Хинолиновая кислота (сокращенно QUIN или QA ), также известная как пиридин-2,3-дикарбоновая кислота, представляет собой дикарбоновую кислоту с пиридиновым остовом. Это бесцветное твердое вещество . Это биосинтетический предшественник ниацина . [1]
Хинолиновая кислота является побочным продуктом кинуренинового пути , который метаболизирует аминокислоту триптофан . Он действует как агонист рецепторов NMDA . [2]
Хинолиновая кислота обладает мощным нейротоксическим действием. Исследования показали, что хинолиновая кислота может быть вовлечена во многие психические расстройства , нейродегенеративные процессы в головном мозге , а также другие расстройства. В мозге хинолиновая кислота вырабатывается только активированной микроглией и макрофагами . [3]
В 1949 году Л. Хендерсон одним из первых описал хинолиновую кислоту. Лапин продолжил это исследование, продемонстрировав, что хинолиновая кислота может вызывать судороги при введении в желудочки мозга мышей . Однако только в 1981 году Стоун и Перкинс показали, что хинолиновая кислота активирует рецептор N -метил- D -аспартата (NMDAR). После этого Шварц продемонстрировал, что повышенный уровень хинолиновой кислоты может привести к аксональной нейродегенерации . [4]
Одним из первых сообщений о синтезе этой хинолиновой кислоты был Зденко Ханс Скрауп , который обнаружил, что метилзамещенные хинолины могут быть окислены до хинолиновой кислоты перманганатом калия. [5]
Это соединение коммерчески доступно. Обычно его получают окислением хинолина. Были использованы такие окислители , как озон , [6] перекись водорода , [7] и перманганат калия . Электролиз также способен выполнять превращения. [8] [9]
Хинолиновая кислота может подвергаться дальнейшему декарбоксилированию до никотиновой кислоты ( ниацина ):
Окисление аспартата ферментом аспартатоксидазой дает иминосукцинат , содержащий две группы карбоновой кислоты , которые встречаются в хинолиновой кислоте. Конденсация иминосукцината с глицеральдегид-3-фосфатом , опосредованная хинолинатсинтазой , дает хинолиновую кислоту. [1]
Хинолиновая кислота является побочным продуктом кинуренинового пути , который отвечает за катаболизм триптофана у млекопитающих . Этот путь важен для производства кофермента никотинамидадениндинуклеотида ( НАД + ) и продуцирует несколько нейроактивных промежуточных продуктов , включая хинолиновую кислоту, кинуренин (KYN), кинуреновую кислоту (KYNA), 3-гидроксикинуренин (3-HK) и 3-гидроксиантраниловую кислоту. кислота (3-ХАНА). [10] [11] Нейроактивные и возбуждающие свойства хинолиновой кислоты являются результатом агонизма рецепторов NMDA в головном мозге. [11] Он также действует как нейротоксин , глиотоксин, провоспалительный медиатор и прооксидантная молекула. [10]
Хотя хинолиновая кислота не может проникнуть через ГЭБ, кинуренин, [12] триптофан и 3-гидроксикинуренин проникают и впоследствии действуют как предшественники продукции хинолиновой кислоты в мозге. Хинолиновая кислота, вырабатываемая в микроглии , затем высвобождается и стимулирует NMDA-рецепторы , что приводит к возбуждающей нейротоксичности. [11] Хотя астроциты не производят хинолиновую кислоту напрямую, они производят KYNA, которая при высвобождении из астроцитов может быть поглощена мигроглией, которая, в свою очередь, может увеличить выработку хинолиновой кислоты. [10] [11]
Микроглия и макрофаги производят подавляющее большинство хинолиновой кислоты, присутствующей в организме. Это производство увеличивается во время иммунного ответа. Предполагается, что это является результатом активации индоламиндиоксигеназ (точнее, IDO-1 и IDO-2), а также стимуляции триптофан-2,3-диоксигеназы (TDO) воспалительными цитокинами (в основном IFN -гамма, но также ИФН-бета и ИФН-альфа). [10]
