stringtranslate.com

Аконитин

Аконитин — это алкалоидный токсин, вырабатываемый различными видами растений, принадлежащих к роду Aconitum (семейство Ranunculaceae ), известному также под названиями волчий яд и монашество . Монашество печально известно своими токсичными свойствами.

Структура и реакционная способность

Биологически активные изоляты из растений Aconitum и Delphinium классифицируются как нордитерпеноидные алкалоиды [1] , которые далее подразделяются в зависимости от присутствия или отсутствия углерода C18. [2] Аконитин является C19-нордитерпеноидом, что обусловлено наличием в нем углерода C18. Он едва растворим в воде , но хорошо растворим в органических растворителях , таких как хлороформ или диэтиловый эфир. [3] [4] Аконитин также растворим в смесях спирта и воды, если концентрация спирта достаточно высока.

Как и многие другие алкалоиды, основной атом азота в одной из шестичленных кольцевых структур аконитина может легко образовывать соли и ионы, что придает ему сродство как к полярным , так и к липофильным структурам (таким как клеточные мембраны и рецепторы) и делает возможным Молекула преодолевает гематоэнцефалический барьер . [5] Ацетоксильная группа в положении c8 может быть легко заменена метоксигруппой путем нагревания аконитина в метаноле с получением 8-деацетил-8- О -метилпроизводных. [6] Если аконитин нагревают в сухом состоянии, он подвергается пиролизу с образованием пироаконитина ((1α,3α,6α,14α,16β)-20-этил-3,13-дигидрокси-1,6,16-триметокси- 4-(метоксиметил)-15-оксоаконитан-14-илбензоат) с химической формулой C 32 H 43 NO 9 . [7] [8]

Механизм действия

Аконитин может взаимодействовать с потенциал-зависимыми натрий-ионными каналами , которые представляют собой белки клеточных мембран возбудимых тканей, таких как сердечные и скелетные мышцы и нейроны . Эти белки обладают высокой селективностью к ионам натрия. Они открываются очень быстро, деполяризуя потенциал клеточной мембраны, вызывая повышение потенциала действия. В норме натриевые каналы закрываются очень быстро, но деполяризация мембранного потенциала вызывает открытие (активацию) калиевых каналов и отток калия, что приводит к реполяризации мембранного потенциала.

Аконитин связывается с каналом в сайте связывания нейротоксина 2 на альфа-субъединице (тот же сайт, в котором связываются батрахотоксин , вератридин и грайанотоксин ). [9] Это связывание приводит к тому, что натрий-ионный канал остается открытым дольше. Аконитин подавляет конформационные изменения натрий-ионного канала из активного состояния в неактивное. Мембрана остается деполяризованной за счет постоянного притока натрия (который в 10–1000 раз превышает отток калия). В результате мембрана не может быть реполяризована. Связывание аконитина с каналом также приводит к тому, что канал меняет конформацию из неактивного состояния в активное состояние при более отрицательном напряжении. [10] В нейронах аконитин увеличивает проницаемость мембраны для ионов натрия, что приводит к огромному притоку натрия в терминаль аксона. В результате мембрана быстро деполяризуется. Из-за сильной деполяризации проницаемость мембраны для ионов калия быстро увеличивается, что приводит к рефлюксу калия для высвобождения положительного заряда из клетки. В результате деполяризации мембраны увеличивается не только проницаемость для ионов калия, но и проницаемость для ионов кальция. Происходит приток кальция. Увеличение концентрации кальция в клетке стимулирует высвобождение нейромедиатора ацетилхолина в синаптическую щель . Ацетилхолин связывается с ацетилхолиновыми рецепторами на постсинаптической мембране, открывая там натриевые каналы, генерируя новый потенциал действия.

Исследования с препаратом мышц нерва и полудиафрагмы мыши показывают, что при низких концентрациях (<0,1 мкМ) аконитин увеличивает электрически вызванное высвобождение ацетилхолина, вызывая индуцированное мышечное напряжение. [11] При этой концентрации чаще генерируются потенциалы действия. При более высоких концентрациях (0,3–3 мкМ) аконитин уменьшает электрически вызванное высвобождение ацетилхолина, что приводит к уменьшению мышечного напряжения. При высокой концентрации (0,3–3 мкМ) натрий-ионные каналы постоянно активируются, передача потенциалов действия подавляется, что приводит к невозбудимости клеток-мишеней или параличу.

