stringtranslate.com

Фосфорилирование белков

Модель фосфорилированного остатка серина
Серин в аминокислотной цепи до и после фосфорилирования.

Фосфорилирование белков — это обратимая посттрансляционная модификация белков , при которой аминокислотный остаток фосфорилируется протеинкиназой путем добавления ковалентно связанной фосфатной группы. Фосфорилирование изменяет структурную конформацию белка, вызывая его активацию, деактивацию или иным образом изменяя его функцию. [1] Примерно 13 000 белков человека имеют фосфорилированные участки. [2]

Обратная реакция фосфорилирования называется дефосфорилированием и катализируется протеинфосфатазами . Протеинкиназы и фосфатазы работают независимо и в равновесии, регулируя функцию белков. [3]

Наиболее часто фосфорилируются аминокислоты серин , треонин , тирозин и гистидин . [4] [5] Эти фосфорилирования играют важную и хорошо изученную роль в сигнальных путях и метаболизме. Однако другие аминокислоты также могут быть фосфорилированы посттрансляционно, включая аргинин , лизин , аспарагиновую кислоту , глутаминовую кислоту и цистеин , и было идентифицировано, что эти фосфорилированные аминокислоты присутствуют в экстрактах клеток человека и фиксированных клетках человека с использованием комбинации антител. -анализ (для pHis) и масс-спектрометрия (для всех остальных аминокислот). [5] [6] [7] [8]

О фосфорилировании белков впервые сообщил в 1906 году Феб Левен из Рокфеллеровского института медицинских исследований, когда был открыт фосфорилированный вителлин . [9] Однако прошло почти 50 лет, прежде чем было обнаружено ферментативное фосфорилирование белков протеинкиназами. [10]

История

В 1906 году Фебус Левен из Института медицинских исследований Рокфеллера определил фосфат в белке вителлин (фосвитин) [9] , а к 1933 году вместе с Фрицем Липманном обнаружил фосфосерин в казеине . [11] Однако прошло еще 20 лет, прежде чем Юджин П. Кеннеди описал первое «ферментативное фосфорилирование белков». [10] Первый фермент фосфорилаза был обнаружен Карлом и Герти Кори в конце 1930-х годов. Карл и Герти Кори обнаружили две формы гликогенфосфорилазы , которые они назвали A и B, но не поняли правильно механизм превращения формы B в форму A. Взаимное превращение фосфорилазы b в фосфорилазу a было позже описано Эдмондом Фишером и Эдвином Кребсом , а также Восилайтом и Сазерлендом , включая механизм фосфорилирования/дефосфорилирования. [12] Было обнаружено, что фермент, названный киназой фосфорилазы, и Mg-АТФ необходимы для фосфорилирования гликогенфосфорилазы, способствуя переносу γ-фосфорильной группы АТФ на остаток серина на фосфорилазе b. Протеинфосфатаза 1 способна катализировать дефосфорилирование фосфорилированных ферментов путем удаления фосфатной группы. Эрл Сазерленд объяснил в 1950 году, что активность фосфорилазы увеличивается и, таким образом, стимулируется гликогенолиз , когда срезы печени инкубируются с адреналином и глюкагоном. Фосфорилирование считалось специфическим механизмом контроля одного метаболического пути до 1970-х годов, когда Лестер Рид обнаружил, что митохондриальный пируватдегидрогеназный комплекс инактивируется фосфорилированием. Также в 1970-х годах термин «многосайтовое фосфорилирование» был придуман в ответ на открытие белков, которые фосфорилируются по двум или более остаткам двумя или более киназами. В 1975 году было показано, что цАМФ-зависимые протеинкиназы фосфорилируют остатки серина на определенных мотивах аминокислотной последовательности. Рэй Эриксон обнаружил, что v-Src является киназой, а Тони Хантер обнаружил, что v-Src фосфорилирует остатки тирозина в белках в 1970-х годах. [13] В начале 1980-х годов была определена аминокислотная последовательность первой протеинкиназы, которая помогла генетикам понять функции регуляторных генов. В конце 1980-х и начале 1990-х годов была очищена первая протеинтирозинфосфатаза (PTP1B) и было осуществлено открытие, а также клонирование JAK-киназ , что привело к тому, что многие в научном сообществе назвали 1990-е годы десятилетием протеинкиназ. каскады. [14][15] Эдмонд Фишер и Эдвин Кребс были удостоены Нобелевской премии в 1992 году «за открытия, касающиеся обратимого фосфорилирования белков как механизма биологической регуляции». [16]

Избыток

Обратимое фосфорилирование белков широко распространено как у прокариотических , так и в еще большей степени у эукариотических организмов. [17] [18] [19] [20] Например, считается, что у бактерий 5-10% всех белков фосфорилированы. [21] [22] Напротив, по оценкам, одна треть всех белков человека фосфорилируется в любой момент времени, при этом у человека, мыши и дрожжей существует 230 000, 156 000 и 40 000 уникальных сайтов фосфорилирования соответственно. [2] В дрожжах около 120 киназ (из примерно 6000 белков) вызывают 8814 известных событий регулируемого фосфорилирования, генерируя около 3600 фосфопротеинов (около 60% всех белков дрожжей). [23] [24] Следовательно, фосфорилирование является универсальным регуляторным механизмом, который влияет на большую часть белков. Даже если белок сам по себе не фосфорилируется, его взаимодействие с другими белками может регулироваться фосфорилированием этих взаимодействующих белков.

Механизмы и функции фосфорилирования

Фосфорилирование вводит заряженную и гидрофильную группу в боковую цепь аминокислот, возможно, изменяя структуру белка за счет изменения взаимодействия с близлежащими аминокислотами. Некоторые белки, такие как p53, содержат несколько сайтов фосфорилирования, что способствует сложной многоуровневой регуляции. Из-за легкости фосфорилирования и дефосфорилирования белков этот тип модификации представляет собой гибкий механизм реагирования клеток на внешние сигналы и условия окружающей среды. [25]

Киназы фосфорилируют белки, а фосфатазы дефосфорилируют белки. Многие ферменты и рецепторы включаются или выключаются в результате фосфорилирования и дефосфорилирования. Обратимое фосфорилирование приводит к конформационным изменениям структуры многих ферментов и рецепторов , вызывая их активацию или деактивацию. Фосфорилирование обычно происходит по остаткам серина , треонина , тирозина и гистидина в эукариотических белках. Гистидиновое фосфорилирование эукариотических белков происходит гораздо чаще, чем фосфорилирование тирозина. [26] В прокариотических белках фосфорилирование происходит по остаткам серина, треонина, тирозина, гистидина, аргинина или лизина. [17] [18] [26] [27] Добавление молекулы фосфата (PO 4 3- ) к неполярной R-группе аминокислотного остатка может превратить гидрофобную часть белка в полярную и чрезвычайно гидрофильную. часть молекулы. Таким образом, динамика белка может вызвать конформационные изменения в структуре белка посредством дальней аллостерии с другими гидрофобными и гидрофильными остатками в белке.

Одним из таких примеров регуляторной роли, которую играет фосфорилирование, является белок-супрессор опухолей р53 . Белок p53 жестко регулируется [28] и содержит более 18 различных сайтов фосфорилирования. Активация р53 может привести к остановке клеточного цикла, которую при некоторых обстоятельствах можно обратить вспять, или к апоптотической гибели клеток. [29] Эта активность возникает только в ситуациях, когда клетка повреждена или нарушена физиология у нормальных здоровых людей.

При дезактивирующем сигнале белок снова дефосфорилируется и перестает работать. [30] [ нужна цитация ] Этот механизм используется во многих формах передачи сигнала , например, в том, как входящий свет обрабатывается в светочувствительных клетках сетчатки .

