stringtranslate.com

Азатиоприн

Азатиоприн , продаваемый под торговой маркой Imuran , среди прочего, является иммунодепрессантом . [5] Применяется для лечения ревматоидного артрита , гранулематоза с полиангиитом , болезни Крона , язвенного колита и системной красной волчанки ; и при трансплантации почек для предотвращения отторжения . Международным агентством по изучению рака он внесен в список канцерогенов для человека первой группы . [5] [6] [7] [8] Его принимают внутрь или вводят в вену . [5]

Общие побочные эффекты включают подавление функции костного мозга и рвоту . [5] Подавление функции костного мозга особенно часто встречается у людей с генетическим дефицитом фермента тиопурин-S-метилтрансферазы . [5] Другие серьезные факторы риска включают повышенный риск развития некоторых видов рака . [5] Использование во время беременности может нанести вред ребенку. [5] Азатиоприн принадлежит к подклассу аналогов пуринов семейства антиметаболитов . [5] [9] Он действует через 6-тиогуанин , нарушая выработку РНК и ДНК клетками. [5] [9]

Азатиоприн был впервые изготовлен в 1957 году. [9] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [10] В 2018 году это было 358-е место среди наиболее часто назначаемых лекарств в США: на него было выписано более 800 000 рецептов. [11]

Медицинское использование

Азатиоприн используется отдельно или в сочетании с другой иммуносупрессивной терапией для предотвращения отторжения после трансплантации органов и для лечения ряда аутоиммунных заболеваний , включая ревматоидный артрит , пузырчатку , системную красную волчанку, болезнь Бехчета и другие формы васкулита , аутоиммунный гепатит , атопический дерматит , миастения , оптикомиелит (болезнь Девича), рестриктивные заболевания легких и другие. [12] Он также является важным терапевтическим и стероидосберегающим средством при воспалительных заболеваниях кишечника (таких как болезнь Крона и язвенный колит) и рассеянном склерозе . [13]

В США он одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов для использования при трансплантации почек от доноров-людей и при ревматоидном артрите. [14]

Трансплантация

Азатиоприн используется для предотвращения отторжения аллотрансплантатов почек или печени , обычно в сочетании с другими методами лечения, включая кортикостероиды , другие иммунодепрессанты и местную лучевую терапию . [15] [16] Протокол введения начинается либо во время трансплантации, либо в течение следующих двух дней. [14]

Ревматоидный артрит

Будучи модифицирующим заболевание противоревматическим препаратом (DMARD), азатиоприн использовался для лечения признаков и симптомов ревматоидного артрита у взрослых . [17] Нестероидные противовоспалительные препараты и кортикостероиды можно комбинировать или продолжать (если они уже применялись) с азатиоприном, но комбинация с другими БПВП не рекомендуется. [14]

Воспалительное заболевание кишечника

Азатиоприн использовался при лечении хронической активной болезни Крона средней и тяжелой степени [18] для поддержания клинической ремиссии (отсутствия активности заболевания) у пациентов, зависимых от кортикостероидов [19] и для оказания пользы людям с фистулизирующей болезнью Крона. [20] Действие начинается медленно, и для достижения клинического ответа может потребоваться несколько месяцев. [18]

Лечение азатиоприном связано с повышенным риском развития лимфомы , но неясно, связано ли это с приемом препарата или предрасположенностью к болезни Крона. [21] Более низкие дозы азатиоприна используются в качестве терапии у детей с рефрактерной или кортикостероид-зависимой болезнью Крона, не вызывая при этом многих побочных эффектов. [22] Его также можно использовать для предотвращения обострений у людей с язвенным колитом . [23]

Другие

Азатиоприн иногда используется при системной красной волчанке, требуя поддерживающей дозы преднизолона 15 мг или выше у тех, у кого наблюдаются рецидивирующие обострения. [24]

Он используется в качестве дополнительной терапии при пероральном назначении стероидов при пузырчатке и миастении, в качестве «стероидосберегающего» средства. [12] [25] [26] Азатиоприн также используется для поддержания ремиссии у людей с гранулематозом с полиангиитом. [7]

Он может быть очень эффективен при экземе и атопическом дерматите, хотя обычно не используется. [12] Британское национальное общество по борьбе с экземой называет его средством третьей линии лечения тяжелых и умеренных случаев этих кожных заболеваний. [27]

Он широко использовался для лечения рассеянного склероза до первой половины 1990-х годов. Обеспокоенность по поводу повышенного риска злокачественных новообразований привела к сокращению использования, однако он все еще используется в поддерживающем лечении людей, у которых часто случаются рецидивы . [28] Кокрейновский обзор 2007 года показал, что азатиоприн снижает количество рецидивов в первый год лечения и прогрессирование заболевания в первые два-три года, не обнаруживая увеличения заболеваемости раком, и отметил необходимость прямого сравнения азатиоприна и интерферон бета , противоречивые выводы относительно рака и потенциальные долгосрочные риски. [29]

Широко используемой терапией идиопатического легочного фиброза был азатиоприн в сочетании с преднизолоном и N - ацетилцистеином . Исследование 2012 года показало, что результаты при использовании этой комбинации были хуже, чем при использовании плацебо. [30]

Побочные эффекты

Две генерические таблетки азатиоприна для перорального применения по 50 мг каждая.