Биосинтез и полный синтез родственных алкалоидов

Аконитин биосинтезируется монашеским растением по пути биосинтеза терпеноидов (метод хлоропластов MEP). [12] Около 700 встречающихся в природе C19-дитерпеноидных алкалоидов были выделены и идентифицированы, но биосинтез лишь некоторых из этих алкалоидов хорошо изучен. [13]

Аналогичным образом, в лаборатории синтезировано лишь несколько алкалоидов семейства аконитина. В частности, несмотря на то, что с момента его выделения прошло более ста лет, прототипный член семейства нордитерпеноидных алкалоидов, аконитин, сам по себе представляет собой редкий пример хорошо известного природного продукта, который еще не поддался усилиям по его полному синтезу . Проблема, которую аконитин представляет для химиков-синтетиков-органиков, связана как со сложной взаимосвязанной системой гексациклических колец, составляющей его ядро, так и со сложным набором кислородсодержащих функциональных групп на его периферии. Однако несколько более простых представителей аконитиновых алкалоидов были получены синтетически. В 1971 году группа Вейснера открыла полный синтез талатисамина (C19-нордитерпеноида). [14] В последующие годы они также открыли общий синтез других C19-нордитерпеноидов, таких как часманин [15] и 13-дезоксидельфонин. [16]

Схема Визнеровского синтеза напеллина. Дезоксидельфонин и талатисамин.

Полный синтез напеллина ( схема а ) начинается с альдегида 100 . [14] В ходе 7-этапного процесса формируется А-образное кольцо напеллина ( 104 ). Для образования лактонного кольца в пентациклической структуре напеллина требуется еще 10 шагов ( 106 ). Дополнительные 9 шагов создают енон-альдегид 107 . Нагревание в метаноле с гидроксидом калия вызывает альдольную конденсацию , замыкающую шестое и последнее кольцо напеллина ( 14 ). Затем в результате окисления образуется дикетон 108 , который за 10 стадий превращается в (±)-напеллин ( 14 ).

Похожий процесс продемонстрирован при синтезе Визнером 13-дезоксидельфинона ( схема в ). [15] Первым шагом этого синтеза является образование сопряженного диенона 112 из 111 в 4 этапа. За этим следует добавление бензилвинилового эфира с получением 113 . За 11 шагов это соединение превращается в кеталь 114. Добавление тепла, ДМСО и о-ксилола перегруппировывает этот кетол ( 115 ), и еще через 5 шагов образуется (±)-13-дезоксидельфинон ( 15 ).

Наконец, талатисамин ( схема d ) синтезируется из диена 116 и нитрила 117 . [16] Первым шагом является формирование трехколесного велосипеда 118 за 16 шагов. Еще через 6 шагов это соединение превращается в енон 120 . Впоследствии этот аллен добавляется для получения фотоаддукта 121 . Эта группа аддукта расщепляется, и перегруппировка приводит к образованию соединения 122 . За 7 стадий это соединение образует соединение 123 , которое затем перегруппировывается аналогично соединению 114 с образованием аконитиноподобного скелета в 124 . Рацемический релейный синтез завершается с получением талатисамина ( 13 ).

Совсем недавно лаборатория покойного Дэвида Ю. Джина завершила полный синтез аконитиновых алкалоидов номинина [17] и неофинаконитина. [18]

Метаболизм

Аконин: аморфный, горький, неядовитый алкалоид, образующийся в результате разложения аконитина.

Аконитин метаболизируется изоферментами цитохрома P450 (CYP). В 2011 году в Китае было проведено исследование с целью углубленного изучения CYP, участвующих в метаболизме аконитина в микросомах печени человека. [19] Было подсчитано, что более 90 процентов метаболизма доступных в настоящее время лекарств у человека можно отнести к восьми основным ферментам (CYP 1A2, 2C9, 2C8, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4, 3A5). [20] Исследователи использовали рекомбинанты этих восьми различных CYP и инкубировали их с аконитином. Для запуска пути метаболизма необходимо присутствие НАДФН. С помощью жидкостной хроматографии было обнаружено шесть CYP-опосредованных метаболитов (М1–М6) , эти шесть метаболитов были охарактеризованы с помощью масс-спектрометрии . Шесть метаболитов и участвующие ферменты суммированы в следующей таблице:

Селективные ингибиторы использовали для определения участия CYP в метаболизме аконитина. Результаты показывают, что аконитин в основном метаболизируется CYP3A4, 3A5 и 2D6. CYP2C8 и 2C9 играли незначительную роль в метаболизме аконитина, тогда как CYP1A2, 2E1 и 2C19 вообще не продуцировали никаких метаболитов аконитина. Предполагаемые пути метаболизма аконитина в микросомах печени человека и участвующие в нем CYP суммированы в таблице выше.

