот механизм предотвращает неадекватные ответы на себя, поскольку самопептиды обычно не будут представлены с подходящей костимуляцией. После того, как Т-клетка была соответствующим образом активирована (т.е. получила сигнал один и сигнал два), она изменяет экспрессию различных белков на своей клеточной поверхности. Маркеры активации Т-клеток включают CD69, CD71 и CD25 (также маркер для Treg-клеток) и HLA-DR (маркер активации человеческих Т-клеток). Экспрессия CTLA-4 также повышается на активированных Т-клетках, что, в свою очередь, вытесняет CD28 за связывание с белками B7. Это механизм контрольной точки для предотвращения чрезмерной активации Т-клетки. Активированные Т-клетки также изменяют свой профиль гликозилирования клеточной поверхности. [48]

Рецептор Т-клеток существует как комплекс из нескольких белков. Фактический рецептор Т-клеток состоит из двух отдельных пептидных цепей, которые производятся из независимых генов рецептора Т-клеток альфа и бета ( TCRα и TCRβ ). Другие белки в комплексе - это белки CD3 : гетеродимеры CD3εγ и CD3εδ и, что наиболее важно, гомодимер CD3ζ, который имеет в общей сложности шесть мотивов ITAM . Мотивы ITAM на CD3ζ могут фосфорилироваться Lck и, в свою очередь, привлекать ZAP-70 . Lck и/или ZAP-70 также могут фосфорилировать тирозины на многих других молекулах, не в последнюю очередь CD28, LAT и SLP-76 , что позволяет агрегировать сигнальные комплексы вокруг этих белков.

Фосфорилированный LAT привлекает SLP-76 к мембране, где он затем может принести PLC-γ , VAV1 , Itk и потенциально PI3K . PLC-γ расщепляет PI(4,5)P2 на внутреннем листке мембраны, чтобы создать активные посредники диацилглицерин ( DAG ), инозитол-1,4,5-трифосфат ( IP3 ); PI3K также действует на PIP2, фосфорилируя его для получения фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфата (PIP3). DAG связывает и активирует некоторые PKC. Наиболее важным в Т-клетках является PKC-θ, критически важный для активации факторов транскрипции NF-κB и AP-1. IP3 высвобождается из мембраны PLC-γ и быстро диффундирует, чтобы активировать рецепторы кальциевых каналов на ER , что вызывает высвобождение кальция в цитозоль. Низкий уровень кальция в эндоплазматическом ретикулуме вызывает кластеризацию STIM1 на мембране ER и приводит к активации каналов CRAC клеточной мембраны, что позволяет дополнительному кальцию поступать в цитозоль из внеклеточного пространства. Этот агрегированный цитозольный кальций связывает кальмодулин, который затем может активировать кальциневрин . Кальциневрин, в свою очередь, активирует NFAT , который затем перемещается в ядро. NFAT является фактором транскрипции , который активирует транскрипцию плейотропного набора генов, наиболее примечательным из которых является IL-2, цитокин, который способствует долговременной пролиферации активированных Т-клеток.

PLC-γ также может инициировать путь NF-κB . DAG активирует PKC-θ, который затем фосфорилирует CARMA1, заставляя его разворачиваться и функционировать как каркас. Цитозольные домены связывают адаптер BCL10 через домены CARD (Caspase activation and recruitment domains); который затем связывает TRAF6, который убиквитинируется в K63. : 513–523  [49] Эта форма убиквитинирования не приводит к деградации целевых белков. Вместо этого она служит для рекрутирования NEMO, IKKα и -β, и TAB1-2/TAK1. [50] TAK 1 фосфорилирует IKK-β, который затем фосфорилирует IκB, обеспечивая убиквитинирование K48: приводит к протеасомной деградации. Затем Rel A и p50 могут проникать в ядро ​​и связывать элемент ответа NF-κB. Это в сочетании с сигнализацией NFAT позволяет полностью активировать ген IL-2. [49]

Хотя в большинстве случаев активация зависит от распознавания антигена TCR, были описаны альтернативные пути активации. Например, было показано, что цитотоксические Т-клетки активируются, когда на них нацелены другие Т-клетки CD8, что приводит к толерантности последних. [51]

Весной 2014 года на Международной космической станции был запущен эксперимент по активации Т-клеток в космосе (TCAS) в рамках миссии SpaceX CRS-3 для изучения того, как «недостатки иммунной системы человека зависят от условий микрогравитации» [52] .

Активация Т-клеток модулируется активными формами кислорода . [53]

Антигенная дискриминация

Уникальной особенностью Т-клеток является их способность различать здоровые и аномальные (например, инфицированные или раковые) клетки в организме. [54] Здоровые клетки обычно экспрессируют большое количество собственных pMHC на своей клеточной поверхности, и хотя рецептор антигена Т-клетки может взаимодействовать по крайней мере с подмножеством этих собственных pMHC, Т-клетка обычно игнорирует эти здоровые клетки. Однако, когда эти самые клетки содержат даже незначительные количества патогенных pMHC, Т-клетки способны активироваться и инициировать иммунные реакции. Способность Т-клеток игнорировать здоровые клетки, но реагировать, когда эти же клетки содержат патогенные (или раковые) pMHC, известна как антигенная дискриминация. Молекулярные механизмы, лежащие в основе этого процесса, являются спорными. [54] [55]

Клиническое значение

Дефицит

ВИЧ -инфицированная Т-клетка

Причины дефицита Т-клеток включают лимфоцитопению Т-клеток и/или дефекты функции отдельных Т-клеток. Полная недостаточность функции Т-клеток может быть результатом наследственных состояний, таких как тяжелый комбинированный иммунодефицит (SCID), синдром Оменна и гипоплазия хряща и волос . [56] Причины частичной недостаточности функции Т-клеток включают синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) и наследственные состояния, такие как синдром ДиДжорджи (DGS), синдромы хромосомных поломок (CBSs) и комбинированные расстройства В-клеток и Т-клеток, такие как атаксия-телеангиэктазия (AT) и синдром Вискотта-Олдрича (WAS). [56]