Регуляторная роль фосфорилирования включает:

Мембранный транспорт

Деградация белка

Регуляция ферментов (активация и ингибирование)

Белково-белковые взаимодействия

Сети сигнализации

Выяснение событий фосфорилирования сложного сигнального пути может быть трудным. В клеточных сигнальных путях белок A фосфорилирует белок B, а B фосфорилирует C. Однако в другом сигнальном пути белок D фосфорилирует A или фосфорилирует белок C. Глобальные подходы, такие как фосфопротеомика , исследование фосфорилированных белков, которое является суб- Раздел протеомики в сочетании с протеомикой, основанной на масс-спектрометрии , использовался для идентификации и количественной оценки динамических изменений в фосфорилированных белках с течением времени. Эти методы становятся все более важными для систематического анализа сложных сетей фосфорилирования. [39] Они были успешно использованы для выявления динамических изменений в статусе фосфорилирования более чем 6000 сайтов после стимуляции эпидермальным фактором роста . [40] Другой подход к пониманию сети фосфорилирования заключается в измерении генетических взаимодействий между множеством фосфорилирующих белков и их мишенями. Это раскрывает интересные повторяющиеся модели взаимодействия – сетевые мотивы. [41] Были разработаны вычислительные методы для моделирования сетей фосфорилирования [42] [43] и прогнозирования их ответов при различных возмущениях. [44]

Фосфорилирование гистонов

ДНК эукариот организована с белками-гистонами в специфические комплексы, называемые хроматином. Структура хроматина функционирует и облегчает упаковку, организацию и распределение эукариотической ДНК. Однако он оказывает негативное влияние на некоторые фундаментальные биологические процессы, такие как транскрипция, репликация и восстановление ДНК, ограничивая доступность определенных ферментов и белков. Было показано, что посттрансляционная модификация гистонов, такая как фосфорилирование гистонов, изменяет структуру хроматина путем изменения взаимодействий белок:ДНК или белок:белок. [45] Посттрансляционные модификации гистонов изменяют структуру хроматина. Наиболее часто связанное фосфорилирование гистонов происходит во время клеточных ответов на повреждение ДНК, когда фосфорилированный гистон H2A разделяет большие домены хроматина вокруг места разрыва ДНК. [46] Исследователи исследовали, влияют ли модификации гистонов непосредственно на транскрипцию, направленную РНК-полимеразой II. Исследователи выбрали белки, которые, как известно, модифицируют гистоны, чтобы проверить их влияние на транскрипцию, и обнаружили, что индуцируемая стрессом киназа MSK1 ингибирует синтез РНК. Ингибирование транскрипции с помощью MSK1 было наиболее чувствительным, когда матрица находилась в хроматине, поскольку матрицы ДНК, не находящиеся в хроматине, были устойчивы к воздействию MSK1. Было показано, что MSK1 фосфорилирует гистон H2A по серину 1, а мутация серина 1 в аланин блокирует ингибирование транскрипции MSK1. Таким образом, результаты показали, что ацетилирование гистонов может стимулировать транскрипцию путем подавления ингибирующего фосфорилирования киназой MSK1. [47]

Киназы

Внутри белка фосфорилирование может происходить по нескольким аминокислотам . Считается, что наиболее распространенным является фосфорилирование серина, за которым следует треонин. Фосфорилирование тирозина встречается относительно редко, но лежит во главе многих сигнальных путей фосфорилирования белков (например, в рецепторах, связанных с тирозинкиназой) у большинства эукариот. Фосфорилирование аминокислот, таких как серин, треонин и тирозин, приводит к образованию фосфопротеина, когда фосфатная группа фосфопротеина реагирует с группой -ОН боковой цепи Ser, Thr или Tyr в реакции этерификации . [48] ​​Однако, поскольку фосфорилированные по тирозину белки относительно легко очистить с помощью антител , сайты фосфорилирования тирозина относительно хорошо изучены. Фосфорилирование гистидина и аспартата происходит у прокариот как часть двухкомпонентной передачи сигналов , а в некоторых случаях у эукариот - в некоторых путях передачи сигнала. Анализ фосфорилированного гистидина с использованием стандартных биохимических и масс-спектрометрических подходов гораздо сложнее, чем анализ Ser, Thr или Tyr. [49] [7] [5] и [50] У прокариот, архей и некоторых низших эукариот азот гистидина действует как нуклеофил и связывается с фосфатной группой. [51] После фосфорилирования гистидина регуляторный домен регулятора ответа катализирует перенос фосфата в аспартат.

Рецепторные тирозинкиназы

Тирозинкиназа рецептора AXL, демонстрирующая симметрию димеризованных рецепторов.

Хотя фосфорилирование тирозина обнаруживается в относительно небольшом количестве, оно хорошо изучено из-за простоты очистки фосфотирозина с помощью антител. Рецепторные тирозинкиназы представляют собой важное семейство рецепторов клеточной поверхности, участвующих в передаче внеклеточных сигналов, таких как гормоны, факторы роста и цитокины. Связывание лиганда с тирозинкиназой мономерного рецептора стабилизирует взаимодействия между двумя мономерами с образованием димера , после чего два связанных рецептора фосфорилируют тирозиновые остатки в транс . Фосфорилирование и активация рецептора активируют сигнальный путь посредством ферментативной активности и взаимодействия с адаптерными белками. [52] Передача сигналов через рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) , рецепторную тирозинкиназу, имеет решающее значение для развития многих систем органов, включая кожу, легкие, сердце и мозг. Избыточная передача сигналов по пути EGFR обнаруживается при многих видах рака человека. [53]

Циклинзависимые киназы

Циклин-зависимые киназы (CDK) представляют собой серин-треониновые киназы, которые регулируют развитие эукариотического клеточного цикла . CDK каталитически активны только тогда, когда связаны с регуляторным циклином . Клетки животных содержат по меньшей мере девять различных CDK, которые со значительной специфичностью связываются с различными циклинами. Ингибиторы CDK (CKI) блокируют киназную активность в комплексе циклин-CDK, останавливая клеточный цикл в G1 или в ответ на сигналы окружающей среды или повреждение ДНК. Активность различных CDK активирует клеточные сигнальные пути и факторы транскрипции, которые регулируют ключевые события митоза, такие как фазовый переход G1/S. Более ранние комплексы циклин-CDK дают сигнал для активации последующих комплексов циклин-CDK. [54]

Места

В каждой клетке существуют тысячи различных сайтов фосфорилирования, поскольку:

  1. В любой конкретной клетке существуют тысячи белков.
  2. По оценкам, от 1/10 до 1/2 белков фосфорилируются в том или ином клеточном состоянии.
  3. 30–65% белков человека и ~50% белков дрожжей могут быть фосфорилированы. [15] [2]
  4. По оценкам, у человека, мыши и дрожжей существует 230 000, 156 000 и 40 000 сайтов фосфорилирования соответственно. [2]
  5. Фосфорилирование часто происходит на нескольких разных участках одного белка.

Поскольку фосфорилирование любого сайта данного белка может изменить функцию или локализацию этого белка, понимание «состояния» клетки требует знания состояния фосфорилирования ее белков. Например, обычно, если аминокислота серин-473 в белке АКТ фосфорилирована, АКТ функционально активна как киназа, а если она не фосфорилирована, АКТ представляет собой неактивную киназу.

Сайты фосфорилирования имеют решающее значение для белков, их транспортировки и функций. Они представляют собой ковалентную модификацию белков посредством обратимого фосфорилирования. Это позволяет белкам оставаться внутри клетки, поскольку отрицательно фосфорилированный участок препятствует их проникновению через клеточную мембрану. Дефосфорилирование белков позволяет клетке пополнять запасы фосфатов за счет высвобождения пирофосфатов , что экономит использование АТФ в клетке. [55] Пример фосфорилирующего фермента обнаружен у бактерий E. coli . Он обладает щелочной фосфатазой в периплазматической области мембраны. Внешняя мембрана проницаема для фосфорилированных молекул, однако внутренняя цитоплазматическая мембрана непроницаема из-за больших отрицательных зарядов. [56] Таким образом, бактерии E. coli сохраняют белки и пирофосфаты в своей периплазматической мембране до тех пор, пока они не потребуются внутри клетки.