Тошнота и рвота являются частыми побочными эффектами, особенно в начале лечения. Такие случаи наблюдаются при приеме азатиоприна после еды или при кратковременном внутривенном введении. Побочные эффекты, которые, вероятно, являются реакциями гиперчувствительности , включают головокружение, диарею, усталость и сыпь . Выпадение волос часто наблюдается у пациентов, перенесших трансплантацию, получающих препарат, но редко происходит при других показаниях. Поскольку азатиоприн подавляет работу костного мозга , у пациентов может развиться анемия и они становятся более восприимчивыми к инфекциям ; Во время лечения рекомендуется регулярный контроль показателей крови . [14] [31] Также может возникнуть острый панкреатит , особенно у пациентов с болезнью Крона. [32] Из-за этих эффектов лечение прекращается у 30% пациентов, но терапевтический лекарственный мониторинг биологически активных метаболитов, то есть тиопуриновых нуклеотидов, может помочь оптимизировать эффективность и безопасность. Клинически большинство больниц прибегают к ионообменной ЖХ-МС (жидкостная хроматография – масс-спектрометрия), но недавно разработанный подход пористой графитовой углеродной хроматографии, объединенный с масс-спектрометрией, кажется, превосходит в уходе за пациентами в этом отношении. [33]

Международным агентством по изучению рака он внесен в список канцерогенов 1 группы ( канцерогенен для человека). [34]

Фармакогенетика

Фермент тиопурин-S-метилтрансфераза (TPMT) отвечает за различные этапы активации и дезактивации механизма действия азатиоприна. [35] Первым метаболическим этапом, который азатиоприн претерпевает в организме, является превращение в 6-меркаптопурин (6-МП; см. « Фармакокинетика»), который сам по себе является иммунодепрессантом . [36] [37] Фермент TPMT частично отвечает за метилирование 6-MP в неактивный метаболит 6-метилмеркаптопурин – это метилирование предотвращает дальнейшее превращение 6-MP в активные цитотоксические метаболиты тиогуаниннуклеотида (TGN). [36] [38] Определенные генетические вариации в гене TPMT могут приводить к снижению или отсутствию активности фермента TPMT, а люди, гомозиготные или гетерозиготные по этим типам генетических вариаций, могут иметь повышенные уровни метаболитов TGN и повышенный риск развития тяжелых заболеваний костей. угнетение костного мозга ( миелосупрессия ) при приеме азатиоприна. [39] Во многих этнических группах полиморфизмы TPMT , которые приводят к снижению или отсутствию активности TPMT, встречаются с частотой примерно 5%, что означает, что около 0,25% пациентов гомозиготны по этим вариантам. [39] [40] Однако анализ активности TPMT в эритроцитах или генетический тест TPMT могут выявить пациентов со сниженной активностью TPMT, что позволяет корректировать дозу азатиоприна или полностью избегать приема препарата. [39] [41] Одобренная FDA этикетка азатиоприна рекомендует тестирование на активность ТПМТ для выявления пациентов с риском миелотоксичности . [42] Действительно, тестирование активности ТПМТ является одним из немногих примеров применения фармакогенетики в повседневной клинической практике. [43] Миссенс-SNP в NUDT15 (например, rs116855232, индуцирующий R139C)) был идентифицирован как причинный фактор AZA-индуцированной лейкопении посредством полногеномного ассоциативного исследования (GWAS) у жителей Восточной Азии. [44]

Рак

Азатиоприн внесен в список канцерогенов для человека в 12-м отчете о канцерогенах Национальной токсикологической программы Министерства здравоохранения и социальных служб США , в котором утверждается, что он «известен как канцероген для человека на основании достаточных доказательств канцерогенности, полученных в результате исследований на людях». [45] С августа 2009 года FDA США требует размещения на упаковке предупреждений о повышенном риске возникновения некоторых видов рака. [46]

Риски, связанные с этим, по-видимому, связаны как с продолжительностью, так и с используемой дозировкой. Люди, которые ранее лечились алкилирующими агентами, могут иметь повышенный риск развития рака при лечении азатиоприном. Эпидемиологические исследования Международного агентства по исследованию рака предоставили «достаточные» доказательства канцерогенности азатиоприна у людей ( группа 1 ) [47] , хотя методология прошлых исследований и возможные основные механизмы подвергаются сомнению. [48]

Различные заболевания, требующие трансплантации, сами по себе могут увеличивать риск развития неходжкинской лимфомы , плоскоклеточного рака кожи, гепатобилиарной карциномы и мезенхимальных опухолей , к которым азатиоприн может добавить дополнительный риск. Те, кто получает азатиоприн от ревматоидного артрита, могут иметь меньший риск, чем те, кто перенес трансплантацию. [34]

Сообщалось о случаях гепатоселезеночной Т-клеточной лимфомы – редкого типа лимфомы – у пациентов, принимавших азатиоприн. Большинство случаев наблюдалось у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника . Подростки и молодые взрослые мужчины составляли большинство случаев. [49] У них было очень агрессивное течение заболевания, и, за одним исключением, они умерли от лимфомы. FDA потребовало внести изменения в маркировку, чтобы информировать пользователей и врачей о проблеме. [50]

Рак кожи

У пациентов, перенесших трансплантацию, рак кожи встречается в 50–250 раз чаще, чем в общей популяции, и от 60 до 90% пациентов заболевают через 20 лет после трансплантации. Использование иммунодепрессантов, включая азатиоприн, при трансплантации органов связано с повышенным уровнем развития рака кожи. [51] Азатиоприн вызывает накопление 6-тиогуанина (6-ТГ) в ДНК пациентов, что может спровоцировать рак, когда пациент позже подвергается воздействию ультрафиолетового света . Было обнаружено, что пациенты, принимавшие азатиоприн, были аномально чувствительны к УФА-излучению. [52]

Передозировка

Большие разовые дозы обычно хорошо переносятся; у пациента, принимавшего 7,5 г азатиоприна (150 таблеток) одновременно, не наблюдалось никаких значимых симптомов, кроме рвоты, незначительного снижения количества лейкоцитов и незначительных изменений показателей функции печени. Основными симптомами длительной передозировки являются инфекции неясного происхождения, язвы во рту и спонтанные кровотечения, которые являются последствиями подавления функции костного мозга. [31]