Основными патогенами, вызывающими беспокойство при дефиците Т-клеток, являются внутриклеточные патогены , включая вирус простого герпеса , микобактерии и листерии . [57] Кроме того, грибковые инфекции также более распространены и тяжелы при дефиците Т-клеток. [57]

Рак

Рак Т-клеток называется Т-клеточной лимфомой и составляет, возможно, один из десяти случаев неходжкинской лимфомы . [58] Основными формами Т-клеточной лимфомы являются:

Истощение

Истощение Т-клеток — это плохо определенный или неоднозначный термин. [59] [60] Существует три подхода к его определению. [59] «Первый подход в первую очередь определяет как истощенные клетки, которые представляют одну и ту же клеточную дисфункцию (обычно, отсутствие ожидаемого ответа эффектора). Второй подход в первую очередь определяет как истощенные клетки, которые производятся по определенной причине (обычно, но не обязательно, хроническое воздействие антигена). Наконец, третий подход в первую очередь определяет как истощенные клетки, которые представляют одни и те же молекулярные маркеры (обычно, запрограммированный белок клеточной смерти 1 [PD-1])». [59]

Дисфункциональные Т-клетки характеризуются прогрессирующей потерей функции, изменениями в транскрипционных профилях и устойчивой экспрессией ингибирующих рецепторов. Сначала клетки теряют способность продуцировать IL-2 и TNFα , за чем следует потеря высокой пролиферативной способности и цитотоксического потенциала, что в конечном итоге приводит к их удалению. Истощенные Т-клетки обычно показывают более высокие уровни CD43 , CD69 и ингибирующих рецепторов в сочетании с более низкой экспрессией CD62L и CD127 . Истощение может развиться во время хронических инфекций, сепсиса и рака. [61] Истощенные Т-клетки сохраняют свое функциональное истощение даже после повторного воздействия антигена. [62]

При хронической инфекции и сепсисе

Истощение Т-клеток может быть вызвано несколькими факторами, такими как постоянное воздействие антигена и отсутствие помощи Т-клеток CD4. [63] Воздействие антигена также влияет на ход истощения, поскольку более длительное время воздействия и более высокая вирусная нагрузка увеличивают тяжесть истощения Т-клеток. Для установления истощения требуется не менее 2–4 недель воздействия. [64] Другим фактором, способным вызвать истощение, являются ингибирующие рецепторы, включая белок программируемой смерти клеток 1 (PD1), CTLA-4 , белок мембраны Т-клеток-3 (TIM3) и белок гена активации лимфоцитов 3 (LAG3). [65] [66] Растворимые молекулы, такие как цитокины IL-10 или TGF-β, также способны вызывать истощение. [67] [68] Последними известными факторами, которые могут играть роль в истощении Т-клеток, являются регуляторные клетки. Клетки Treg могут быть источником IL-10 и TGF-β, и поэтому они могут играть роль в истощении Т-клеток. [69] Кроме того, истощение Т-клеток возвращается в исходное состояние после истощения клеток Treg и блокады PD1. [70] Истощение Т-клеток также может возникнуть во время сепсиса в результате цитокинового шторма. Позже, после первоначального септического столкновения, противовоспалительные цитокины и проапоптотические белки берут на себя защиту организма от повреждения. Сепсис также несет высокую антигенную нагрузку и воспаление. На этой стадии сепсиса истощение Т-клеток увеличивается. [71] [72] В настоящее время проводятся исследования, направленные на использование блокады ингибиторных рецепторов при лечении сепсиса. [73] [74] [75]

Во время трансплантации

В то время как во время инфекции истощение Т-клеток может развиться после постоянного воздействия антигена после трансплантации трансплантата, аналогичная ситуация возникает и при наличии аллоантигена. [76] Было показано, что реакция Т-клеток со временем уменьшается после трансплантации почки. [77] Эти данные свидетельствуют о том, что истощение Т-клеток играет важную роль в толерантности трансплантата, главным образом за счет истощения аллореактивных CD8 Т-клеток. [72] [78] Несколько исследований показали положительное влияние хронической инфекции на принятие трансплантата и его долгосрочное выживание, частично опосредованное истощением Т-клеток. [79] [80] [81] Было также показано, что истощение Т-клеток реципиента обеспечивает достаточные условия для переноса NK-клеток . [82] Хотя есть данные, показывающие, что индукция истощения Т-клеток может быть полезной для трансплантации, она также несет в себе недостатки, среди которых можно назвать повышенное количество инфекций и риск развития опухолей. [83]