Использование

Аконитин ранее использовался в качестве жаропонижающего и болеутоляющего средства и до сих пор имеет ограниченное применение в фитотерапии , хотя узкий терапевтический индекс затрудняет расчет подходящей дозировки. [21] Аконитин также присутствует в Юннань Байяо , патентованном препарате традиционной китайской медицины . [22]

Токсичность

Употребление всего лишь 2 миллиграммов чистого аконитина или 1 грамма самого растения может привести к смерти из-за паралича функций дыхания или сердца. [23] Токсичность может возникнуть через кожу; даже прикосновение к цветам может привести к онемению кончиков пальцев. [23] [ нужна ссылка ]

Токсическое действие аконитина было проверено на различных животных, включая млекопитающих (собак, кошек, морских свинок, мышей, крыс и кроликов), лягушек и голубей. В зависимости от пути воздействия наблюдались токсические эффекты местного анестетика , диарея , судороги , аритмии или смерть. [23] [24] Согласно обзору различных сообщений об отравлении аконитом у людей, наблюдались следующие клинические особенности: [21]

Прогрессирование симптомов: первые симптомы отравления аконитином появляются примерно через 20 минут-2 часа после перорального приема и включают парестезии, потливость и тошноту. Это приводит к сильной рвоте, коликообразному поносу, сильной боли, а затем параличу скелетных мышц. После возникновения опасной для жизни аритмии, включая желудочковую тахикардию и фибрилляцию желудочков, в конечном итоге наступает смерть в результате паралича дыхания или остановки сердца. [25]

Значения LD 50 для мышей составляют 1 мг/кг перорально, 0,100 мг/кг внутривенно, 0,270 мг/кг внутрибрюшинно и 0,270 мг/кг подкожно. Самая низкая опубликованная смертельная доза (LDLo) для мышей составляет 1 мг/кг перорально и 0,100 мг/кг внутрибрюшинно. Самая низкая опубликованная токсическая доза (TDLo) для мышей составляет 0,0549 мг/кг при подкожном введении. Значение ЛД50 для крыс составляет 0,064 мг/кг при внутривенном введении. LDLo для крыс составляет 0,040 мг/кг внутривенно и 0,250 мг/кг внутрибрюшинно. TDLo для крыс составляет 0,040 мг/кг при парентеральном введении. Обзор дополнительных результатов на подопытных животных (LD50, LDLo и TDLo) см. в следующей таблице. [24]

Для человека самая низкая опубликованная смертельная доза при пероральном приеме — 28 мкг/кг — была зарегистрирована в 1969 году.

Диагностика и лечение

Для анализа алкалоидов Aconitum в биологических образцах, таких как кровь, сыворотка и моча, описано несколько методов ГХ-МС . В них используются различные процедуры экстракции с последующей дериватизацией до их триметилсилильных производных. Также были разработаны новые чувствительные методы ВЭЖХ-МС , которым обычно предшествует очистка образца методом ТФЭ. [25] Сообщалось, что антиаритмический препарат лидокаин является эффективным средством лечения отравления пациента аконитином. Учитывая тот факт, что аконитин действует как агонист рецептора натриевого канала , антиаритмические средства, блокирующие натриевый канал (классификация I Вогана-Вильямса), могут быть первым выбором для терапии аритмий, вызванных аконитином. [26] Эксперименты на животных показали, что смертность от аконитина снижается под действием тетродотоксина . Токсическое действие аконитина ослаблялось тетродотоксином, вероятно, вследствие их взаимного антагонистического действия на возбудимые мембраны. [27] Также пеонифлорин, по-видимому, оказывает детоксикационное действие на острую токсичность аконитина у подопытных животных. Это может быть результатом изменений фармакокинетического поведения аконитина у животных из-за фармакокинетического взаимодействия аконитина и пеонифлорина. [28] Кроме того, в экстренных случаях можно промыть желудок дубильной кислотой или порошкообразным углем. Сердечные стимуляторы, такие как крепкий кофе или кофеин, также могут помочь, пока не будет доступна профессиональная помощь. [29]