Взаимодействия

Другие аналоги пурина, такие как аллопуринол , ингибируют ксантиноксидазу , фермент, расщепляющий азатиоприн, тем самым увеличивая токсичность азатиоприна. [53] Однако было показано, что низкие дозы аллопуринола безопасно повышают эффективность азатиоприна, особенно у лиц, не реагирующих на воспалительные заболевания кишечника. [54] [55] [56] Это все равно может привести к снижению количества лимфоцитов и более высокому уровню инфекций, поэтому комбинация требует тщательного мониторинга. [57] [58]

Азатиоприн снижает действие антикоагулянта варфарина и недеполяризующих миорелаксантов , но усиливает эффект деполяризующих миорелаксантов. [31] Он также может влиять на действие ниацина (витамина B 3 ), что приводит как минимум к одному случаю пеллагры и фатальной медуллярной аплазии. [59]

Беременность и кормление грудью

Азатиоприн может вызвать врожденные дефекты. [60] [61] [62] Популяционное исследование, проведенное в Дании в 2003 году, показало, что использование азатиоприна и родственного ему меркаптопурина привело к семикратному увеличению частоты аномалий развития плода, а также к 20-кратному увеличению числа выкидышей . [63] Сообщалось также о врожденных дефектах у ребенка, отец которого принимал азатиоприн. [64] Хотя адекватных и хорошо контролируемых исследований на людях не проводилось, при введении животным в дозах, эквивалентных дозам для человека, наблюдался тератогенез. [65] Пациентам, перенесшим трансплантацию, которые уже принимают этот препарат, не следует прекращать прием после наступления беременности. Это контрастирует с разработанными позже препаратами такролимус и микофенолат, которые противопоказаны во время беременности. [60]

Традиционно, как и для всех цитотоксических препаратов , производитель советует не кормить грудью во время приема азатиоприна, но в «категории риска лактации», о которой сообщил Томас Хейл в своей книге « Лекарства и материнское молоко», азатиоприн указан как «L3», то есть «умеренно безопасный». [66]

Фармакология

Фармакокинетика

Метаболический путь азатиоприна (АЗА). [67] [68] Активные метаболиты выделены.

Азатиоприн всасывается из кишечника примерно на 88%. Биодоступность сильно различается у разных пациентов, от 30 до 90%, поскольку препарат частично инактивируется в печени. Наивысшие концентрации в плазме крови, считая не только самого препарата, но и его метаболитов, достигаются через 1–2 часа, а средний период полувыведения из плазмы составляет 26–80 минут для азатиоприна и 3–5 часов для препарата плюс метаболиты. От 20 до 30% связываются с белками плазмы во время циркуляции в кровотоке. [12] [31] [69] [70]

Азатиоприн — это пролекарство , вещество, которое само по себе не является активным лекарственным средством, но активируется в организме. Это происходит в несколько этапов; сначала он медленно и почти полностью превращается в 6-меркаптопурин (6-МП) путем восстановительного расщепления тиоэфира ( –S– ) . Это опосредуется глутатионом и подобными соединениями в стенке кишечника, печени и эритроцитах без помощи ферментов. 6-MP метаболизируется аналогично природным пуринам, образуя тиогуанозинтрифосфат (TGTP) и тиодезоксигуанозинтрифосфат (TdGTP) через тиоинозинмонофосфат (TIMP) и несколько других промежуточных продуктов. На втором пути атом серы 6-МП и ТИМП метилируется . Конечными продуктами метаболизма азатиоприна являются тиомочевая кислота (38%) и различные метилированные и гидроксилированные пурины, которые выводятся с мочой. [40] [69] [70]

Механизм действия

Азатиоприн ингибирует синтез пуринов . Пурины необходимы для производства ДНК и РНК. Ингибируя синтез пуринов, меньше ДНК и РНК вырабатывается для синтеза лейкоцитов , что вызывает иммуносупрессию.

Азатиоприн превращается в тканях в 6-МП, часть которого, в свою очередь, превращается в 6-тиогуанин путем присоединения аминогруппы. И 6-МП, и 6-тиогуанин конъюгируются с рибозой , а затем фосфорилируются с образованием нуклеотидов тиоинозиновой кислоты и тиогуаниловой кислоты соответственно. [13] Эти нуклеотиды маскируются соответственно под инозиновую кислоту и гуаниловую кислоту ; первый является отправной точкой биосинтеза пуриновых нуклеотидов, а второй является одним из строительных блоков ДНК и РНК.

Химия

Азатиоприн представляет собой тиопурин, связанный со вторым гетероциклом ( производным имидазола ) через тиоэфир . Это бледно-желтое твердое вещество со слегка горьким вкусом и температурой плавления 238–245 °C. Он практически нерастворим в воде и лишь незначительно растворим в липофильных растворителях, таких как хлороформ, этанол и диэтиловый эфир. Растворяется в щелочных водных растворах, где гидролизуется до 6-меркаптопурина. [69]

Азатиоприн синтезируют из 5-хлор-1-метил-4-нитро-1Н- имидазола и 6-меркаптопурина в диметилсульфоксиде . [73] Синтез первого начинается с амида из метиламина и диэтилоксалата , который затем циклизуется и хлорируется пентахлоридом фосфора ; [74] нитрогруппу вводят с азотной и серной кислотой .