Во время рака

Во время рака истощение Т-клеток играет роль в защите от опухоли. Согласно исследованиям, некоторые раковые клетки, а также сами опухолевые клетки могут активно вызывать истощение Т-клеток в месте опухоли. [84] [85] [86] Истощение Т-клеток также может играть роль в рецидивах рака, как это было показано при лейкемии. [87] Некоторые исследования предполагают, что можно предсказать рецидив лейкемии на основе экспрессии ингибирующих рецепторов PD-1 и TIM-3 Т-клетками. [88] Многие эксперименты и клинические испытания были сосредоточены на блокаторах иммунных контрольных точек в терапии рака, причем некоторые из них были одобрены в качестве действительных методов лечения, которые в настоящее время используются в клинической практике. [89] Ингибирующие рецепторы, на которые нацелены эти медицинские процедуры, играют жизненно важную роль в истощении Т-клеток, и их блокирование может обратить эти изменения вспять. [90]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ "5. Гемопоэтические стволовые клетки". Информация о стволовых клетках . Бетесда, Мэриленд: Национальные институты здравоохранения, Министерство здравоохранения и социальных служб США. 17 июня 2001 г. Архивировано из оригинала 29 октября 2016 г. Получено 21 декабря 2021 г.
  2. ^ ab Alberts B, Johnson A, Lewis J, Raff M, Roberts K, Walter P (2002). «Т-хелперные клетки и активация лимфоцитов». Молекулярная биология клетки (4-е изд.). Garland Science.
  3. ^ Альбертс Б., Джонсон А., Льюис Дж., Рафф М., Робертс К., Уолтер П. (2002). "Т-хелперные клетки и активация лимфоцитов". Молекулярная биология клетки (4-е изд.). Garland Science. стр. 1367. Т-клетки ... получают свое [название] от органов, в которых они развиваются. Т-клетки развиваются [созревают] в тимусе
  4. ^ Luckheeram RV, Zhou R, Verma AD, Xia B (2012). "CD4⁺T-клетки: дифференциация и функции". Clinical & Developmental Immunology . 2012 : 925135. doi : 10.1155/2012/925135 . PMC 3312336. PMID  22474485 . 
  5. ^ Kondo M (декабрь 2016 г.). «Одна ниша для управления как поддержанием, так и потерей стволовости в HSC». Иммунитет . 45 (6): 1177–1179. doi : 10.1016/j.immuni.2016.12.003 . PMID  28002722.
  6. ^ Osborne LC, Dhanji S, Snow JW, Priatel JJ, Ma MC, Miners MJ и др. (март 2007 г.). «Нарушение памяти Т-клеток CD8 и первичные ответы Т-клеток CD4 у мышей с мутацией IL-7R alpha». Журнал экспериментальной медицины . 204 (3): 619–631. doi :10.1084/jem.20061871. PMC 2137912. PMID  17325202 . 
  7. ^ Мерфи, Кеннет (2011). Иммунобиология Джейнвея (8-е изд.). Garland Science. стр. 301–305. ISBN 9780815342434.
  8. ^ Росс Дж. О., Меличар Х. Дж., Ау-Йенг Б. Б., Херцмарк П., Вайс А., Роби Е. А. (июнь 2014 г.). «Отдельные фазы в положительной селекции Т-клеток CD8+, отличающиеся внутритимической миграцией и паттернами сигнализации рецепторов Т-клеток». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 111 (25): E2550–E2558. Bibcode : 2014PNAS..111E2550R. doi : 10.1073/pnas.1408482111 . PMC 4078834. PMID  24927565 . 
  9. ^ Starr TK, Jameson SC, Hogquist KA (2003-01-01). «Положительная и отрицательная селекция Т-клеток». Annual Review of Immunology . 21 (1): 139–176. doi :10.1146/annurev.immunol.21.120601.141107. PMID  12414722.
  10. ^ Zerrahn J, Held W, Raulet DH (март 1997). «Реактивность MHC репертуара Т-клеток до положительного и отрицательного отбора». Cell . 88 (5): 627–636. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81905-4 . PMID  9054502. S2CID  15983629.
  11. ^ Hinterberger M, Aichinger M, Prazeres da Costa O, Voehringer D, Hoffmann R, Klein L (июнь 2010 г.). "Автономная роль медуллярных эпителиальных клеток тимуса в толерантности к центральным CD4(+) Т-клеткам" (PDF) . Nature Immunology . 11 (6): 512–519. doi :10.1038/ni.1874. PMID  20431619. S2CID  33154019.
  12. ^ Pekalski ML, García AR, Ferreira RC, Rainbow DB, Smyth DJ, Mashar M, Brady J, Savinykh N, Dopico XC, Mahmood S, Duley S, Stevens HE, Walker NM, Cutler AJ, Waldron-Lynch F, Dunger DB, Shannon-Lowe C, Coles AJ, Jones JL, Wallace C, Todd JA, Wicker LS (август 2017 г.). «Неонатальные и взрослые недавние эмигранты из тимуса продуцируют IL-8 и экспрессируют рецепторы комплемента CR1 и CR2». JCI Insight . 2 (16). doi :10.1172/jci.insight.93739. PMC 5621870. PMID  28814669 . 
  13. ^ Мерфи, Кеннет (2011). Иммунобиология Джейнвея (8-е изд.). Garland Science. стр. 297. ISBN 9780815342434.