Знаменитые отравления

Во время Индийского восстания 1857 года британские полковые повара попытались отравить аконитин. Заговор был сорван Джоном Николсоном , который, обнаружив заговор, прервал британских офицеров, когда они собирались съесть отравленную еду. Повара отказались попробовать собственное блюдо, после чего его насильно скормили обезьяне, которая «скончалась на месте». Поваров повесили.

Аконитин был ядом, которым Джордж Генри Ламсон в 1881 году убил своего зятя, чтобы получить наследство. Ламсон узнал об аконитине, будучи студентом-медиком, от профессора Роберта Кристисона , который учил, что его невозможно обнаружить, но судебная медицина значительно улучшилась со времен студенчества Ламсона. [30] [31] [32]

Руфус Т. Буш , американский промышленник и яхтсмен, умер 15 сентября 1890 года после случайного приема смертельной дозы аконита.

В 1953 году аконитин использовался советским биохимиком и разработчиком ядов Григорием Майрановским в экспериментах с заключёнными в секретной лаборатории НКВД в Москве. Он признал, что с помощью яда убил около 10 человек. [33]

В 2004 году канадский актер Андре Ноубл умер от отравления аконитином. Он случайно съел немного монашеской еды, когда был в походе со своей тетей в Ньюфаундленде.

В 2009 году Лахвир Сингх из Фелтема , западный Лондон, использовала аконитин, чтобы отравить еду своего бывшего любовника Лахвиндера Чимы (который умер в результате отравления) и его нынешней невесты Гурджита Чунга. Сингх был приговорен к пожизненному заключению минимум на 23 года за убийство 10 февраля 2010 года. [34]

В 2022 году двенадцать посетителей ресторана в регионе Йорк серьезно заболели после еды. Все двенадцать серьезно заболели, четверо из них были госпитализированы в отделение интенсивной терапии после подозрения на отравление. [35]

В популярной культуре

Аконитин был любимым ядом в древнем мире. Поэт Овидий , ссылаясь на пресловутую нелюбовь мачех к своим приемным детям, пишет:

Lurida terribiles miscent aconita novercae . [36]

Грозные мачехи смешивают зловещие акониты.

Аконитин также прославился благодаря использованию его в рассказе Оскара Уайльда 1891 года « Преступление лорда Артура Сэвила ». Аконит также играет заметную роль в романе Джеймса Джойса « Улисс» , в котором отец главного героя Леопольда Блума использовал таблетки с этим химическим веществом, чтобы покончить жизнь самоубийством. Отравление аконитином играет ключевую роль в детективе Джонатана Келлермана « Разрушение» (2016). В «Твин Пикс» (3 сезон) часть 13 аконитин предлагается отравить главного героя. [37]

«Капюшон монаха» — название третьего романа о Кадфаэле, написанного в 1980 году Эллисом Питерсом . По роману был снят эпизод телесериала «Кадфаэль» с Дереком Джейкоби в главной роли .

В третьем сезоне сериала Netflix «Ты» двое главных героев травят друг друга аконитом. Один выживает (благодаря меньшей дозе и противоядию), а другой погибает.

Ханна Маккей ( Ивонн Страховски ), серийная убийца из сериала Showtime « Декстер» , по крайней мере трижды использует аконит, чтобы отравить своих жертв.

Во втором сезоне, в шестнадцатой серии сериала «Персона интереса», аконитин показан в шприце, приклеенном к персонажу Шоу ( Сара Шахи ), который чуть не получил инъекцию и стал причиной ее смерти, пока ее не спасает Риз ( Джим Кэвизел ) .