IDO-1, IDO-2 и TDO присутствуют в микроглии и макрофагах. При воспалительных состояниях и условиях активации Т-клеток лейкоциты удерживаются в головном мозге за счет продукции цитокинов и хемокинов , что может привести к распаду ГЭБ, тем самым увеличивая количество хинолиновой кислоты, попадающей в мозг. Кроме того, было показано, что хинолиновая кислота играет роль в дестабилизации цитоскелета астроцитов и эндотелиальных клеток головного мозга, способствуя деградации ГЭБ, что приводит к более высоким концентрациям хинолиновой кислоты в мозге. [13]
Хинолиновая кислота является экситотоксином в ЦНС . Он достигает патологического уровня в ответ на воспаление в головном мозге, которое активирует резидентную микроглию и макрофаги. Высокие уровни хинолиновой кислоты могут привести к нарушению функции нейронов или даже к апоптотической гибели. [10] Хинолиновая кислота оказывает токсическое действие посредством нескольких механизмов, в первую очередь благодаря своей функции агониста рецептора NMDA, что запускает цепочку вредных эффектов, а также за счет перекисного окисления липидов и дестабилизации цитоскелета. [10] Глиотоксические эффекты хинолиновой кислоты еще больше усиливают воспалительную реакцию. Хинолиновая кислота влияет на нейроны, расположенные в основном в гиппокампе , полосатом теле и неокортексе , из-за селективности по отношению к хинолиновой кислоте специфических рецепторов NMDA, находящихся в этих регионах. [10]
При возникновении воспаления хинолиновая кислота вырабатывается в чрезмерных количествах по кинурениновому пути. Это приводит к перевозбуждению рецептора NMDA, что приводит к притоку Са 2+ в нейрон. Высокие уровни Ca 2+ в нейроне вызывают активацию деструктивных ферментативных путей, включая протеинкиназы , фосфолипазы , NO-синтазу и протеазы . [14] Эти ферменты разрушают важные белки в клетке и повышают уровень NO, что приводит к апоптотической реакции клетки, что приводит к ее гибели.
В нормальных клеточных условиях астроциты в нейроне обеспечивают цикл глутамат -глютамин , который приводит к обратному захвату глутамата из синапса в пресинаптическую клетку для переработки, предотвращая накопление глутамата до летальных уровней внутри синапса. В высоких концентрациях хинолиновая кислота ингибирует глутаминсинтетазу , критический фермент в цикле глутамат-глутамин. Кроме того, он также может способствовать высвобождению глутамата и блокировать его обратный захват астроцитами. Все три этих действия приводят к повышению уровня активности глутамата, что может быть нейротоксичным. [10]
Это приводит к потере функции цикла и накоплению глутамата. Этот глутамат дополнительно стимулирует рецепторы NMDA, действуя таким образом синергически с хинолиновой кислотой, усиливая ее нейротоксический эффект за счет увеличения уровня глутамата, а также ингибирования его поглощения. Таким образом, хинолиновая кислота самоусиливает свою токсичность. [10] Кроме того, хинолиновая кислота приводит к изменениям биохимии и структуры самих астроцитов, что приводит к апоптотической реакции. Потеря астроцитов приводит к провоспалительному эффекту, дополнительно усиливая первоначальную воспалительную реакцию, которая инициирует выработку хинолиновой кислоты. [10]
Хинолиновая кислота также может оказывать нейротоксичное воздействие за счет перекисного окисления липидов вследствие своих прооксидантных свойств. Хинолиновая кислота может взаимодействовать с Fe(II) с образованием комплекса, который индуцирует образование активных форм кислорода и азота ( АФК / РНС ), особенно гидроксильного радикала •OH. Этот свободный радикал вызывает окислительный стресс , еще больше увеличивая высвобождение глутамата и ингибируя его обратный захват, что приводит не только к перекисному окислению липидов, но и к разрушению ДНК . [14] Также было отмечено, что хинолиновая кислота увеличивает фосфорилирование белков, участвующих в клеточной структуре, что приводит к дестабилизации цитоскелета . [10]