Недавние достижения в области фосфопротеомной идентификации привели к открытию бесчисленных сайтов фосфорилирования в белках. Это потребовало интегративной среды для доступных данных, в которой организованы известные сайты фосфорилирования белков. Была создана тщательно подобранная база данных dbPAF, содержащая известные сайты фосфорилирования у H. sapiens , M. musculus , R. norvegicus , D. melanogaster , C. elegans , S. pombe и S. cerevisiae . В настоящее время база данных содержит 294 370 неизбыточных сайтов фосфорилирования 40 432 белков. [57] Другие инструменты прогнозирования фосфорилирования в белках включают NetPhos [58] для эукариот, NetPhosBac [58] для бактерий и ViralPhos [59] для вирусов.

Серин и треонин

Существует большое разнообразие остатков серина, и фосфорилирование каждого остатка может привести к различным метаболическим последствиям.

Известно, что фосфорилирование остатков серина и треонина пересекается с модификацией O -GlcNAc остатков серина и треонина.

Тирозин

Фосфорилирование тирозина — это быстрая обратимая реакция и один из основных регуляторных механизмов передачи сигнала . Рост клеток , дифференциация , миграция и метаболический гомеостаз — это клеточные процессы, поддерживаемые фосфорилированием тирозина. Функция протеинтирозинкиназ и протеинтирозинфосфатазы уравновешивает уровень фосфотирозина в любом белке. Нарушение работы специфических цепочек протеинтирозинкиназ и протеинтирозинфосфатазы связано с многочисленными заболеваниями человека, такими как ожирение , резистентность к инсулину и сахарный диабет 2 типа . [64] Фосфорилирование тирозина происходит у эукариот, некоторых видов бактерий и присутствует среди прокариот. Фосфорилирование тирозина поддерживает клеточную регуляцию у бактерий, аналогичную ее функции у эукариот. [65]

Аргинин

Фосфорилирование аргинина у многих грамположительных бактерий маркирует белки для деградации протеазой Clp . [34]

Неканоническое фосфорилирование His, Asp, Cys, Glu, Arg и Lys в клетках человека

Широко распространенное фосфорилирование белков человека происходит по множеству неканонических аминокислот, включая мотивы, содержащие фосфорилированный гистидин (1 и 3 положения), аспартат, цистеин, глутамат, аргинин и лизин в экстрактах клеток HeLa. Из-за химической и термической лабильности этих фосфорилированных остатков для их сохранения наряду с термостабильным «классическим» фосфорилированием Ser, Thr и Tyr требуются специальные процедуры и методы разделения. [66]

Обнаружение и характеристика

Антитела можно использовать как мощный инструмент для определения того, фосфорилирован ли белок в определенном сайте. Антитела связываются и обнаруживают конформационные изменения белка, вызванные фосфорилированием. Такие антитела называются фосфоспецифичными антителами; сейчас доступны сотни таких антител. Они становятся важнейшими реагентами как для фундаментальных исследований, так и для клинической диагностики.

Пример посттрансляционной модификации, обнаруженной на 2D-геле (границы пятна ограничены с помощью программного обеспечения для анализа, идентификация с помощью масс-спектрометрии, P46462 — это идентификатор белка в Expasy)

Изоформы посттрансляционной модификации (ПТМ) легко обнаруживаются на 2D-гелях . Действительно, фосфорилирование заменяет нейтральные гидроксильные группы серинов, треонинов или тирозинов отрицательно заряженными фосфатами с pK около 1,2 и 6,5. Таким образом, при pH ниже 5,5 фосфаты добавляют один отрицательный заряд; вблизи pH 6,5 они добавляют 1,5 отрицательных заряда; выше pH 7,5 они добавляют 2 отрицательных заряда. Относительное количество каждой изоформы также можно легко и быстро определить по интенсивности окрашивания 2D-гелей.

В некоторых очень специфических случаях обнаружение фосфорилирования как изменения электрофоретической подвижности белка возможно на простых одномерных гелях SDS-PAGE, как это описано, например, для коактиватора транскрипции Kovacs et al. [67] Считается, что в основе этого явления лежат сильные конформационные изменения, связанные с фосфорилированием (которые сохраняются в растворах, содержащих детергенты). Большинство сайтов фосфорилирования, для которых был описан такой сдвиг подвижности, попадают в категорию сайтов SP и TP (т.е. остаток пролина следует за фосфорилированным остатком серина или треонина).

Крупномасштабный масс-спектрометрический анализ использовался для определения мест фосфорилирования белков. Были опубликованы десятки исследований, в каждом из которых были выявлены тысячи мест, многие из которых ранее не были описаны. [68] [69] Масс-спектрометрия идеально подходит для таких анализов с использованием HCD или ETD- фрагментации, поскольку добавление фосфорилирования приводит к увеличению массы белка и фосфорилированного остатка. Для этих исследований необходимы современные, высокоточные масс-спектрометры, поэтому технология ограничивается лабораториями с масс-спектрометрами высокого класса. Однако анализ фосфорилированных пептидов методом масс-спектрометрии все еще не так прост, как анализ «обычных», немодифицированных пептидов. EThcD был разработан, сочетая перенос электрона и диссоциацию при столкновении при более высоких энергиях. По сравнению с обычными методами фрагментации схема EThcD обеспечивает более информативные МС/МС-спектры для однозначной локализации фосфозита. [70]

Детальная характеристика сайтов фосфорилирования очень сложна, а количественное определение фосфорилирования белков с помощью масс-спектрометрии требует подходов с использованием изотопных внутренних стандартов. [71] Относительное количественное определение можно получить с помощью различных технологий дифференциальной маркировки изотопов. [72] Существует также несколько методов количественного фосфорилирования белков, включая флуоресцентный иммуноанализ, микромасштабный термофорез , FRET , TRF, поляризацию флуоресценции, тушение флуоресценции, сдвиг подвижности, обнаружение на основе шариков и клеточные форматы. [73] [74]

Эволюция

Фосфорилирование белков распространено среди всех кладов жизни, включая всех животных, растения, грибы, бактерии и археи. Истоки механизмов фосфорилирования белков являются наследственными и сильно различаются у разных видов. По оценкам, у эукариот от 30 до 65% всех белков могут быть фосфорилированы с десятками или даже сотнями тысяч различных сайтов фосфорилирования. [75] [2] Некоторые сайты фосфорилирования, по-видимому, превратились в условные переключатели «выключения», блокирующие активный сайт фермента, например, в прокариотическом метаболическом ферменте изоцитратдегидрогеназе. Однако в случае с белками, которые должны быть фосфорилированы, чтобы быть активными, менее ясно, как они могли возникнуть от нефосфорилированных предков. Было показано, что подмножество сериновых фосфозитов часто заменяется кислотными остатками, такими как аспартат и глутамат, у разных видов. Эти анионные остатки могут взаимодействовать с катионными остатками, такими как лизин и аргинин, образуя солевые мостики — стабильные нековалентные взаимодействия, которые изменяют структуру белка. Эти фосфозиты часто участвуют в образовании солевых мостиков, что позволяет предположить, что некоторые сайты фосфорилирования развились как условные переключатели «включения» для солевых мостиков, позволяя этим белкам принимать активную конформацию только в ответ на определенный сигнал. [76]

Известно около 600 эукариотических протеинкиназ, что делает их одним из крупнейших семейств эукариотических генов. Большая часть фосфорилирования осуществляется одним суперсемейством протеинкиназ, которые имеют общий консервативный киназный домен. Фосфорилирование белков высококонсервативно в путях, важных для выживания клеток, таких как прогрессирование клеточного цикла, основанное на циклин-зависимых киназах (CDK), но отдельные сайты фосфорилирования часто являются гибкими. Мишени фосфорилирования CDK часто имеют фосфозиты в неупорядоченных сегментах , которые встречаются в неидентичных местах даже у близких видов. И наоборот, мишени фосфорилирования CDK в структурно определенных регионах более консервативны. Хотя активность CDK имеет решающее значение для роста и выживания клеток у всех эукариот, лишь очень немногие фосфозиты демонстрируют четкое сохранение своего точного положения. Позиционирование, вероятно, будет очень важным для фосфатов, которые аллостерически регулируют структуру белков, но гораздо более гибким для фосфатов, которые взаимодействуют с фосфопептидсвязывающими доменами для рекрутирования регуляторных белков. [77]