  14. ^ Haynes BF, Markert ML, Sempowski GD, Patel DD, Hale LP (2000). «Роль тимуса в восстановлении иммунитета при старении, трансплантации костного мозга и инфекции ВИЧ-1». Annu. Rev. Immunol . 18 : 529–560. doi :10.1146/annurev.immunol.18.1.529. PMID  10837068.
  15. ^ Гутчер И, Бечер Б (2007). «АПК-производные цитокины и поляризация Т-клеток при аутоиммунном воспалении». J. Clin. Invest . 117 (5): 1119–27. doi :10.1172/JCI31720. PMC 1857272. PMID  17476341 . 
  16. ^ Wang W, Sung N, Gilman-Sachs A, Kwak-Kim J (18 августа 2020 г.). "Профили клеток T-хелперов (Th) при беременности и повторных потерях беременности: клетки Th1/Th2/Th9/Th17/Th22/Tfh". Frontiers in Immunology . 11 : 2025. doi : 10.3389/fimmu.2020.02025 . PMC 7461801. PMID  32973809. 
  17. ^ ab Saravia J, Chapman NM, Chi H (июль 2019 г.). «Дифференциация Т-хелперных клеток». Cellular & Molecular Immunology . 16 (7): 634–643. doi :10.1038/s41423-019-0220-6. PMC 6804569. PMID  30867582 . 
  18. ^ Jia L, Wu C (2014). «Биология и функции клеток Th22». Дифференциация Т-хелперных клеток и их функции . Достижения в экспериментальной медицине и биологии. Т. 841. С. 209–230. doi :10.1007/978-94-017-9487-9_8. ISBN 978-94-017-9486-2. PMID  25261209.
  19. ^ Sallusto F, Lenig D, Förster R, Lipp M, Lanzavecchia A (1999). «Два подмножества Т-лимфоцитов памяти с различными потенциалами самонаведения и эффекторными функциями». Nature . 401 (6754): 708–712. Bibcode :1999Natur.401..708S. doi :10.1038/44385. PMID  10537110. S2CID  4378970.
  20. ^ Akbar AN, Terry L, Timms A, Beverley PC, Janossy G (апрель 1988 г.). «Потеря CD45R и усиление реактивности UCHL1 являются признаком примированных Т-клеток». J. Immunol . 140 (7): 2171–8. doi : 10.4049/jimmunol.140.7.2171 . PMID  2965180. S2CID  22340282.
  21. ^ Willinger T, Freeman T, Hasegawa H, McMichael AJ, Callan MF (2005). «Молекулярные сигнатуры отличают центральную память человека от эффекторных подмножеств CD8 T-клеток» (PDF) . Журнал иммунологии . 175 (9): 5895–903. doi : 10.4049/jimmunol.175.9.5895 . PMID  16237082. S2CID  16412760.
  22. ^ Koch S, Larbi A, Derhovanessian E, Özcelik D, Naumova E, Pawelec G (2008). «Многопараметрический проточный цитометрический анализ субпопуляций Т-клеток CD4 и CD8 у молодых и старых людей». Иммунитет и старение . 5 (6): 6. doi : 10.1186/1742-4933-5-6 . PMC 2515281. PMID  18657274 . 
  23. ^ Shin H, Iwasaki A (сентябрь 2013 г.). «Тканевые резидентные клетки памяти Т». Immunological Reviews . 255 (1): 165–81. doi :10.1111/imr.12087. PMC 3748618 . PMID  23947354. 
  24. ^ Lee YJ, Jameson SC, Hogquist KA (2011). «Альтернативная память в линии Т-клеток CD8». Trends in Immunology . 32 (2): 50–56. doi :10.1016/j.it.2010.12.004. PMC 3039080. PMID  21288770 . 
  25. ^ Марусина АИ, Оно Ю, Мерлеев АА, Шимода М, Огава Х, Ванг ЕА, Кондо К, Олни Л, Люксарди Г, Миямура Ю, Йилма ТД, Виллалобос ИБ, Бергстром ДЖ, Кроненберг ДГ, Соулика АМ, Адамопулос ИЕ, Маверакис Е (2017). "Виртуальная память CD4+: неопытные в антигенах Т-клетки находятся в наивных, регуляторных и запоминающих Т-клеточных компартментах с одинаковой частотой, последствия для аутоиммунитета". Журнал аутоиммунитета . 77 : 76–88. doi : 10.1016/j.jaut.2016.11.001. PMC 6066671. PMID  27894837 . 
  26. ^ Abbas AK, Benoist C, Bluestone JA, Campbell DJ, Ghosh S, Hori S, Jiang S, Kuchroo VK, Mathis D, Roncarolo MG, Rudensky A, Sakaguchi S, Shevach EM, Vignali DA, Ziegler SF (2013). «Регуляторные Т-клетки: рекомендации по упрощению номенклатуры». Nat. Immunol . 14 (4): 307–8. doi : 10.1038/ni.2554 . PMID  23507634. ​​S2CID  11294516.
  27. ^ Singh B, Schwartz JA, Sandrock C, Bellemore SM, Nikoopour E (2013). «Модуляция аутоиммунных заболеваний с помощью интерлейкина (IL)-17, продуцирующего регуляторные Т-хелперные клетки (Th17)». Indian J. Med. Res . 138 (5): 591–4. PMC 3928692. PMID  24434314 . 
  28. ^ Godfrey DI, Uldrich AP, McCluskey J, Rossjohn J, Moody DB (ноябрь 2015 г.). «Растущее семейство нетрадиционных Т-клеток». Nature Immunology . 16 (11): 1114–1123. doi :10.1038/ni.3298. PMID  26482978. S2CID  30992456.
  29. ^ de Araújo ND, Gama FM, de Souza Barros M, Ribeiro TL, Alves FS, Xabregas LA и др. (2021). «Трансляция нетрадиционных Т-клеток и их роль в противоопухолевом иммунитете при лейкемии». Журнал исследований иммунологии . 2021 : 6633824. doi : 10.1155/2021/6633824 . PMC 7808823. PMID  33506055 . 