Префронтальная кора посмертного мозга пациентов с большой депрессией и биполярной депрессией содержит повышенную иммунореактивность на хинолиновую кислоту по сравнению с мозгом пациентов, никогда не страдавших депрессией. [15] Тот факт, что антагонисты рецепторов NMDA обладают антидепрессивными свойствами, позволяет предположить, что повышенный уровень хинолиновой кислоты у пациентов с депрессией может сверхактивировать рецепторы NMDA. [11] Вызывая повышение уровня хинолиновой кислоты в спинномозговой жидкости с помощью интерферона альфа , исследователи продемонстрировали, что повышение уровня хинолиновой кислоты коррелирует с усилением депрессивных симптомов. [16]
Повышенные уровни хинолиновой кислоты могут способствовать апоптозу астроцитов и некоторых нейронов, что приводит к снижению синтеза нейротрофических факторов . При меньшем количестве нейротрофических факторов сеть астроцит- микроглия -нейроны слабее и, следовательно, с большей вероятностью подвергается влиянию факторов окружающей среды, таких как стресс. Кроме того, повышенный уровень хинолиновой кислоты может играть роль в нарушении глиально -нейрональной сети, что может быть связано с рецидивирующей и хронической природой депрессии. [15]
Кроме того, исследования показали, что непредсказуемый хронический легкий стресс (UCMS) может привести к метаболизму хинолиновой кислоты в миндалевидном теле и полосатом теле , а также к снижению пути хинолиновой кислоты в поясной извилине . Эксперименты на мышах демонстрируют, как хинолиновая кислота может влиять на поведение и действовать как эндогенный анксиоген . Например, когда уровень хинолиновой кислоты повышается, мыши социализируются и ухаживают за ними в течение более коротких периодов времени. [16] Есть также данные о том, что повышенные концентрации хинолиновой кислоты могут играть роль в развитии депрессии у подростков . [15]
Хинолиновая кислота может быть связана с шизофренией ; однако исследований по изучению специфических эффектов хинолиновой кислоты при шизофрении не проводилось. Есть много исследований, которые показывают, что кинуреновая кислота (KYNA) играет роль в положительных симптомах шизофрении, а также были проведены некоторые исследования, позволяющие предположить, что 3-гидроксикинуренин (ОНК) также играет роль в развитии этого заболевания. Поскольку хинолиновая кислота тесно связана с KYNA и OHK, она также может играть роль в развитии шизофрении. [11] [15]
Цитотоксические эффекты хинолиновой кислоты , подробно описанные в разделе о токсичности, усиливают гибель клеток при нейродегенеративных состояниях.
Хинолиновая кислота может способствовать развитию бокового амиотрофического склероза (БАС). Исследователи обнаружили повышенные уровни хинолиновой кислоты в спинномозговой жидкости (СМЖ), моторной коре и спинном мозге у пациентов с БАС. Эти повышенные концентрации хинолиновой кислоты могут привести к нейротоксичности . Кроме того, хинолиновая кислота связана с чрезмерной стимуляцией NMDA-рецепторов на мотонейронах. Исследования показали, что хинолиновая кислота приводит к деполяризации мотонейронов спинного мозга путем взаимодействия с рецепторами NMDA на этих клетках у крыс. Кроме того, хинолиновая кислота играет роль в митохондриальной дисфункции нейронов. Все эти эффекты могут способствовать развитию симптомов БАС. [17]