Весь процесс синтеза азатиоприна

История

Азатиоприн был синтезирован Джорджем Гербертом Хитчингсом и Гертрудой Элион в 1957 году (названный BW 57-322) для производства 6-МП в метаболически активной, но замаскированной форме, и сначала использовался в качестве химиотерапевтического препарата. [75] [76] [77]

Роберт Шварц исследовал влияние 6-МП на иммунный ответ в 1958 году и обнаружил, что он глубоко подавляет образование антител при введении кроликам вместе с антигенами . [78] После работы, проделанной сэром Питером Медаваром и Гертрудой Элион по открытию иммунологической основы отторжения пересаженных тканей и органов, а также исследований Шварца по 6-MP, сэр Рой Калн , британский пионер трансплантологии, представил 6-MP как экспериментальный иммунодепрессант для трансплантации почек и сердца . [79] Когда Кальн попросил Элион предоставить для исследования родственные соединения, она предложила азатиоприн, который, как впоследствии выяснилось, превосходит (как эффективный и менее токсичный для костного мозга) Кальн. [75] [12]

В апреле 1962 года при использовании схем, состоящих из азатиоприна и преднизолона, трансплантация почек неродственным реципиентам (аллотрансплантация) впервые оказалась успешной. [12] [80] В течение многих лет такая двойная терапия азатиоприном и глюкокортикоидами была стандартной схемой лечения отторжения, пока в 1978 году в клиническую практику не был введен циклоспорин (в том числе Калном).

Циклоспорин в настоящее время частично заменил азатиоприн из-за более длительного времени выживания, особенно при трансплантациях сердца. [81] [82] [83] Более того, несмотря на значительно более высокую стоимость, микофенолата мофетил также все чаще используется вместо азатиоприна при трансплантации органов, поскольку он связан с меньшим подавлением костного мозга, меньшим количеством оппортунистических инфекций и меньшей заболеваемостью. острого отторжения. [16] [84]