  30. ^ Mallevaey T, Fontaine J, Breuilh L, Paget C, Castro-Keller A, Vendeville C, Capron M, Leite-de-Moraes M, Trottein F, Faveeuw C (май 2007 г.). «Инвариантные и неинвариантные естественные клетки-киллеры Т оказывают противоположные регуляторные функции на иммунный ответ во время шистосомоза мышей». Инфекция и иммунитет . 75 (5): 2171–80. doi :10.1128/IAI.01178-06. PMC 1865739. PMID  17353286 . 
  31. ^ abcd Napier RJ, Adams EJ , Gold MC, Lewinsohn DM (2015-07-06). "Роль ассоциированных со слизистой инвариантных Т-клеток в антимикробном иммунитете". Frontiers in Immunology . 6 : 344. doi : 10.3389/fimmu.2015.00344 . PMC 4492155. PMID  26217338. 
  32. ^ Gold MC, Lewinsohn DM (август 2011 г.). «Инвариантные Т-клетки, ассоциированные со слизистой оболочкой, и иммунный ответ на инфекцию». Микробы и инфекция . 13 (8–9): 742–8. ​​doi :10.1016/j.micinf.2011.03.007. PMC 3130845. PMID  21458588 . 
  33. ^ Eckle SB, Corbett AJ, Keller AN, Chen Z, Godfrey DI, Liu L, Mak JY, Fairlie DP, Rossjohn J, McCluskey J (декабрь 2015 г.). «Распознавание предшественников и побочных продуктов витамина B ассоциированными со слизистой оболочкой инвариантными Т-клетками». Журнал биологической химии . 290 (51): 30204–11. doi : 10.1074/jbc.R115.685990 . PMC 4683245. PMID  26468291 . 
  34. ^ Ussher JE, Klenerman P, Willberg CB (2014-10-08). "Инвариантные Т-клетки, ассоциированные со слизистой оболочкой: новые игроки в антибактериальном иммунитете". Frontiers in Immunology . 5 : 450. doi : 10.3389/fimmu.2014.00450 . PMC 4189401. PMID  25339949. 
  35. ^ abc Howson LJ, Salio M, Cerundolo V (2015-06-16). "MR1-ограниченные инвариантные Т-клетки, ассоциированные со слизистой оболочкой, и их активация во время инфекционных заболеваний". Frontiers in Immunology . 6 : 303. doi : 10.3389/fimmu.2015.00303 . PMC 4468870. PMID  26136743 . 
  36. ^ Hinks TS (май 2016). «Инвариантные Т-клетки, ассоциированные со слизистой оболочкой, при аутоиммунитете, иммуноопосредованных заболеваниях и заболеваниях дыхательных путей». Иммунология . 148 (1): 1–12. doi :10.1111/imm.12582. PMC 4819138. PMID  26778581 . 
  37. ^ Bianchini E, De Biasi S, Simone AM, Ferraro D, Sola P, Cossarizza A, Pinti M (март 2017 г.). «Инвариантные естественные клетки-киллеры Т и ассоциированные со слизистой инвариантные Т-клетки при рассеянном склерозе». Immunology Letters . 183 : 1–7. doi : 10.1016/j.imlet.2017.01.009. PMID  28119072.
  38. ^ Serriari NE, Eoche M, Lamotte L, Lion J, Fumery M, Marcelo P, Chatelain D, Barre A, Nguyen-Khac E, Lantz O, Dupas JL, Treiner E (май 2014 г.). «Врожденные инвариантные T-клетки, ассоциированные со слизистой оболочкой (MAIT), активируются при воспалительных заболеваниях кишечника». Clinical and Experimental Immunology . 176 (2): 266–74. doi :10.1111/cei.12277. PMC 3992039 . PMID  24450998. 
  39. ^ Huang S, Martin E, Kim S, Yu L, Soudais C, Fremont DH, Lantz O, Hansen TH (май 2009 г.). «Представление антигена MR1 ассоциированным со слизистой оболочкой инвариантным Т-клеткам было высококонсервативным в ходе эволюции». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 106 (20): 8290–5. Bibcode : 2009PNAS..106.8290H. doi : 10.1073/pnas.0903196106 . PMC 2688861. PMID  19416870 . 
  40. ^ Chua WJ, Hansen TH (ноябрь 2010 г.). «Бактерии, инвариантные Т-клетки, ассоциированные со слизистой оболочкой, и MR1». Иммунология и клеточная биология . 88 (8): 767–9. doi : 10.1038/icb.2010.104 . PMID  20733595. S2CID  27717815.
  41. ^ Kjer-Nielsen L, Patel O, Corbett AJ, Le Nours J, Meehan B, Liu L, Bhati M, Chen Z, Kostenko L, Reantragoon R, Williamson NA, Purcell AW, Dudek NL, McConville MJ, O'Hair RA, Khairallah GN, Godfrey DI, Fairlie DP, Rossjohn J, McCluskey J (ноябрь 2012 г.). "MR1 представляет микробные метаболиты витамина B клеткам MAIT" (PDF) . Nature . 491 (7426): 717–23. Bibcode : 2012Natur.491..717K. doi : 10.1038/nature11605. PMID  23051753. S2CID  4419703.
  42. ^ Информационный буклет NIAID « Понимание иммунной системы» (pdf)
  43. ^ Williams MA, Bevan MJ (2007-01-01). "Эффекторная и память CTL-дифференциация". Annual Review of Immunology . 25 (1): 171–92. doi :10.1146/annurev.immunol.25.022106.141548. PMID  17129182.
  44. ^ Janssen EM, Lemmens EE, Wolfe T, Christen U, von Herrath MG, Schoenberger SP (февраль 2003 г.). «CD4+ T-клетки необходимы для вторичного расширения и памяти в CD8+ T-лимфоцитах». Nature . 421 (6925): 852–6. Bibcode :2003Natur.421..852J. doi :10.1038/nature01441. PMID  12594515. S2CID  574770.