Исследователи обнаружили корреляцию между хинолиновой кислотой и болезнью Альцгеймера . Например, исследования обнаружили в посмертном мозге пациентов с болезнью Альцгеймера более высокие уровни хинолиновой кислоты в нейронах и то, что хинолиновая кислота может связываться с тау-белком . [11] [18] Кроме того, исследователи продемонстрировали, что хинолиновая кислота увеличивает фосфорилирование тау in vitro в нейронах плода человека [11] [18] и индуцирует десять нейрональных генов , включая некоторые, которые, как известно, коррелируют с болезнью Альцгеймера. [18] В ходе исследований иммунореактивности исследователи обнаружили, что иммунореактивность хинолиновой кислоты наиболее сильна в глиальных клетках , расположенных рядом с амилоидными бляшками , и что наблюдается иммунореактивность с нейрофибриллярными клубками . [11]
Ишемия головного мозга характеризуется недостаточным притоком крови к мозгу. Исследования на ишемизированных песчанках показывают, что после задержки уровень хинолиновой кислоты значительно увеличивается, что коррелирует с увеличением повреждения нейронов. [15] [19] Кроме того, исследователи обнаружили, что после транзиторной глобальной ишемии в мозге появляется микроглия , содержащая хинолиновую кислоту. После церебральной ишемии отсроченная гибель нейронов может произойти отчасти из-за центральной микроглии и макрофагов , которые обладают и секретируют хинолиновую кислоту. Эта отсроченная нейродегенерация может быть связана с хроническим повреждением головного мозга, возникающим после инсульта . [19]
Исследования показали, что существует корреляция между уровнями хинолиновой кислоты в спинномозговой жидкости (СМЖ) и тяжестью ВИЧ-ассоциированного нейрокогнитивного расстройства (HAND). Около 20% пациентов с ВИЧ страдают этим расстройством. Концентрации хинолиновой кислоты в спинномозговой жидкости связаны с различными стадиями HAND. Например, повышенный уровень хинолиновой кислоты после инфекции коррелирует с замедлением перцептивной моторики у пациентов. Затем, на более поздних стадиях ВИЧ, повышенная концентрация хинолиновой кислоты в спинномозговой жидкости пациентов с HAND коррелирует с ВИЧ- энцефалитом и церебральной атрофией . [20]
Хинолиновая кислота также была обнаружена в мозгу пациентов с HAND. Фактически, количество хинолиновой кислоты, обнаруженное в мозге пациентов с HAND, может быть в 300 раз больше, чем в спинномозговой жидкости. [21] Нейроны, подвергающиеся воздействию хинолиновой кислоты в течение длительного периода времени, могут развивать аномалии цитоскелета , вакуолизацию и гибель клеток. Мозг пациентов HAND содержит многие из этих дефектов. Кроме того, исследования на крысах показали, что хинолиновая кислота может привести к гибели нейронов в структурах мозга, на которые влияет HAND, включая полосатое тело , гиппокамп , черную субстанцию и нелимбическую кору . [20]
Уровни хинолиновой кислоты в спинномозговой жидкости больных СПИДом со СПИД-деменцией могут быть до двадцати раз выше нормы. Как и у пациентов с ВИЧ, повышенная концентрация хинолиновой кислоты коррелирует с когнитивной и двигательной дисфункцией. Когда пациентов лечили зидовудином для снижения уровня хинолиновой кислоты, степень неврологического улучшения была связана со снижением количества хинолиновой кислоты. [21]
На начальных стадиях болезни Хантингтона у пациентов существенно повышаются уровни хинолиновой кислоты, особенно в неостриатуме и коре головного мозга . Эти области мозга пострадали больше всего на этих стадиях. [17] [19] Увеличение содержания хинолиновой кислоты коррелирует с ранней активацией микроглии и повышением уровня церебрального 3-гидроксикинуренина (3-ГК). Более того, эти повышенные уровни хинолиновой кислоты достаточно велики, чтобы вызвать эксайтотоксическое повреждение нейронов. [11] Исследования показали, что активация NMDA-рецепторов хинолиновой кислотой приводит к дисфункции нейронов и гибели стриарных ГАМКергических средних шипиковых нейронов (MSN). [17]