Рекомендации

  1. ^ «Азатиоприн». Словарь Merriam-Webster.com .
  2. ^ «Список всех лекарств с предупреждениями о черном ящике, полученный FDA (используйте ссылки для загрузки полных результатов и просмотра запроса)» . nctr-crs.fda.gov . FDA . Проверено 22 октября 2023 г.
  3. ^ "Джаемпи ЭПАР". Европейское агентство по лекарственным средствам . 20 апреля 2021 г. Проверено 4 марта 2023 г.
  4. ^ «Информация о продукте Джаемпи» . Союзный реестр лекарственных средств . Проверено 3 марта 2023 г.
  5. ^ abcdefghi «Азатиоприн». Американское общество фармацевтов системы здравоохранения. Архивировано из оригинала 20 августа 2016 года . Проверено 8 декабря 2016 г.
  6. ^ Аксельрад Дж. Э., Лихтигер С., Яйник В. (май 2016 г.). «Воспалительные заболевания кишечника и рак: роль воспаления, иммуносупрессии и лечения рака». Всемирный журнал гастроэнтерологии (обзор). 22 (20): 4794–4801. дои : 10.3748/wjg.v22.i20.4794 . ПМЦ 4873872 . ПМИД  27239106. 
  7. ^ ab Singer O, McCune WJ (май 2017 г.). «Новая информация о поддерживающей терапии гранулематоза с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом». Современное мнение в ревматологии . 29 (3): 248–253. doi :10.1097/BOR.0000000000000382. PMID  28306595. S2CID  35805200.
  8. ^ Джордан Н., Д'Круз Д. (2016). «Текущие и новые варианты лечения волчанки». Иммуномишени и терапия . 5 :9–20. дои : 10.2147/ITT.S40675 . ПМЦ 4970629 . ПМИД  27529058. 
  9. ^ abc Сами Н (2016). Аутоиммунные буллезные заболевания: подход и лечение. Спрингер. п. 83. ИСБН 9783319267289. Архивировано из оригинала 21 декабря 2016 г.
  10. ^ Всемирная организация здравоохранения (2019). Модельный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список 2019 г. Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/325771 . ВОЗ/MVP/EMP/IAU/2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  11. ^ «Азатиоприн - Статистика употребления наркотиков» . КлинКальк . Проверено 7 октября 2022 г.
  12. ^ abcdefg Патель А.А., Сверлик Р.А., Макколл CO (сентябрь 2006 г.). «Азатиоприн в дерматологии: прошлое, настоящее и будущее». Журнал Американской академии дерматологии . 55 (3): 369–389. дои : 10.1016/j.jaad.2005.07.059. ПМИД  16908341.
  13. ^ аб Эванс МЫ (апрель 2004 г.). «Фармакогенетика тиопурин-S-метилтрансферазы и тиопуриновая терапия». Терапевтический лекарственный мониторинг . 26 (2): 186–191. дои : 10.1097/00007691-200404000-00018. PMID  15228163. S2CID  34015182.
  14. ^ abcd Американское общество фармацевтов системы здравоохранения (январь 2012 г.). «Азатиоприн, Азатиоприн натрия». Информация о препаратах AHFS , 2012 г. Американское общество фармацевтов системы здравоохранения. ISBN 978-1-58528-267-8.
  15. ↑ Нюиттенс Дж. Дж., Харпер Дж., Дженретт Дж. М., Турриси А. Т. (январь 2005 г.). «Результаты лучевой терапии при отторжении почечного трансплантата, рефрактерном к химической иммуносупрессии». Лучевая терапия и онкология . 74 (1): 17–19. doi : 10.1016/j.radonc.2004.08.011. ПМИД  15683663.
  16. ^ ab Ремуцци Г., Лести М., Готти Е., Ганева М., Димитров Б.Д., Эне-Иордаке Б. и др. (август 2004 г.). «Микофенолата мофетил по сравнению с азатиоприном для профилактики острого отторжения при трансплантации почки (MYSS): рандомизированное исследование». Ланцет . 364 (9433): 503–512. дои : 10.1016/S0140-6736(04)16808-6. PMID  15302193. S2CID  22033113.
  17. ^ Суарес-Альмасор М.Э., Спунер С., Белсек Э. (2000). Суарес-Альмасор М.Э. (ред.). «Азатиоприн для лечения ревматоидного артрита». Кокрановская база данных систематических обзоров . 2010 (4): CD001461. дои : 10.1002/14651858.CD001461. ПМЦ 8406472 . ПМИД  11034720. 
  18. ^ ab Sandborn WJ (1998). «Азатиоприн: современное состояние лечения воспалительных заболеваний кишечника». Скандинавский журнал гастроэнтерологии. Добавка . 225 (234): 92–99. дои : 10.1080/003655298750027290. ПМИД  9515759.
  19. ^ Бьянконе Л., Тости С., Фина Д., Фантини М., Де Нигрис Ф., Джеремия А. и др. (июнь 2003 г.). «Обзорная статья: поддерживающее лечение болезни Крона». Алиментарная фармакология и терапия . 17 (Приложение 2): 31–37. дои :10.1046/j.1365-2036.17.s2.20.x. PMID  12786610. S2CID  23554085.
  20. ^ Рутгертс П. (октябрь 2004 г.). «Обзорная статья: лечение перианальной фистулизирующей болезни Крона». Алиментарная фармакология и терапия . 20 (Приложение 4): 106–110. дои : 10.1111/j.1365-2036.2004.02060.x . PMID  15352905. S2CID  71968695.
  21. ^ Кандиэль А., Фрейзер А.Г., Корелитц Б.И., Бренсингер С., Льюис Дж.Д. (август 2005 г.). «Повышенный риск лимфомы среди пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника, получающих азатиоприн и 6-меркаптопурин». Гут . 54 (8): 1121–1125. дои : 10.1136/gut.2004.049460. ПМЦ 1774897 . ПМИД  16009685. 
  22. ^ Киршнер Б.С. (октябрь 1998 г.). «Безопасность азатиоприна и 6-меркаптопурина у педиатрических пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника». Гастроэнтерология . 115 (4): 813–821. дои : 10.1016/S0016-5085(98)70251-3 . ПМИД  9753482.
  23. ↑ Тиммер А., Паттон П.Х., Чанде Н., Макдональд Дж.В., Макдональд Дж.К. (май 2016 г.). «Азатиоприн и 6-меркаптопурин для поддержания ремиссии при язвенном колите». Кокрановская база данных систематических обзоров . 2016 (5): CD000478. дои : 10.1002/14651858.CD000478.pub4. ПМК 7034525 . ПМИД  27192092. 