  45. ^ Shedlock DJ, Shen H (апрель 2003 г.). «Требование помощи Т-клеток CD4 в формировании функциональной памяти Т-клеток CD8». Science . 300 (5617): 337–9. Bibcode :2003Sci...300..337S. doi :10.1126/science.1082305. PMID  12690201. S2CID  38040377.
  46. ^ Sun JC, Williams MA, Bevan MJ (сентябрь 2004 г.). «CD4+ T-клетки необходимы для поддержания, а не программирования CD8+ T-клеток памяти после острой инфекции». Nature Immunology . 5 (9): 927–33. doi :10.1038/ni1105. PMC 2776074 . PMID  15300249. 
  47. ^ Дженнифер Ролланд и Робин О'Хехир, «Выключение Т-клеток: пептиды для лечения аллергических заболеваний», Today's life science publishing, 1999, стр. 32
  48. ^ Maverakis E, Kim K, Shimoda M, Gershwin M, Patel F, Wilken R, Raychaudhuri S, Ruhaak LR, Lebrilla CB (2015). «Гликаны в иммунной системе и теория аутоиммунитета на основе измененных гликанов». J Autoimmun . 57 (6): 1–13. doi :10.1016/j.jaut.2014.12.002. PMC 4340844 . PMID  25578468. 
  49. ^ ab Tatham P, Gomperts BD, Kramer IM (2003). Трансдукция сигнала . Амстердам: Elsevier Academic Press. ISBN 978-0-12-289632-3.
  50. ^ Wu H, Arron JR (ноябрь 2003 г.). «TRAF6, молекулярный мост, соединяющий адаптивный иммунитет, врожденный иммунитет и остеоиммунологию». BioEssays . 25 (11): 1096–105. doi :10.1002/bies.10352. PMID  14579250. S2CID  28521713.
  51. ^ Milstein O, Hagin D, Lask A, Reich-Zeliger S, Shezen E, Ophir E, Eidelstein Y, Afik R, Antebi YE, Dustin ML, Reisner Y (январь 2011 г.). «CTL реагируют активацией и секрецией гранул, когда служат мишенями для распознавания Т-клеток». Blood . 117 (3): 1042–52. doi :10.1182/blood-2010-05-283770. PMC 3035066 . PMID  21045195. 
  52. ^ Грэм В. (14.04.2014). «SpaceX готова к запуску CRS-3 Dragon и новым вехам». NASAspaceflight.com . Получено 14.04.2014 .
  53. ^ Беликов АВ, Шравен Б, Симеони Л (октябрь 2015 г.). "Т-клетки и активные формы кислорода". Журнал биомедицинской науки . 22 : 85. doi : 10.1186/s12929-015-0194-3 . PMC 4608155. PMID  26471060 . 
  54. ^ ab Feinerman O, Germain RN, Altan-Bonnet G (2008). «Количественные проблемы в понимании дискриминации лигандов T-клетками». Mol. Immunol . 45 (3): 619–31. doi :10.1016/j.molimm.2007.03.028. PMC 2131735. PMID  17825415 . 
  55. ^ Душек О, ван дер Мерве ПА (2014). «Модель индуцированного повторного связывания дискриминации антигенов». Trends Immunol . 35 (4): 153–8. doi :10.1016/j.it.2014.02.002. PMC 3989030. PMID  24636916 . 
  56. ^ ab T-клеточные расстройства в eMedicine
  57. ^ ab Jones J, Bannister BA, Gillespie SH, ред. (2006). Инфекция: микробиология и лечение. Wiley-Blackwell. стр. 435. ISBN 978-1-4051-2665-6.
  58. ^ "Лимфомы" (PDF) . Общество лейкемии и лимфомы. Май 2006. стр. 2. Получено 2008-04-07 .
  59. ^ abc Kaminski H, Lemoine M, Pradeu T (сентябрь 2021 г.). «Иммунологическое истощение: как сделать разрозненную концепцию рабочей?». PLOS Pathogens . 17 (9): e1009892. doi : 10.1371/journal.ppat.1009892 . PMC 8460019. PMID  34555119 . 
  60. ^ Blank CU, Haining WN, Held W, Hogan PG, Kallies A, Lugli E и др. (Ноябрь 2019 г.). «Определение истощения Т-клеток». Nature Reviews. Иммунология . 19 (11): 665–674. doi :10.1038/s41577-019-0221-9. PMC 7286441. PMID  31570879 . 
  61. ^ Yi JS, Cox MA, Zajac AJ (апрель 2010 г.). «Истощение Т-клеток: характеристики, причины и конверсия». Иммунология . 129 (4): 474–81. doi :10.1111/j.1365-2567.2010.03255.x. PMC 2842494. PMID  20201977 . 
  62. ^ Wang Q, Pan W, Liu Y, Luo J, Zhu D, Lu Y, Feng X, Yang X, Dittmer U, Lu M, Yang D, Liu J (2018). «Специфические к вирусу гепатита B CD8+ Т-клетки поддерживают функциональное истощение после повторного воздействия антигена в иммунной среде острой активации». Front Immunol . 9 : 219. doi : 10.3389/fimmu.2018.00219 . PMC 5816053. PMID  29483916 . 
  63. ^ Matloubian M, Concepcion RJ, Ahmed R (декабрь 1994 г.). «CD4+ T-клетки необходимы для поддержания реакций цитотоксических T-клеток CD8+ во время хронической вирусной инфекции». Journal of Virology . 68 (12): 8056–63. doi :10.1128/JVI.68.12.8056-8063.1994. PMC 237269 . PMID  7966595. 
  64. ^ Angelosanto JM, Blackburn SD, Crawford A, Wherry EJ (август 2012 г.). «Прогрессирующая потеря потенциала Т-клеток памяти и стремление к истощению во время хронической вирусной инфекции». Журнал вирусологии . 86 (15): 8161–70. doi :10.1128/JVI.00889-12. PMC 3421680. PMID  22623779 . 