Исследователи используют хинолиновую кислоту для изучения болезни Хантингтона на многих модельных организмах. Поскольку инъекция хинолиновой кислоты в полосатое тело грызунов вызывает электрофизиологические, невропатологические и поведенческие изменения, аналогичные тем, которые наблюдаются при болезни Хантингтона, это наиболее распространенный метод, используемый исследователями для создания фенотипа болезни Хантингтона . [15] [19] Неврологические изменения, вызванные инъекциями хинолиновой кислоты, включают изменение уровня глутамата , ГАМК и других аминокислот . Поражения бледного тела могут подавлять действие хинолиновой кислоты у обезьян, которым вводили хинолиновую кислоту в полосатое тело. У людей такие поражения также могут уменьшить некоторые последствия болезни Хантингтона и болезни Паркинсона . [21]
Считается, что нейротоксичность хинолиновой кислоты играет роль в развитии болезни Паркинсона . [17] [22] Исследования показывают, что хинолиновая кислота участвует в дегенерации дофаминергических нейронов черной субстанции ( ЧС) у пациентов с болезнью Паркинсона. Дегенерация ЧС является одной из ключевых характеристик болезни Паркинсона. Микроглия, связанная с дофаминергическими клетками в ЧС, вырабатывает хинолиновую кислоту в этом месте, когда ученые вызывают симптомы болезни Паркинсона у макак . Уровни хинолиновой кислоты в этих местах слишком высоки, чтобы их мог контролировать KYNA, что приводит к нейротоксичности. [17]
Уровни хинолиновой кислоты повышены в мозге детей, инфицированных рядом бактериальных инфекций центральной нервной системы (ЦНС) , [19] [21] пациентов с полиовирусом [21] и пациентов с болезнью Лайма с поражением ЦНС . [15] [21] Кроме того, повышенные уровни хинолиновой кислоты были обнаружены у пациентов с травматическим повреждением ЦНС, пациентов со снижением когнитивных функций с возрастом, пациентов с гипераммониемией , пациентов с гипогликемией и пациентов с системной красной волчанкой . Также обнаружено, что у больных малярией и пациентов с оливопонтоцеребеллярной атрофией повышен метаболизм хинолиновой кислоты . [21]
Снижение эксайтотоксического действия хинолиновой кислоты является предметом текущих исследований. Было показано, что антагонисты NMDAr обеспечивают защиту двигательных нейронов от эксайтотоксичности, возникающей в результате выработки хинолиновой кислоты. [10] Кинуреновая кислота, другой продукт кинуренинового пути, действует как антагонист рецептора NMDA . [23]
Таким образом, кинуреновая кислота действует как нейропротектор , уменьшая опасную чрезмерную активацию рецепторов NMDA. Таким образом, основным терапевтическим направлением является изменение пути кинуренина от хинолиновой кислоты к кинуреновой кислоте. Было показано, что никотинилаланин является ингибитором кинуренингидроксилазы, что приводит к снижению выработки хинолиновой кислоты, что способствует выработке кинурениновой кислоты. [23] Это изменение баланса потенциально может снизить гипервозбудимость и, следовательно, эксайтотоксическое повреждение, вызванное повышенным уровнем хинолиновой кислоты. [23] Терапевтические усилия также сосредоточены на антиоксидантах , которые, как было показано, обеспечивают защиту от прооксидантных свойств хинолиновой кислоты. [10]
Норхарман подавляет выработку хинолиновой кислоты, 3-гидроксикинуренина и синтазы оксида азота , тем самым действуя как нейропротектор. [24] Природные фенолы, такие как гидрат катехина , куркумин и галлат эпигаллокатехина , снижают нейротоксичность хинолиновой кислоты за счет антиоксидантных механизмов и, возможно, механизма притока кальция. [25] Ингибиторы ЦОГ-2 , такие как ликофелон , также продемонстрировали защитные свойства против нейротоксического воздействия хинолиновой кислоты. ЦОГ-2 активируется при многих нейротоксических расстройствах и связан с увеличением производства АФК. Ингибиторы продемонстрировали некоторую эффективность при расстройствах психического здоровья, таких как большое депрессивное расстройство , шизофрения и болезнь Хантингтона . [23]