Сравнение эукариотов и прокариотов

Фосфорилирование белков — это обратимая посттрансляционная модификация белков. У эукариот фосфорилирование белков участвует в передаче сигналов клеток, экспрессии генов и дифференцировке. Он также участвует в репликации ДНК во время клеточного цикла и в механизмах, которые справляются с блокировкой репликации, вызванной стрессом. По сравнению с эукариотами, прокариоты используют киназы и фосфатазы типа Хэнкса для передачи сигналов. До сих пор остается неясным, может ли фосфорилирование белков в бактериях регулировать такие процессы, как репарация или репликация ДНК. [78]

По сравнению с фосфорилированием белков прокариот, исследования фосфорилирования белков у эукариот от дрожжей до клеток человека были довольно обширными. Известно, что эукариоты используют фосфорилирование гидроксильной группы на боковых цепях серина, треонина и тирозина для передачи сигналов в клетках. Это основные регуляторные посттрансляционные модификации в эукариотических клетках, однако фосфорилирование белков прокариот изучено менее интенсивно. В то время как серин, треонин и тирозин фосфорилируются у эукариот, гистидин и аспартат фосфорилируются у прокариот и эукариот. У бактерий фосфорилирование гистидина происходит в фосфоенолпируват-зависимых фосфотрансферазных системах (ФТС), которые участвуют в процессе интернализации, а также фосфорилирования сахаров. [79]

Фосфорилирование белков протеинкиназой было впервые показано в E. coli и Salmonella typhimurium , а с тех пор было продемонстрировано во многих других бактериальных клетках. [80] Было обнаружено, что бактерии используют фосфорилирование гистидина и аспартата в качестве модели бактериальной сигнальной трансдукции. Фосфорилирование серина, треонина и тирозина также присутствует у бактерий. Бактерии несут киназы и фосфатазы, аналогичные таковым у их эукариотического эквивалента, а также развили уникальные киназы и фосфатазы, не обнаруженные у эукариот. [79]

Патология

Аномальное фосфорилирование белков связано с рядом заболеваний, включая рак , болезнь Альцгеймера , болезнь Паркинсона и другие дегенеративные заболевания .

Белок Тау принадлежит к группе белков, ассоциированных с микротрубочками (MAP), которые помогают стабилизировать микротрубочки в клетках, включая нейроны. [81] Ассоциирующая и стабилизирующая активность тау-белка зависит от его фосфорилированного состояния. При болезни Альцгеймера из-за неправильного сворачивания и аномальных конформационных изменений в структуре тау-белка он становится неэффективным при связывании с микротрубочками и неспособен поддерживать организованность структуры нервного цитоскелета во время нервных процессов. Аномальный тау ингибирует и разрушает организацию микротрубочек и выводит нормальный тау из микротрубочек в цитозольную фазу. [82] Неправильное сворачивание приводит к аномальной агрегации в фибриллярные клубки внутри нейронов. Для функционирования тау-белка необходимо фосфорилирование, но гиперфосфорилирование тау-белка является одним из основных факторов, влияющих на его неспособность к ассоциации. [82] Фосфатазы PP1, PP2A, PP2B и PP2C дефосфорилируют тау-белок in vitro , и их активность снижается в областях мозга у пациентов с болезнью Альцгеймера. [82] [83] Тау-фосфопротеин гиперфосфорилируется в три-четыре раза у пациентов с болезнью Альцгеймера по сравнению с пожилым человеком, не страдающим болезнью. Тау при болезни Альцгеймера, по-видимому, удаляет MAP1 и MAP2 (два других основных связанных белка) из микротрубочек, и этот вредный эффект обращается вспять при выполнении дефосфорилирования, что свидетельствует о том, что гиперфосфорилирование является единственной причиной нарушающей активности. [82]

болезнь Паркинсона

α-синуклеин — это белок, связанный с болезнью Паркинсона. [84] У человека этот белок кодируется геном SNCA . [85] α-Синуклеин участвует в рециркуляции синаптических везикул, несущих нейротрансмиттеры, и в природе встречается в развернутой форме. Повышенные уровни α-синуклеина обнаруживаются у пациентов с болезнью Паркинсона. Существует корреляция между концентрацией нефосфорилированного α-синуклеина, присутствующего у пациента, и тяжестью болезни Паркинсона. [86] В частности, фосфорилирование Ser129 в α-синуклеине влияет на тяжесть заболевания. Здоровые пациенты имеют более высокий уровень нефосфорилированного α-синуклеина, чем пациенты с болезнью Паркинсона. Измерение изменения соотношения концентраций фосфорилированного α-синуклеина и нефосфорилированного α-синуклеина у пациента может быть маркером прогрессирования заболевания. Антитела, нацеленные на α-синуклеин к фосфорилированному Ser129, используются для изучения молекулярных аспектов синуклеинопатий. [87] [88]

Фосфорилирование Ser129 связано с агрегацией белка и дальнейшим повреждением нервной системы. Агрегация фосфорилированного α-синуклеина может быть усилена, если пресинаптический каркасный белок Sept4 присутствует в недостаточных количествах. Прямое взаимодействие α-синуклеина с Sept4 ингибирует фосфорилирование Ser129. [89] [90] [91] Однако фосфорилирование Ser129 можно наблюдать без агрегации синуклеина в условиях сверхэкспрессии. [92]