  24. ^ Абу-Шакра М, Шенфельд Ю (2001). «Терапия азатиоприном больных системной красной волчанкой». Волчанка . 10 (3): 152–153. дои : 10.1191/096120301676669495. PMID  11315344. S2CID  71558242.
  25. ^ Ольшевска М, Колацинска-Страш З, Сулей Дж, Лабекка Х, Цвикла Дж, Наторска У и др. (2007). «Эффективность и безопасность циклофосфамида, азатиоприна и циклоспорина (циклоспорина) в качестве вспомогательных препаратов при обыкновенной пузырчатке». Американский журнал клинической дерматологии . 8 (2): 85–92. дои : 10.2165/00128071-200708020-00004. PMID  17428113. S2CID  10699017.
  26. ^ Ричман Д.П., Агиус М.А. (декабрь 2003 г.). «Лечение аутоиммунной миастении». Неврология . 61 (12): 1652–1661. doi :10.1212/01.wnl.0000098887.24618.a0. PMID  14694025. S2CID  24755812.
  27. ^ Меггитт С.Дж., Грей Дж.К., Рейнольдс, Нью-Джерси (март 2006 г.). «Азатиоприн, дозированный за счет активности тиопуринметилтрансферазы, при атопической экземе средней и тяжелой степени: двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование». Ланцет . 367 (9513): 839–846. дои : 10.1016/S0140-6736(06)68340-2. PMID  16530578. S2CID  1616660.
  28. ^ Казетта I, Юлиано Дж, Филиппини Дж (февраль 2009 г.). «Азатиоприн при рассеянном склерозе». Журнал неврологии, нейрохирургии и психиатрии . 80 (2): 131–2, обсуждение 132. doi :10.1136/jnnp.2008.144972. PMID  19151017. S2CID  207001537.
  29. ^ Казетта I, Юлиано Дж, Филиппини Дж (октябрь 2007 г.). «Азатиоприн при рассеянном склерозе». Кокрановская база данных систематических обзоров . 2007 (4): CD003982. дои : 10.1002/14651858.CD003982.pub2. ПМК 6823213 . ПМИД  17943809. 
  30. ^ Рагу Г., Анстром К.Дж., Кинг Т.Э., Ласки Дж.А., Мартинес Ф.Дж. (май 2012 г.). «Преднизолон, азатиоприн и N-ацетилцистеин при фиброзе легких». Медицинский журнал Новой Англии . 366 (21): 1968–1977. дои : 10.1056/NEJMoa1113354. ПМЦ 3422642 . ПМИД  22607134. 
  31. ^ abcd Ясек, W, изд. (2007). Австрийский Кодекс (на немецком языке) (62-е изд.). Вена: Österreichischer Apothekerverlag. стр. 4103–9. ISBN 978-3-85200-181-4.
  32. ^ Веерсма Р.К., Петерс Ф.Т., Остенбруг Л.Е., ван ден Берг А.П., ван Хаастерт М., Плог Р.Дж. и др. (октябрь 2004 г.). «Повышенная заболеваемость панкреатитом, вызванным азатиоприном, при болезни Крона по сравнению с другими заболеваниями». Алиментарная фармакология и терапия . 20 (8): 843–850. дои : 10.1111/j.1365-2036.2004.02197.x. PMID  15479355. S2CID  21873238.
  33. ^ Печер Д., Зелинкова З., Лусеникова Дж., Пеппеленбош М., Докупилова С., Микусова В. и др. (ноябрь 2020 г.). «Хроматография на основе пористого графита, соединенная с масс-спектрометрией: новая стратегия определения профиля тиопуриновых нуклеотидов у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника». Аналитика Химика Акта . 1137 (1137): 64–73. Бибкод : 2020AcAC.1137...64P. дои : 10.1016/j.aca.2020.08.064. PMID  33153610. S2CID  225287631.
  34. ^ ab Международное агентство по исследованию рака (IARC) (1987). «Азатиоприн». Резюме и оценки (приложение 7): 119. Архивировано из оригинала 4 июня 2006 г.
  35. ^ Дин Л. (2012). «Азатиоприновая терапия и генотип ТПМТ». В Пратт В.М., МакЛеод Х.Л., Рубинштейн В.С. и др. (ред.). Краткое изложение медицинской генетики. Национальный центр биотехнологической информации (NCBI). PMID  28520349. Идентификатор книжной полки: NBK100661.
  36. ^ ab Заза Г., Чеок М., Кринецкая Н., Торн С., Стокко Г., Хеберт Дж. М. и др. (сентябрь 2010 г.). «Тиопуриновый путь». Фармакогенетика и геномика . 20 (9): 573–574. дои : 10.1097/FPC.0b013e328334338f. ПМК 3098750 . ПМИД  19952870. 
  37. ^ Стокко Г., Пелин М., Франка Р., Де Юдицибус С., Куццони Е., Фавретто Д. и др. (апрель 2014 г.). «Фармакогенетика азатиоприна при воспалительных заболеваниях кишечника: роль глутатион-S-трансферазы?». Всемирный журнал гастроэнтерологии . 20 (13): 3534–3541. дои : 10.3748/wjg.v20.i13.3534 . ПМЦ 3974520 . ПМИД  24707136. 
  38. ^ Фудзита К., Сасаки Ю. (август 2007 г.). «Фармакогеномика ферментов, метаболизирующих лекарства, катализирующих противораковые препараты для персонализированной химиотерапии рака». Современный метаболизм лекарств . 8 (6): 554–562. дои : 10.2174/138920007781368890. PMID  17691917. Архивировано из оригинала 12 января 2013 г.
  39. ^ abc Реллинг М.В., Гарднер Э.Э., Сэндборн В.Дж., Шмигелов К., Пуи Ч., Йи С.В. и др. (март 2011 г.). «Руководство Консорциума по внедрению клинической фармакогенетики по генотипу тиопуринметилтрансферазы и дозированию тиопурина». Клиническая фармакология и терапия . 89 (3). Консорциум по внедрению клинической фармакогенетики: 387–391. дои : 10.1038/clpt.2010.320. ПМК 3098761 . ПМИД  21270794. 
  40. ^ аб Мучлер Э, Шефер-Кортинг М (2001). Arzneimittelwirkungen (на немецком языке) (8-е изд.). Штутгарт: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft. стр. 107, 936. ISBN. 978-3-8047-1763-3.
  41. ^ Пейн К., Ньюман В., Фаргер Э., Трикер К., Брюс И.Н., Оллиер МЫ (май 2007 г.). «Тестирование ТПМТ в ревматологии: лучше, чем рутинный мониторинг?». Ревматология . 46 (5): 727–729. doi : 10.1093/ревматология/kel427 . ПМИД  17255139.