  65. ^ Wherry EJ (июнь 2011 г.). «Истощение Т-клеток». Nature Immunology . 12 (6): 492–9. doi :10.1038/ni.2035. PMID  21739672. S2CID  11052693.
  66. ^ Okagawa T, Konnai S, Nishimori A, Maekawa N, Goto S, Ikebuchi R, Kohara J, Suzuki Y, Yamada S, Kato Y, Murata S, Ohashi K (июнь 2018 г.). "+ T-клетки во время заражения вирусом лейкемии крупного рогатого скота". Veterinary Research . 49 (1): 50. doi : 10.1186/s13567-018-0543-9 . PMC 6006750. PMID  29914540 . 
  67. ^ Brooks DG, Trifilo MJ, Edelmann KH, Teyton L, McGavern DB, Oldstone MB (ноябрь 2006 г.). «Интерлейкин-10 определяет вирусный клиренс или персистентность in vivo». Nature Medicine . 12 (11): 1301–9. doi :10.1038/nm1492. PMC 2535582 . PMID  17041596. 
  68. ^ Tinoco R, Alcalde V, Yang Y, Sauer K, Zuniga EI (июль 2009 г.). «Сигнализация клеточного трансформирующего фактора роста бета опосредует вирус-специфическую делецию CD8+ T-клеток и вирусную персистенцию in vivo». Immunity . 31 (1): 145–57. doi :10.1016/j.immuni.2009.06.015. PMC 3039716 . PMID  19604493. 
  69. ^ Veiga-Parga T, Sehrawat S, Rouse BT (сентябрь 2013 г.). «Роль регуляторных Т-клеток во время вирусной инфекции». Immunological Reviews . 255 (1): 182–96. doi :10.1111/imr.12085. PMC 3748387 . PMID  23947355. 
  70. ^ Penaloza-MacMaster P, Kamphorst AO, Wieland A, Araki K, Iyer SS, West EE, O'Mara L, Yang S, Konieczny BT, Sharpe AH, Freeman GJ, Rudensky AY, Ahmed R (август 2014 г.). «Взаимодействие между регуляторными Т-клетками и PD-1 в модулировании истощения Т-клеток и вирусного контроля во время хронической инфекции LCMV». Журнал экспериментальной медицины . 211 (9): 1905–18. doi :10.1084/jem.20132577. PMC 4144726. PMID  25113973 . 
  71. ^ Otto GP, Sossdorf M, Claus RA, Rödel J, Menge K, Reinhart K, Bauer M, Riedemann NC (июль 2011 г.). «Поздняя фаза сепсиса характеризуется повышенной микробиологической нагрузкой и уровнем смертности». Critical Care . 15 (4): R183. doi : 10.1186/cc10332 . PMC 3387626 . PMID  21798063. 
  72. ^ ab Boomer JS, To K, Chang KC, Takasu O, Osborne DF, Walton AH, Bricker TL, Jarman SD, Kreisel D, Krupnick AS, Srivastava A, Swanson PE, Green JM, Hotchkiss RS (декабрь 2011 г.). «Иммуносупрессия у пациентов, умирающих от сепсиса и полиорганной недостаточности». JAMA . 306 (23): 2594–605. doi :10.1001/jama.2011.1829. PMC 3361243 . PMID  22187279. 
  73. ^ Shindo Y, McDonough JS, Chang KC, Ramachandra M, Sasikumar PG, Hotchkiss RS (февраль 2017 г.). «Пептид Anti-PD-L1 улучшает выживаемость при сепсисе». Журнал хирургических исследований . 208 : 33–39. doi :10.1016/j.jss.2016.08.099. PMC 5535083. PMID  27993215 . 
  74. ^ Patera AC, Drewry AM, Chang K, Beiter ER, Osborne D, Hotchkiss RS (декабрь 2016 г.). «Frontline Science: Defects in immunity function in patients with sepsis are associated with PD-1 or PD-L1 expression and can be restore with antibodies attacks PD-1 or PD-L1». Journal of Leukocyte Biology . 100 (6): 1239–1254. doi :10.1189/jlb.4hi0616-255r. PMC 5110001 . PMID  27671246. 
  75. ^ Wei Z, Li P, Yao Y, Deng H, Yi S, Zhang C, Wu H, Xie X, Xia M, He R, Yang XP, Tang ZH (июль 2018 г.). «Альфа-лактоза устраняет повреждение печени посредством блокады апоптоза CD8, опосредованного Tim-3, при сепсисе». Клиническая иммунология . 192 : 78–84. doi : 10.1016/j.clim.2018.04.010. PMID  29689313. S2CID  21657071.
  76. ^ Уэллс AD, Ли XC, Стром TB, Турка LA (май 2001). «Роль делеции периферических Т-клеток в толерантности к трансплантации». Философские труды Лондонского королевского общества. Серия B, Биологические науки . 356 (1409): 617–23. doi :10.1098/rstb.2001.0845. PMC 1088449. PMID  11375065 . 
  77. ^ Halloran PF, Chang J, Famulski K, Hidalgo LG, Salazar ID, Merino Lopez M, Matas A, Picton M, de Freitas D, Bromberg J, Serón D, Sellarés J, Einecke G, Reeve J (июль 2015 г.). «Исчезновение отторжения, опосредованного Т-клетками, несмотря на продолжающееся отторжение, опосредованное антителами, у реципиентов поздней трансплантации почки». Журнал Американского общества нефрологии . 26 (7): 1711–20. doi :10.1681/ASN.2014060588. PMC 4483591. PMID  25377077 . 
  78. ^ Steger U, Denecke C, Sawitzki B, Karim M, Jones ND, Wood KJ (май 2008 г.). «Исчерпывающая дифференциация аллореактивных CD8+ T-клеток: критически важна для определения принятия или отторжения трансплантата» (PDF) . Трансплантация . 85 (9): 1339–47. doi :10.1097/TP.0b013e31816dd64a. PMID  18475193. S2CID  33409478.