Рекомендации

  1. ^ Коэн, Филип (1 мая 2002 г.). «Происхождение фосфорилирования белков». Природная клеточная биология . 4 (5): Е127–130. doi : 10.1038/ncb0502-e127. ISSN  1465-7392. PMID  11988757. S2CID  29601670.
  2. ^ abcde Властаридис, Панайотис; Кириакиду, Пелагия; Халиотис, Анаргирос; Ван де Пер, Ив; Оливер, Стивен Г.; Амуциас, Григорис Д. (01 февраля 2017 г.). «Оценка общего количества фосфопротеинов и сайтов фосфорилирования в протеомах эукариот». ГигаСайенс . 6 (2): 1–11. doi : 10.1093/gigascience/giw015. ПМК 5466708 . ПМИД  28327990. 
  3. ↑ Илан Смоли, Нетта Шемеш, Михал Зив-Укельсон, Анат Бен-Цви, Эсти Йегер-Лотем (январь 2017 г.). «Асимметрично сбалансированная организация киназ и фосфатаз у эукариот определяет их различное воздействие». PLOS Вычислительная биология . 13 (1): e1005221. Бибкод : 2017PLSCB..13E5221S. дои : 10.1371/journal.pcbi.1005221 . ПМК 5279721 . ПМИД  28135269. {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  4. ^ Потель, Клемент М.; Линь, Мяо-Ся; Черт возьми, Альберт-младший; Лемер, Симона (март 2018 г.). «Широко распространенное фосфорилирование гистидина бактериального белка, выявленное с помощью протеомики на основе масс-спектрометрии». Природные методы . 15 (3): 187–190. дои : 10.1038/nmeth.4580. hdl : 1874/362159 . ISSN  1548-7105. PMID  29377012. S2CID  3367416.
  5. ^ abc Фус С.Р., Мейзенхельдер Дж., Асланян А., Ма Л., Загорска А., Станкова М., Бинни А., Аль-Обейди Ф., Могер Дж., Лемке Г., Йейтс-младший (3-й), Хантер Т. (2015). «Моноклональные антитела к 1- и 3-фосфогистидинам: новые инструменты для изучения фосфорилирования гистидина». Клетка . 162 (1): 198–210. дои : 10.1016/j.cell.2015.05.046. ПМЦ 4491144 . ПМИД  26140597. 
  6. ^ Хардман Г., Перкинс С., Браунридж П.Дж., Кларк С.Дж., Бирн Д.П., Кэмпбелл А.Е., Калюжный А., Майалл А., Эйерс П.А., Джонс А.Р., Эйерс CE (2019). «Сильная фосфопротеомика, опосредованная анионным обменом, обнаруживает обширное неканоническое фосфорилирование человека». ЭМБО Дж . 38 (21): e100847. doi : 10.15252/embj.2018100847. ПМК 6826212 . ПМИД  31433507. 
  7. ^ аб Фухс С.Р., Хантер Т. (2017). «Фисфорилирование: возникновение фосфорилирования гистидина как обратимой регуляторной модификации». Curr Opin Cell Biol . 45 : 8–16. дои : 10.1016/j.ceb.2016.12.010. ПМК 5482761 . ПМИД  28129587. 
  8. ^ Цесла Дж; Фрончик Т; Роде В. (2011). «Фосфорилирование основных аминокислотных остатков в белках: важно, но легко упускается из виду» (PDF) . Акта Биохимика Полоника . 58 (2): 137–147. дои : 10.18388/abp.2011_2258 . ПМИД  21623415.
  9. ^ аб Левен, Пенсильвания; Альсберг КЛ (1906). «Продукты расщепления вителлина». Ж. Биол. Хим . 2 (1): 127–133. дои : 10.1016/S0021-9258(17)46054-6 .
  10. ^ аб Бернетт Дж; Кеннеди EP (декабрь 1954 г.). «Ферментативное фосфорилирование белков». Ж. Биол. Хим . 211 (2): 969–80. дои : 10.1016/S0021-9258(18)71184-8 . ПМИД  13221602.
  11. ^ Липманн Ф.А.; Левен П.А. (октябрь 1932 г.). «Серинфосфорная кислота, полученная гидролизом вителлиновой кислоты». Ж. Биол. Хим . 98 (1): 109–114. дои : 10.1016/S0021-9258(18)76142-5 .
  12. ^ Кресдж, Николь; Симони, Роберт Д.; Хилл, Роберт Л. (21 января 2011 г.). «Процесс обратимого фосфорилирования: работа Эдмонда Х. Фишера». Журнал биологической химии . 286 (3): е1 – е2. дои : 10.1074/jbc.O110.000242 . ISSN  0021-9258. ПМК 3023531 . ПМИД  21294299. 
  13. ^ Хантер, Тони (30 июня 2015 г.). «Открытие первой тирозинкиназы». Труды Национальной академии наук . 112 (26): 7877–7882. Бибкод : 2015PNAS..112.7877H. дои : 10.1073/pnas.1508223112 . ISSN  0027-8424. ПМЦ 4491733 . ПМИД  26130799. 
  14. ^ Фишер, Эдмонд Х. (2010). «Фосфорилаза и происхождение обратимого фосфорилирования белков». Биологическая химия . 391 (2/3): 131–7. дои : 10.1515/BC.2010.011. PMID  20030590. S2CID  29724939.
  15. ^ Аб Коэн, Филип (1 мая 2002 г.). «Происхождение фосфорилирования белков». Природная клеточная биология . 4 (5): Е127–130. doi : 10.1038/ncb0502-e127. ISSN  1465-7392. PMID  11988757. S2CID  29601670.
  16. ^ «Нобелевская премия по физиологии и медицине 1992 года». www.nobelprize.org . Проверено 19 мая 2016 г.
  17. ^ ab Cozzone AJ (1988). «Фосфорилирование белков у прокариот». Анну. Преподобный Микробиол . 42 : 97–125. дои : 10.1146/annurev.mi.42.100188.000525. ПМИД  2849375.
  18. ^ ab Stock JB; Нинфа Эй Джей; Stock AM (декабрь 1989 г.). «Фосфорилирование белков и регуляция адаптивных реакций у бактерий». Микробиол. Преподобный . 53 (4): 450–90. дои : 10.1128/MMBR.53.4.450-490.1989. ПМЦ 372749 . ПМИД  2556636. 
  19. ^ Чанг С; Стюарт RC (июль 1998 г.). «Двухкомпонентная система. Регуляция разнообразных сигнальных путей у прокариот и эукариот». Физиол растений . 117 (3): 723–31. дои : 10.1104/стр.117.3.723. ПМК 1539182 . ПМИД  9662515. 
  20. ^ Барфорд Д; Дас АК; Член парламента Эглоффа (1998). «Структура и механизм протеинфосфатаз: понимание катализа и регуляции». Анну. Преподобный Биофиз. Биомол. Структурировать . 27 : 133–64. doi :10.1146/annurev.biophys.27.1.133. PMID  9646865. S2CID  12138601.
  21. ^ Питак, Нико; Бехер, Дёрте; Шмидл, Себастьян Р.; Сайер, Милтон Х.; Хеккер, Майкл; Коммишау, Фабиан М.; Стюльке, Йорг (2010). «Фосфорилирование in vitro ключевых метаболических ферментов Bacillus subtilis: PrkC фосфорилирует ферменты различных ветвей основного метаболизма». Журнал молекулярной микробиологии и биотехнологии . 18 (3): 129–140. дои : 10.1159/000308512. ISSN  1660-2412. PMID  20389117. S2CID  19535600.
  22. ^ Шмидл, Себастьян Р.; Гронау, Катрин; Питак, Нико; Хеккер, Майкл; Бехер, Дёрте; Штюльке, Йорг (июнь 2010 г.). «Фосфопротеом минимальной бактерии Mycoplasma pneumoniae: анализ полного известного кинома Ser/Thr предполагает существование новых киназ». Молекулярная и клеточная протеомика . 9 (6): 1228–1242. дои : 10.1074/mcp.M900267-MCP200 . ISSN  1535-9484. ПМЦ 2877983 . ПМИД  20097688. 
  23. ^ Боденмиллер, Бернд; Ванка, Стефани; Крафт, Клодин; Урбан, Йорг; Кэмпбелл, Дэвид; Педриоли, Патрик Г.; Герритс, Бертран; Пикотти, Паола ; Лам, Генри; Витек, Ольга ; Брусняк, Ми-Юн (21 декабря 2010 г.). «Фосфопротеомный анализ выявляет взаимосвязанные общесистемные реакции на нарушения киназ и фосфатаз в дрожжах». Научная сигнализация . 3 (153): сс4. doi : 10.1126/scisignal.2001182. ISSN  1937-9145. ПМЦ 3072779 . ПМИД  21177495. 