  42. ^ «Этикетка: Имуран - таблетка азатиоприна» . Архивировано из оригинала 20 октября 2014 года . Проверено 19 октября 2014 г.
  43. ^ Ван Л., Пеллимаунтер Л., Вайншильбоум Р., Джонсон Дж.А., Хеберт Дж.М., Альтман Р.Б. и др. (июнь 2010 г.). «Очень важное резюме фармакогена: тиопурин-S-метилтрансфераза». Фармакогенетика и геномика . 20 (6): 401–405. дои : 10.1097/FPC.0b013e3283352860. ПМК 3086840 . ПМИД  20154640. 
  44. ^ Ян С.К., Хун М., Пэк Дж., Чой Х., Чжао В., Юнг Ю. и др. (сентябрь 2014 г.). «Распространенный миссенс-вариант NUDT15 приводит к восприимчивости к тиопурин-индуцированной лейкопении». Природная генетика . 46 (9): 1017–1020. дои : 10.1038/ng.3060. ПМЦ 4999337 . ПМИД  25108385. 
  45. ^ Национальная программа токсикологии (10 июня 2011 г.). «Отчет о канцерогенах – двенадцатое издание – 2011 г.». Национальная программа токсикологии . Архивировано (PDF) из оригинала 16 июля 2012 года . Проверено 20 июня 2012 г.
  46. ^ «FDA: Для блокаторов TNF необходимы предупреждения о раке» . FDA. 4 августа 2009 года. Архивировано из оригинала 3 июля 2012 года . Проверено 20 июня 2012 г.
  47. ^ Международное агентство по исследованию рака (IARC) (1981). «Азатиоприн - 5. Краткое изложение представленных данных и оценка». Резюме и оценки . 26 : 47. Архивировано из оригинала 6 сентября 2006 г.
  48. ^ Гомбар В.К., Энслейн К., Блейк Б.В. (май 1993 г.). «Канцерогенность азатиоприна: исследование S-AR». Мутационные исследования . 302 (1): 7–12. дои : 10.1016/0165-7992(93)90083-8. ПМИД  7683109.
  49. ^ Макговерн Д.П., Джуэлл Д.П. (август 2005 г.). «Риски и преимущества терапии азатиоприном». Гут . 54 (8): 1055–1059. дои : 10.1136/gut.2004.053231. ПМЦ 1774869 . ПМИД  16009676. 
  50. ^ «Имуран (азатиоприн) Таблетки и инъекции» . FDA. Май 2011. Архивировано из оригинала 2 марта 2012 года . Проверено 20 июня 2012 г.
  51. ^ «Предупреждение о раке кожи для органных препаратов» . Би-би-си онлайн . Новости BBC . 15 сентября 2005 года. Архивировано из оригинала 14 октября 2012 года . Проверено 10 июня 2012 г.
  52. ^ О'Донован П., Перретт С.М., Чжан X, Монтанер Б., Сюй YZ, Харвуд Калифорния и др. (сентябрь 2005 г.). «Азатиоприн и УФА-излучение вызывают мутагенное окислительное повреждение ДНК». Наука . 309 (5742): 1871–1874. Бибкод : 2005Sci...309.1871O. дои : 10.1126/science.1114233. ПМК 2426755 . ПМИД  16166520. 
  53. ^ Сахасранаман С., Ховард Д., Рой С. (август 2008 г.). «Клиническая фармакология и фармакогенетика тиопуринов». Европейский журнал клинической фармакологии . 64 (8): 753–767. дои : 10.1007/s00228-008-0478-6. PMID  18506437. S2CID  27475772.
  54. ^ Чокайр П., Дули Дж., Симмондс Х.А., Кэмерон Дж.С., Янез Л., Арап С. и др. (июль 1993 г.). «Низкие дозы аллопуринола плюс азатиоприн/циклоспорин/преднизолон, новый режим иммуносупрессии». Ланцет . 342 (8863): 83–84. дои : 10.1016/0140-6736(93)91287-В. PMID  8100914. S2CID  13419507.
  55. ^ Воробей М.П., ​​Ханде С.А., Фридман С., Лим В.К., Редди С.И., Као Д. и др. (сентябрь 2005 г.). «Аллопуринол безопасно и эффективно оптимизирует метаболиты тиогуанина у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника, не реагирующих на азатиоприн и меркаптопурин». Алиментарная фармакология и терапия . 22 (5): 441–446. дои : 10.1111/j.1365-2036.2005.02583.x . PMID  16128682. S2CID  9356163.
  56. ^ Воробей MP, Ханде С.А., Фридман С., Цао Д., Ханауэр С.Б. (февраль 2007 г.). «Влияние аллопуринола на клинические результаты при воспалительных заболеваниях кишечника, не реагирующих на азатиоприн или 6-меркаптопурин». Клиническая гастроэнтерология и гепатология . 5 (2): 209–214. дои : 10.1016/j.cgh.2006.11.020 . ПМИД  17296529.
  57. ^ Говани С.М., Хиггинс П.Д. (октябрь 2010 г.). «Комбинация тиопуринов и аллопуринола: побочные эффекты и клиническая польза при ВЗК». Журнал Крона и колита . 4 (4): 444–449. doi : 10.1016/j.crohns.2010.02.009. ПМК 3157326 . ПМИД  21122542. 
  58. ^ Ансари А., Патель Н., Сандерсон Дж., О'Донохью Дж., Дули Дж.А., Флорин Т.Х. (март 2010 г.). «Низкие дозы азатиоприна или меркаптопурина в сочетании с аллопуринолом могут обойти многие побочные реакции на лекарства у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника». Алиментарная фармакология и терапия . 31 (6): 640–647. дои : 10.1111/j.1365-2036.2009.04221.x . PMID  20015102. S2CID  6000856.
  59. ^ Оливейра А., Санчес М., Селорес М. (октябрь 2011 г.). «Пеллагра, вызванная азатиоприном». Журнал дерматологии . 38 (10): 1035–1037. дои : 10.1111/j.1346-8138.2010.01189.x. PMID  21658113. S2CID  3396280.
  60. ^ Аб Мехта Д.К. и др. ( Фармацевтическое общество Великобритании ) (март 2003 г.). Британский национальный формуляр, выпуск 45 . Лондон : Британская медицинская ассоциация . ISBN 978-0-85369-555-4.
  61. ^ Клири Б.Дж., Каллен Б. (июль 2009 г.). «Использование азатиоприна на ранних сроках беременности и исходы беременности». Исследование врожденных дефектов. Часть A. Клиническая и молекулярная тератология . 85 (7): 647–654. дои : 10.1002/bdra.20583. ПМИД  19343728.