  79. ^ де Маре-Бредемейер Э.Л., Ши XL, Манчам С., ван Гент Р., ван дер Хайде-Малдер М., де Бур Р., Хемскерк М.Х., де Йонге Дж., ван дер Лаан Л.Дж., Метселаар Х.Дж., Квеккебум Дж. (август 2015 г.). «Индуцированная цитомегаловирусом экспрессия CD244 после трансплантации печени связана с гипочувствительностью CD8+ Т-клеток к аллоантигену». Журнал иммунологии . 195 (4): 1838–48. doi : 10.4049/jimmunol.1500440 . ПМИД  26170387.
  80. ^ Гасса А, Цзянь Ф, Калкаван Х, Духан В, Хонк Н, Шаабани Н, Фридрих СК, Дольф С, Вахлерс Т, Криббен А, Хардт К, Ланг ПА, Вицке О, Ланг КС (2016). «ИЛ-10 вызывает истощение Т-клеток во время трансплантации инфицированных вирусом сердец». Клеточная физиология и биохимия . 38 (3): 1171–81. doi : 10.1159/000443067 . PMID  26963287.
  81. ^ Ши XL, де Маре-Бредемайер Э.Л., Тапирдамаз О., Хансен Б.Е., ван Гент Р., ван Кампенхаут М.Дж., Манчам С., Литженс Н.Х., Бетджес М.Г., ван дер Эйк А.А., Ся Q, ван дер Лаан Л.Дж., де Йонге Дж., Метселаар Х.Дж., Квеккебум Дж. (сентябрь 2015 г.). «Первичная инфекция ЦМВ связана с донорско-специфической гипореактивностью Т-клеток и меньшим количеством поздних острых отторжений после трансплантации печени». Американский журнал трансплантологии . 15 (9): 2431–42. дои : 10.1111/ajt.13288 . PMID  25943855. S2CID  5348557.
  82. ^ Williams RL, Cooley S, Bachanova V, Blazar BR, Weisdorf DJ, Miller JS, Verneris MR (март 2018 г.). «Истощение Т-клеток реципиента и успешный адоптивный перенос гаплоидентичных естественных клеток-киллеров». Biology of Blood and Marrow Transplantation . 24 (3): 618–622. doi :10.1016/j.bbmt.2017.11.022. PMC 5826878 . PMID  29197679. 
  83. ^ Woo SR, Turnis ME, Goldberg MV, Bankoti J, Selby M, Nirschl CJ, Bettini ML, Gravano DM, Vogel P, Liu CL, Tangsombatvisit S, Grosso JF, Netto G, Smeltzer MP, Chaux A, Utz PJ, Workman CJ, Pardoll DM, Korman AJ, Drake CG, Vignali DA (февраль 2012 г.). «Иммуноингибиторные молекулы LAG-3 и PD-1 синергически регулируют функцию Т-клеток, способствуя ускользанию опухоли от иммунного ответа». Cancer Research . 72 (4): 917–27. doi :10.1158/0008-5472.CAN-11-1620. PMC 3288154 . PMID  22186141. 
  84. ^ Zelle-Rieser C, Thangavadivel S, Biedermann R, Brunner A, Stoitzner P, Willenbacher E и др. (Ноябрь 2016 г.). «Т-клетки при множественной миеломе проявляют признаки истощения и старения в месте опухоли». Журнал гематологии и онкологии . 9 (1): 116. doi : 10.1186/s13045-016-0345-3 . PMC 5093947. PMID  27809856 . 
  85. ^ Lakins MA, Ghorani E, Munir H, Martins CP, Shields JD (март 2018 г.). «Связанные с раком фибробласты вызывают антигенспецифическую делецию CD8 + T-клеток для защиты опухолевых клеток». Nature Communications . 9 (1): 948. Bibcode :2018NatCo...9..948L. doi :10.1038/s41467-018-03347-0. PMC 5838096 . PMID  29507342. 
  86. ^ Conforti L (февраль 2012 г.). «Сеть ионных каналов в Т-лимфоцитах, мишень для иммунотерапии». Клиническая иммунология . 142 (2): 105–106. doi :10.1016/j.clim.2011.11.009. PMID  22189042.
  87. ^ Liu L, Chang YJ, Xu LP, Zhang XH, Wang Y, Liu KY, Huang XJ (май 2018 г.). «Истощение Т-клеток, характеризующееся скомпрометированной ограниченной цитотоксической активностью MHC класса I и II, связано с рецидивом острого лимфобластного лейкоза B после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток». Клиническая иммунология . 190 : 32–40. doi : 10.1016/j.clim.2018.02.009. PMID  29477343.
  88. ^ Kong Y, Zhang J, Claxton DF, Ehmann WC, Rybka WB, Zhu L и др. (июль 2015 г.). «PD-1(hi)TIM-3(+) T-клетки ассоциируются с рецидивом лейкемии у пациентов с ОМЛ после аллогенной трансплантации стволовых клеток и предсказывают его». Blood Cancer Journal . 5 (7): e330. doi :10.1038/bcj.2015.58. PMC 4526784 . PMID  26230954. 
  89. ^ «Ингибиторы иммунных контрольных точек и иммунотерапия, одобренные FDA США» . Агентство медицинских писателей | 香港醫學作家 | МедиПР | MediPaper Гонконг . 21 августа 2018 г. Проверено 22 сентября 2018 г.
  90. ^ Bhadra R, Gigley JP, Weiss LM, Khan IA (май 2011 г.). «Контроль реактивации токсоплазмы путем восстановления дисфункционального ответа CD8+ T-клеток посредством блокады PD-1-PDL-1». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 108 (22): 9196–9201. Bibcode : 2011PNAS..108.9196B. doi : 10.1073/pnas.1015298108 . PMC 3107287. PMID  21576466 . 

Дальнейшее чтение