  24. ^ Ячи, Нозому; Сайто, Ринтаро; Сугияма, Наоюки; Томита, Масару; Исихама, Ясуси (27 января 2011 г.). «Интегративные особенности фосфопротеома дрожжей и карта белок-белковых взаимодействий». PLOS Вычислительная биология . 7 (1): e1001064. Бибкод : 2011PLSCB...7E1064Y. дои : 10.1371/journal.pcbi.1001064 . ISSN  1553-7358. ПМК 3029238 . ПМИД  21298081. 
  25. ^ Джонсон Л.Н., Барфорд Д. (1993). «Влияние фосфорилирования на структуру и функцию белков [J]». Ежегодный обзор биофизики и биомолекулярной структуры . 22 (1): 199–232. дои : 10.1146/annurev.bb.22.060193.001215. ПМИД  8347989.
  26. ^ аб Чесла Дж; Фрачик Т; Роде В. (2011). «Фосфорилирование основных аминокислотных остатков в белках: важно, но легко упустить». Акта Биохим. Пол . 58 (2): 137–47. дои : 10.18388/abp.2011_2258 . ПМИД  21623415.
  27. ^ Дойчер, Дж.; Сайер, Дж. (2005). «Фосфорилирование белков Ser / Thr / Tyr в бактериях - долгое время игнорировалось, теперь хорошо известно». Журнал молекулярной микробиологии и биотехнологии . 9 (3–4): 125–131. дои : 10.1159/000089641. PMID  16415586. S2CID  13093867.
  28. ^ Эшкрофт М; Куббутат М.Х.; Вусден К.Х. (март 1999 г.). «Регуляция функции и стабильности р53 путем фосфорилирования». Мол. Клетка. Биол . 19 (3): 1751–8. дои : 10.1128/mcb.19.3.1751. ПМЦ 83968 . ПМИД  10022862. 
  29. ^ Бейтс С; Вусден К.Х. (февраль 1996 г.). «p53 сигнализирует об остановке контрольной точки или апоптозе». Курс. Мнение. Жене. Дев . 6 (1): 12–8. дои : 10.1016/S0959-437X(96)90004-0. ПМИД  8791489.
  30. ^ учиться с Альбертом (16 сентября 2016 г.). «В чем разница между фосфорилированием и дефосфорилированием?». Альберт Блог . Проверено 1 февраля 2019 г.
  31. ^ Аб ван Верен ПК; де Брюин К.М.; де Врис-Смитс AM; ван Линт Дж; Бургеринг БМ (май 1998 г.). «Основная роль протеинкиназы B (PKB) в инактивации киназы 3 гликогенсинтазы, индуцированной инсулином. Характеристика доминантно-негативного мутанта PKB». Ж. Биол. Хим . 273 (21): 13150–6. дои : 10.1074/jbc.273.21.13150 . ПМИД  9582355.
  32. ^ AB Коул, Пенсильвания; Шен К; Цяо Ю; Ван Д. (октябрь 2003 г.). «Протеин-тирозинкиназы Src и Csk: история хвоста». Curr Opin Chem Biol . 7 (5): 580–5. дои : 10.1016/j.cbpa.2003.08.009. ПМИД  14580561.
  33. ^ Зубарева, В.М.; Лапашина А.С.; Шугаева Т.Е.; Литвин А.В.; Фениук, бакалавр наук (декабрь 2020 г.). «Вращающиеся ион-транслокирующие АТФазы/АТФ-синтазы: разнообразие, сходства и различия». Биохимия. Биохимия . 85 (12): 1613–1630. дои : 10.1134/S0006297920120135. ISSN  1608-3040. PMID  33705299. S2CID  229701146.
  34. ^ аб Брох Трентини, Дебора (2016). «Фосфорилирование аргинина маркирует белки для деградации протеазой Clp». Природа . 539 (7627): 48–53. Бибкод : 2016Natur.539...48T. дои : 10.1038/nature20122. ПМК 6640040 . ПМИД  27749819. 
  35. ^ Джонсон, Луиза Н. (1 августа 2009 г.). «Регуляция фосфорилирования белков». Труды Биохимического общества . 37 (Часть 4): 627–641. дои : 10.1042/BST0370627. ISSN  1470-8752. ПМИД  19614568.
  36. ^ Рогаков Е.П., Пильч Д.Р., Орр А.Х., Иванова В.С., Боннер В.М. (март 1998 г.). «Двухцепочечные разрывы ДНК индуцируют фосфорилирование гистона H2AX по серину 139». Ж. Биол. Хим . 273 (10): 5858–68. дои : 10.1074/jbc.273.10.5858 . ПМИД  9488723.
  37. ^ Картер Р.Дж., Парсонс Дж.Л. (май 2016 г.). «Базовая эксцизионная репарация, путь, регулируемый посттрансляционными модификациями». Мол. Клетка. Биол . 36 (10): 1426–37. дои : 10.1128/MCB.00030-16. ПМЦ 4859697 . ПМИД  26976642. 
  38. ^ Бабиор Б.М. (март 1999 г.). «НАДФН-оксидаза: обновление». Кровь . 93 (5): 1464–76. дои : 10.1182/blood.V93.5.1464. ПМИД  10029572.
  39. ^ Олсен СП; Благоев Б; Гнад Ф; Мацек Б; Кумар С; Мортенсен П; Манн М. (ноябрь 2006 г.). «Глобальная, in vivo и сайт-специфическая динамика фосфорилирования в сигнальных сетях». Клетка . 127 (3): 635–48. дои : 10.1016/j.cell.2006.09.026 . PMID  17081983. S2CID  7827573.
  40. ^ Ли-Ронг Ю; Иссак Х.Дж.; Венстра ТД (2007). «Фосфопротеомика для открытия киназ как биомаркеров рака и мишеней для лекарств». Протеомика: Клиническое применение . 1 (9): 1042–1057. дои : 10.1002/prca.200700102. PMID  21136756. S2CID  33999702.
  41. ^ Фидлер Д., Браберг Х., Мехта М., Чечик Г., Кэгни Г., Мукерджи П., Сильва А.С., Шейлз М. и др. (2009). «Функциональная организация сети фосфорилирования S. cerevisiae». Клетка . 136 (5): 952–963. дои : 10.1016/j.cell.2008.12.039. ПМК 2856666 . ПМИД  19269370. 
  42. ^ Шеберл, Б; Эйхлер-Йонссон, К; Жиль, Эд; Мюллер, Г. (апрель 2002 г.). «Вычислительное моделирование динамики MAP-киназного каскада, активируемого поверхностными и интернализованными рецепторами EGF». Природная биотехнология . 20 (4): 370–5. дои : 10.1038/nbt0402-370. PMID  11923843. S2CID  9851026.
  43. ^ Олдридж, BB; Берк, Дж. М.; Лауффенбургер, Д.А.; Зоргер, ПК (ноябрь 2006 г.). «Физико-химическое моделирование клеточных сигнальных путей». Природная клеточная биология . 8 (11): 1195–203. дои : 10.1038/ncb1497. PMID  17060902. S2CID  14586526.
  44. ^ Чжу, Ф; Гуань Ю. (11 июня 2014 г.). «Прогнозирование реакции сети динамической сигнализации при невидимых возмущениях». Биоинформатика . 30 (19): 2772–8. doi : 10.1093/биоинформатика/btu382. ПМК 4173019 . ПМИД  24919880. 
  45. ^ Савицка, Анна; Сайзер, Кристиан (1 августа 2014 г.). «Ощущение фосфорилирования основных гистонов - вопрос идеального времени». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Механизмы регуляции генов . 1839 (8): 711–718. doi :10.1016/j.bbagrm.2014.04.013. ПМК 4103482 . ПМИД  24747175. 
  46. ^ Россетто, Дорин; Аввакумов Никита; Коте, Жак (01 октября 2012 г.). «Фосфорилирование гистонов». Эпигенетика . 7 (10): 1098–1108. дои : 10.4161/epi.21975. ISSN  1559-2294. ПМЦ 3469451 . ПМИД  22948226. 
  47. ^ Чжан, Е; Гриффин, Карен; Мондал, Нилима; Парвин, Джеффри Д. (21 мая 2004 г.). «Фосфорилирование гистона H2A ингибирует транскрипцию на матрицах хроматина». Журнал биологической химии . 279 (21): 21866–21872. дои : 10.1074/jbc.M400099200 . ISSN  0021-9258. ПМИД  15010469.