  62. ^ Тагац GE, Симмонс RL (январь 1975 г.). «Беременность после трансплантации почки». Анналы внутренней медицины . 82 (1): 113–114. дои : 10.7326/0003-4819-82-1-113. ПМИД  799904.
  63. ^ Норгорд Б., Педерсен Л., Фонагер К., Расмуссен С.Н., Сёренсен Х.Т. (март 2003 г.). «Азатиоприн, меркаптопурин и исход родов: популяционное когортное исследование». Алиментарная фармакология и терапия . 17 (6): 827–834. дои : 10.1046/j.1365-2036.2003.01537.x . PMID  12641505. S2CID  25314258.
  64. ^ Таллент М.Б., Симмонс Р.Л., Наджарян Дж.С. (март 1970 г.). «Врожденные дефекты у ребенка мужского пола, перенесшего трансплантат почки». ДЖАМА . 211 (11): 1854–1855. дои : 10.1001/jama.211.11.1854. ПМИД  4905893.
  65. ^ Полифка Дж. Э., Фридман Дж. М. (май 2002 г.). «Обновление тератогена: азатиоприн и 6-меркаптопурин». Тератология . 65 (5): 240–261. CiteSeerX 10.1.1.566.7676 . дои : 10.1002/тера.10043. ПМИД  11967923. 
  66. ^ Хейл TW (апрель 2010 г.). Лекарства и материнское молоко: Руководство по лактационной фармакологии . Хейл Паб. ISBN 978-0-9823379-9-8.
  67. ^ Кронштейн Б.Н. (ноябрь 2004 г.). «Фармакогенетика при ревматических заболеваниях». Анналы ревматических болезней . 63 (Приложение 2): ii25–ii27. дои : 10.1136/ard.2004.028217. ПМЦ 1766779 . ПМИД  15479867. 
  68. ^ Карран П., Аттард Н. (январь 2008 г.). «Тиопурины в современной медицинской практике: молекулярные механизмы и вклад в лечение рака». Обзоры природы. Рак . 8 (1): 24–36. дои : 10.1038/nrc2292. PMID  18097462. S2CID  23327335.
  69. ^ abc Диннендал, В., Фрике, Ю, ред. (2011). Arzneistoff-Профиль (на немецком языке). Том. 2 (25-е изд.). Эшборн, Германия: Govi ​​Pharmazeutischer Verlag. ISBN 978-3-7741-9846-3.
  70. ^ аб Штайнхильбер Д., Шуберт-Зсилавец М., Рот Х.Дж. (2005). Medizinische Chemie (на немецком языке). Штутгарт: Deutscher Apotheker Verlag. п. 340. ИСБН 978-3-7692-3483-1.
  71. ^ «Путь азатиоприна». База данных путей малых молекул. Архивировано из оригинала 2 июля 2012 года . Проверено 31 августа 2012 г.
  72. ^ аб Мальцман Дж. С., Корецкий Г. А. (апрель 2003 г.). «Азатиоприн: старый препарат, новые действия». Журнал клинических исследований . 111 (8): 1122–1124. дои : 10.1172/JCI18384. ПМК 152947 . ПМИД  12697731. 
  73. ^ Патент США 3056785, GH Hitchings; Yonkers & GB Elion, «Производные пурина», выпущено 6 октября 1962  г.
  74. ^ Бликке Ф.Ф., Годт ХК (1954). «Диуретики. I. 3-замещенные параксантины». Журнал Американского химического общества . 76 (14): 3653–3655. дои : 10.1021/ja01643a015.
  75. ^ ab Elion GB (апрель 1989 г.). «Пуриновый путь к химиотерапии». Наука . 244 (4900): 41–47. Бибкод : 1989Sci...244...41E. дои : 10.1126/science.2649979. ПМИД  2649979.
  76. ^ Элион ГБ, Каллахан С.В., Хитчингс Г.Х., Рандлс Р.В. (июль 1960 г.). «Метаболизм 2-амино-6-[(1-метил-4-нитро-5-имидазолил)тио]пурина (BW 57-323) у человека». Отчеты о химиотерапии рака . 8 : 47–52. ПМИД  13849699.
  77. ^ Тирш Дж.Б. (декабрь 1962 г.). «Влияние 6-(1'-метил-4'-нитро-5'-имидазолил)меркаптопурина и 2-амино-6-(1'-метил-4'-нитро-5'-имидазолил)меркаптопурина на крысиный помет внутриутробно». Журнал репродукции и фертильности . 4 (3): 297–302. дои : 10.1530/jrf.0.0040297. ПМИД  13980986.
  78. ^ Шварц Р., Стек Дж., Дамешек В. (октябрь 1958 г.). «Влияние 6-меркаптопурина на выработку антител». Труды Общества экспериментальной биологии и медицины . 99 (1): 164–167. дои : 10.3181/00379727-99-24281. PMID  13601801. S2CID  8043359.
  79. ^ Кальн Р.Ю. (февраль 1960 г.). «Отторжение гомотрансплантатов почки. Ингибирование у собак 6-меркаптопурином». Ланцет . 1 (7121): 417–418. дои : 10.1016/S0140-6736(60)90343-3. ПМИД  13807024.
  80. ^ Мюррей Дж. Э., Меррилл Дж. П., Харрисон Дж. Х., Уилсон Р. Э., Даммин Г. Дж. (июнь 1963 г.). «Длительная выживаемость гомотрансплантатов почки человека при иммуносупрессивной лекарственной терапии». Медицинский журнал Новой Англии . 268 (24): 1315–1323. дои : 10.1056/NEJM196306132682401. ПМИД  13936775.
  81. ^ Баккер Р.К., Холландер А.А., Маллат М.Дж., Брюйн Дж.А., Пол Л.К., де Фейтер Дж.В. (сентябрь 2003 г.). «Переход с циклоспорина на азатиоприн через три месяца снижает частоту хронической нефропатии аллотрансплантата». Почки Интернешнл . 64 (3): 1027–1034. дои : 10.1046/j.1523-1755.2003.00175.x . ПМИД  12911553.
  82. ^ Генри М.Л., Соммер Б.Г., Фергюсон Р.М. (ноябрь 1985 г.). «Положительное воздействие циклоспорина по сравнению с азатиоприном при трансплантации трупной почки». Американский журнал хирургии . 150 (5): 533–536. дои : 10.1016/0002-9610(85)90431-3. ПМИД  2998215.
  83. ^ Модри Д.Л., Ойер П.Е., Джеймисон С.В., Стинсон Э.Б., Болдуин Дж.К., Рейтц Б.А. и др. (май 1985 г.). «Циклоспорин при трансплантации сердца и сердце-легких». Канадский журнал хирургии. Журнал Canadien de Chirurgie . 28 (3): 274–80, 282. PMID  3922606.
  84. ^ Вудрофф Р., Яо Г.Л., Мидс С., Бэйлисс С., Риди А., Рафтери Дж. и др. (май 2005 г.). «Клиническая и экономическая эффективность новых режимов иммуносупрессии при трансплантации почки: систематический обзор и исследование моделирования». Оценка технологий здравоохранения . 9 (21): 1–194. дои : 10.3310/hta9210 . ПМИД  15899149.

дальнейшее чтение