  48. ^ Гришэм, Реджинальд Х. Гарретт, Чарльз М. (2013). Биохимия (5-е изд.). Бельмонт, Калифорния: Брукс/Коул, Cengage Learning. ISBN 978-1133106296.{{cite book}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  49. ^ Гонсалес-Санчес МБ, Ланукара Ф, Хелм М, Эйерс CE (2013). «Попытка переписать историю: проблемы с анализом гистидин-фосфорилированных пептидов». Биохим Соц Транс . 41 (4): 1089–1095. дои : 10.1042/bst20130072. ПМИД  23863184.
  50. ^ Томасон П; Кей Р. (сентябрь 2000 г.). «Передача эукариотического сигнала посредством гистидин-аспартатного фосфорела» (PDF) . Дж. Клеточная наука . 113 (18): 3141–50. дои : 10.1242/jcs.113.18.3141. ПМИД  10954413.
  51. ^ Путтик, Дженнифер; Бейкер, Эдвард Н.; Дельбар, Луи ТиДжей (2008). «Фосфорилирование гистидина в биологических системах». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) – Белки и протеомика . 1784 (1): 100–105. дои : 10.1016/j.bbapap.2007.07.008. ISSN  1570-9639. ПМИД  17728195.
  52. ^ Леммон, Марк А .; Шлезингер, Джозеф (июнь 2010 г.). «Передача сигналов клетками с помощью рецепторных тирозинкиназ». Клетка . 141 (7): 1117–34. дои : 10.1016/j.cell.2010.06.011. ПМК 2914105 . ПМИД  20602996. 
  53. ^ Чо Х.С., Лихи DJ; Лихи (2002). «Структура внеклеточной области HER3 обнаруживает междоменную связь». Наука . 297 (5585): 1330–1333. Бибкод : 2002Sci...297.1330C. дои : 10.1126/science.1074611 . PMID  12154198. S2CID  23069349.
  54. ^ Морган, Дэвид О. (2007). Клеточный цикл: принципы контроля. Лондон: New Science Press, 1-е изд.
  55. ^ Гарретт, Реджинальд Х.; Гришэм, Чарльз М. (2013). Биохимия . Мэри Финч, Cengage Learning. стр. 489–491.
  56. ^ Нинфа, Александр; Дэвид П. Баллоу, Дэвид (1998). Фундаментальные лабораторные подходы к биохимии и биотехнологии (2-е изд.). Фицджеральд Сайенс Пресс. стр. 230–231.
  57. ^ Улла, Шахид; Линь, Шаофэн (2016). «dbPAF: интегративная база данных фосфорилирования белков у животных и грибов». Научные отчеты . 6 : 23534. Бибкод : 2016NatSR...623534U. дои : 10.1038/srep23534. ПМЦ 4806352 . ПМИД  27010073 . Проверено 17 мая 2016 г. 
  58. ^ Аб Блом, Николай; Гаммельтофт, Стин; Брунак, Сорен (17 декабря 1999 г.). «Прогнозирование сайтов фосфорилирования эукариотических белков на основе последовательности и структуры1». Журнал молекулярной биологии . 294 (5): 1351–1362. дои : 10.1006/jmbi.1999.3310. ПМИД  10600390.
  59. ^ Хуан, Кай-Яо; Лу, Ченг-Цунг; Бретанья, Нил Арвин; Ли, Цонг-И; Чанг, Цзы-Хао (01 января 2013 г.). «ViralPhos: включение рекурсивно-статистического метода для прогнозирования сайтов фосфорилирования вирусных белков». БМК Биоинформатика . 14 (16): С10. дои : 10.1186/1471-2105-14-S16-S10 . ISSN  1471-2105. ПМЦ 3853219 . ПМИД  24564381. 
  60. ↑ Усса, Северная Каролина (1 марта 2013 г.). «Фосфорилирование TRAF1 на серине 139 модулирует активность NF-κB ниже 4-1BB в Т-клетках». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 432 (1): 129–134. дои : 10.1016/j.bbrc.2013.01.073. ПМИД  23376065.
  61. ↑ Надратовска-Весоловска, Б (21 октября 2016 г.). «RSK2 регулирует эндоцитоз рецептора 1 FGF путем фосфорилирования серина 789». Онкоген . 33 (40): 4823–4836. дои : 10.1038/onc.2013.425 . ПМИД  24141780.
  62. ↑ Танджи, Куниказу (3 мая 2014 г.). «Фосфорилирование серина 349 р62 при болезни Альцгеймера». Acta Neuropathologica Communications . 2 (50): 50. дои : 10.1186/2051-5960-2-50 . ПМК 4035093 . ПМИД  24886973. 
  63. ↑ Хоу, Шихэ (14 ноября 2003 г.). «Фосфорилирование серина 337 NF-kappaB p50 имеет решающее значение для связывания ДНК». Журнал биологической химии . 278 (46): 45994–8. дои : 10.1074/jbc.m307971200 . ПМИД  12947093.
  64. ^ редактор Кендра К. Бенс (2013). Белковая тирозинфосфатаза контролирует обмен веществ . Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Springer New York. ISBN 978-1-4614-7855-3. {{cite book}}: |last1=имеет общее имя ( справка )
  65. ^ Коззоне, Ален Дж.; Гранжас, Кристоф; Дублет, Патрисия; Дюкло, Бертран (1 марта 2004 г.). «Фосфорилирование белков по тирозину у бактерий». Архив микробиологии . 181 (3): 171–181. дои : 10.1007/s00203-003-0640-6. PMID  14745484. S2CID  37161183.
  66. ↑ Эйерс CE, Хардман Дж. (21 августа 2019 г.). «Сильная фосфопротеомика, опосредованная анионным обменом, обнаруживает обширное неканоническое фосфорилирование человека». Журнал ЭМБО . 38 (21): e100847. doi : 10.15252/embj.2018100847. ПМК 6826212 . ПМИД  31433507. 
  67. ^ Ковач К.А., Штайнманн М; Маджистретти П.Дж.; Халфон О; Кардино-младший (сентябрь 2003 г.). «Члены семейства CCAAT/энхансер-связывающих белков рекрутируют коактиваторный CREB-связывающий белок и запускают его фосфорилирование». Ж. Биол. Хим . 278 (38): 36959–65. дои : 10.1074/jbc.M303147200 . ISSN  0021-9258. ПМИД  12857754.
  68. ^ Мантон Р.П., Твиди-Каллен Р., Ливингстон-Зачей М., Вайнанди Ф., Вайделич М., Лонго Д., Гериг П., Поттхаст Ф. и др. (февраль 2007 г.). «Качественный и количественный анализ фосфорилирования белков в наивных и стимулированных препаратах синаптосом мышей» (PDF) . Мол. Клетка. Протеомика . 6 (2): 283–93. дои : 10.1074/mcp.M600046-MCP200 . PMID  17114649. S2CID  18221665.
  69. ^ Тринидад JC; Талхаммер А; Спектр CG; Линн Эй Джей; Бейкер PR; Шепфер Р; Берлингейм А.Л. (апрель 2008 г.). «Количественный анализ синаптического фосфорилирования и экспрессии белков». Мол. Клетка. Протеомика . 7 (4): 684–96. дои : 10.1074/mcp.M700170-MCP200 . ПМИД  18056256.
  70. ^ Фрезе, Кристиан; Хоуцзян Чжоу; Томас Таус; АФ Маартен Альтелаар; Карл Мехтлер; Альберт Дж. Р. Хек; Шабаз Мохаммед (1 марта 2013 г.). «Однозначная локализация фосфосита с использованием диссоциации при переносе электрона / столкновении при более высоких энергиях (EThcD)». J Протеом Рез . 12 (3): 1520–1525. дои : 10.1021/pr301130k. ПМЦ 3588588 . ПМИД  23347405. 
  71. ^ Гербер С.А.; Раш Дж; Стемман О; Киршнер М.В.; Гиги СП (июнь 2003 г.). «Абсолютное количественное определение белков и фосфопротеинов из клеточных лизатов методом тандемного МС». Учеб. Натл. акад. наук. США . 100 (12): 6940–5. Бибкод : 2003PNAS..100.6940G. дои : 10.1073/pnas.0832254100 . ПМК 165809 . ПМИД  12771378. 
  72. ^ Гиги СП; Рист Б; Гриффин Ти Джей; Энг Дж; Эберсольд Р. (2002). «Протеомный анализ белков с низким содержанием с использованием многомерной хроматографии и аффинных меток, закодированных изотопами». J. Протеом Рез . 1 (1): 47–54. дои : 10.1021/pr015509n. ПМИД  12643526.
  73. ^ Olive DM (октябрь 2004 г.). «Количественные методы анализа фосфорилирования белков при разработке лекарств». Эксперт Рев Протеомика . 1 (3): 327–41. дои : 10.1586/14789450.1.3.327. PMID  15966829. S2CID  30003827.
  74. ^ Чен Х, Ковар Дж, Сиссонс С, Кокс К, Мэттер В, Чедвелл Ф, Луан П, Влахос СиДжей и др. (март 2005 г.). «Клеточный иммуноцитокемический анализ для мониторинга сигнальных путей киназы и эффективности лекарств» (PDF) . Анальный. Биохим . 338 (1): 136–42. CiteSeerX 10.1.1.335.3523 . дои : 10.1016/j.ab.2004.11.015. PMID  15707944. Архивировано из оригинала (PDF) 22 февраля 2012 г. Проверено 26 мая 2019 г. 
  75. ^ Коэн П. (2000). «Регуляция функции белка путем многосайтового фосфорилирования - обновление за 25 лет». Тенденции биохимии. Наука . 25 (12): 596–601. дои : 10.1016/S0968-0004(00)01712-6. ПМИД  11116185.
  76. ^ Перлман С.М., Сербер З., Феррелл Дж.Э. (2011). «Механизм эволюции сайтов фосфорилирования». Клетка . 147 (4): 934–946. doi :10.1016/j.cell.2011.08.052. ПМК 3220604 . ПМИД  22078888. 
  77. ^ Холт Л.Дж., Тач Б.Б., Виллен Дж., Джонсон А.Д., Гиги С.П., Морган Д.О. (2009). «Глобальный анализ сайтов фосфорилирования субстрата Cdk1 дает представление об эволюции». Наука . 325 (5948): 1682–1686. Бибкод : 2009Sci...325.1682H. дои : 10.1126/science.1172867. ПМЦ 2813701 . ПМИД  19779198. 
  78. ^ Гарсия-Гарсия, Транзито (2016). «Роль фосфорилирования белков в регуляции клеточного цикла и процессов, связанных с ДНК у бактерий». Границы микробиологии . 7 : 184. дои : 10.3389/fmicb.2016.00184 . ПМЦ 4754617 . ПМИД  26909079. 
  79. ^ Аб Мацек, Б.; Миякович И.; Олсен, Дж.; Гнад, Ф; Кумар, К.; Дженсен, П. (2007). «Серин/треонин/тирозиновый фосфопротеом модельной бактерии Bacillus subtilis». Мол. Клетка. Протеомика . 6 (4): 697–707. дои : 10.1074/mcp.m600464-mcp200 . ПМИД  17218307.
  80. ^ Коззоне, AJ (1988). «Фосфорилирование белков у прокариот». Анну Рев Микробиол . 42 : 97–125. дои : 10.1146/annurev.mi.42.100188.000525. ПМИД  2849375.
  81. ^ Вулф, Майкл С. (19 декабря 2012 г.). «Роль тау в нейродегенеративных заболеваниях и его потенциал в качестве терапевтической мишени». Научка . 2012 : 796024. doi : 10.6064/2012/796024 . ПМК 3820460 . ПМИД  24278740. 
  82. ^ abcd Коларова, Михала; Гарсиа-Сьерра, Франциско; Бартос, Алеш; Рикни, Ян; Рипова, Даниэла (29 мая 2012 г.). «Структура и патология тау-белка при болезни Альцгеймера». Международный журнал болезни Альцгеймера . 2012 : 731526. doi : 10.1155/2012/731526 . ISSN  2090-8024. ПМЦ 3368361 . ПМИД  22690349. 
  83. ^ Креспо-Биль, Наталья; Теунис, Клара; Левен, Фред Ван (8 июня 2012 г.). «Белок Тау: основная причина синаптической и нейрональной дегенерации при болезни Альцгеймера». Международный журнал болезни Альцгеймера . 2012 : 251426. дои : 10.1155/2012/251426 . ISSN  2090-8024. ПМЦ 3376502 . ПМИД  22720188. 
  84. ^ Спиллантини, МГ; Кроутер, РА; Джейкс, Р; Хасэгава, М; Гедерт, М. (26 мая 1998 г.). «Альфа-синуклеин в нитевидных включениях телец Леви при болезни Паркинсона и деменции с тельцами Леви». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 95 (11): 6469–73. Бибкод : 1998PNAS...95.6469S. дои : 10.1073/pnas.95.11.6469 . ПМК 27806 . ПМИД  9600990. 
  85. ^ "Домашний справочник генетики: SNCA" . Национальная медицинская библиотека США. 12 ноября 2013 г. Проверено 14 ноября 2013 г.
  86. ^ Бурре, Дж; Шарма, М; Зюдхоф, TC (1 марта 2018 г.). «Клеточная биология и патофизиология α-синуклеина». Перспективы Колд-Спринг-Харбора в медицине . 8 (3): а024091. doi : 10.1101/cshperspect.a024091. ПМК 5519445 . ПМИД  28108534. 
  87. ^ Резерфорд, Нью-Джерси; Брукс, М; Гиассон, BI (8 августа 2016 г.). «Новые антитела к фосфорилированному серину α-синуклеина 129 и серину NFL 473 демонстрируют близкую молекулярную гомологию этих эпитопов». Acta Neuropathologica Communications . 4 (1): 80. дои : 10.1186/s40478-016-0357-9 . ПМЦ 4977832 . ПМИД  27503460. 
  88. ^ Палеологу, К.Э.; Шмид, А.В.; Роспильози, CC; Ким, Хай; Ламберто, Греция; Фреденбург, РА; Лэнсбери П.Т., младший; Фернандес, Колорадо; Элиезер, Д; Цвекштеттер, М; Лашуэль, ХА (13 июня 2008 г.). «Фосфорилирование Ser-129, но не фосфорилирование S129E/D, ингибирует фибрилляцию альфа-синуклеина». Журнал биологической химии . 283 (24): 16895–905. дои : 10.1074/jbc.M800747200 . ПМЦ 2423264 . ПМИД  18343814. 
  89. ^ «Болезнь Паркинсона | Выяснение роли фосфорилирования в модуляции агрегации и токсичности альфа-синуклеина при болезни Паркинсона и связанных с ней расстройствах» . Болезнь Паркинсона | Фонд Майкла Дж. Фокса по исследованию болезни Паркинсона . Проверено 14 мая 2016 г.
  90. ^ Ван, Ю; Ши, Мин; Чанг, Кэтрин А.; Забетян, Сайрус П.; Леверенц, Джеймс Б.; Берг, Даниэла; Срулиес, Карин; Трояновский, Джон К.; Ли, Вирджиния М.-Ю. (15 февраля 2012 г.). «Фосфорилированный α-синуклеин при болезни Паркинсона». Наука трансляционной медицины . 4 (121): 121ра20. doi : 10.1126/scitranslmed.3002566. ISSN  1946-6234. ПМЦ 3302662 . ПМИД  22344688. 
  91. ^ Стюарт, Тессандра; Сосси, Весна; Асли, Ян О; Вшолек, Збигнев К; Уитти, Райан Дж; Хасэгава, Кадзуко; Ёкояма, Теруо; Забетян, Сайрус П; Леверенц, Джеймс Б. (31 января 2015 г.). «Фосфорилированный α-синуклеин при болезни Паркинсона: корреляция зависит от тяжести заболевания». Acta Neuropathologica Communications . 3 (1): 7. дои : 10.1186/s40478-015-0185-3 . ISSN  2051-5960. ПМЦ 4362824 . ПМИД  25637461. 
  92. ^ Лаферьер, Флоран; Он, Синь; Зингирино, Федерика; Дудников, Эвелин; Фаджиани, Эмили; Мейснер, Василиос Г.; Безард, Эрван; Де Джорджи, Франческа; Ичас, Франсуа (29 октября 2020 г.). «Сверхэкспрессия α-синуклеина олигодендроцитами у трансгенных мышей не повторяет фибриллярную агрегацию, наблюдаемую при множественной системной атрофии». Клетки . 9 (11): 2371. doi : 10.3390/cells9112371 . ISSN  2073-4409. ПМЦ 7693764 . ПМИД  33138150.