В эпизоде ​​сериала «Тайны доктора Блейка» 2017 года менеджер по боям Гас Янсонс ( Стив Адамс ) убил своего боксера Микки Эллиса (Трей Кауард) во время боя, применив аконитин, который он добавил в вазелин, и приложив его к порезу на коже боксера. глаз. Он боялся, что его будут шантажировать из-за убийства, которое он помогал скрыть. Он сделал яд из волчьего отравы , который видел в местном саду. [38]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Биогенетически аконитин не является «настоящим» алкалоидом, поскольку в конечном итоге он не образуется из аминокислот. Аконитин в конечном счете является производным изопрена , поэтому технически он является терпеноидом и псевдоалкалоидом .
  2. ^ Ши Ю, Уилмот Дж.Т., Нордстрём Л.У., Тан Д.С., Джин Д.Ю. (сентябрь 2013 г.). «Полный синтез, релейный синтез и структурное подтверждение C18-нордитерпеноидного алкалоида неофинаконитина». Журнал Американского химического общества . 135 (38): 14313–20. дои : 10.1021/ja4064958. ПМЦ  3883312 . ПМИД  24040959.
  3. ^ «Аконитин». Сигма Олдрич . Проверено 22 июля 2016 г.
  4. ^ «Паспорт безопасности материала аконитина sc-202441» (PDF) . Биотехнология Санта-Крус.
  5. ^ Дьюик П.М. (2002). Лекарственные натуральные продукты. Биосинтетический подход (2-е изд.). Уайли. ISBN 978-0-471-49640-3.
  6. ^ Десаи Х.К., Джоши Б.С., Росс С.А., Пеллетье С.В. (1989). «Метанолиз ацетоксильной группы C-8 в алкалоидах аконитинового типа: частичный синтез хокбусина А». Журнал натуральных продуктов . 52 (4): 720–725. дои : 10.1021/np50064a009.
  7. ^ Пеллетье SW, Моди Н.В. (1979). «Глава 1. Структура и синтез C19-дитерпеноидных алкалоидов». В Манске Р.Х., Родриго Р. (ред.). Алкалоиды: химия и физиология . Том. 17. с. 4. дои : 10.1016/S1876-0813(08)60296-1. ISBN 9780080865416.
  8. ^ «Идентификатор пироаконитина ChemSpider: 10211301» . Химический паук.
  9. ^ Гуцер ЮТ, Фризе Дж., Хойбах Дж. Ф., Маттисен Т., Селве Н., Уилферт Б., Гляйтц Дж. (январь 1998 г.). «Способ антиноцицептивного и токсического действия алкалоидов Aconitum spec». Архив фармакологии Наунина-Шмидеберга . 357 (1): 39–48. дои : 10.1007/pl00005136. PMID  9459571. S2CID  21509335.
  10. ^ Бенуа Э (1998). «Механизм действия нейротоксинов, действующих на инактивацию потенциалзависимых натриевых каналов». Comptes Rendus des Séances de la Société de Biologie et de Ses Filiales (на французском языке). 192 (3): 409–436. ПМИД  9759381.
  11. ^ Окадзаки М, Кимура I, Кимура М (декабрь 1994 г.). «Аконитин-индуцированное увеличение и уменьшение высвобождения ацетилхолина в препарате мышц диафрагмального нерва и полудиафрагмы мыши» (pdf) . Японский журнал фармакологии . 66 (4): 421–426. дои : 10.1254/jjp.66.421 . ПМИД  7723217.
  12. ^ Виберти Ф., Равегги Э. «Аконитин: насколько ядовит, насколько вреден?». флиппер и нувола . Проверено 26 апреля 2017 г. .
  13. ^ Чжао П.Дж., Гао С., Фань Л.М., Не Дж.Л., Хэ Х.П., Цзэн Ю., Шен Ю.М., Хао XJ (апрель 2009 г.). «Подход к биосинтезу дитерпеноидных алкалоидов атизинового типа». Журнал натуральных продуктов . 72 (4): 645–9. дои : 10.1021/np800657j. ПМИД  19275222.
  14. ^ аб Виснер К., Цай Т.Ю., Хубер К., Болтон С.Е., Влахов Р. (июль 1974 г.). «Полный синтез талатисамина, алкалоида типа дельфинина». Журнал Американского химического общества . 96 (15): 4990–4992. дои : 10.1021/ja00822a048.
  15. ^ аб Виснер К., Цай Т.Ю., Намбиар К.П. (15 мая 1978 г.). «Новый стереоспецифический полный синтез хасманина и 13-дезоксидельфонина». Канадский химический журнал . 56 (10): 1451–1454. дои : 10.1139/v78-237 .
  16. ^ аб Виснер К. (1 января 1979 г.). «Тотальный синтез алкалоидов типа дельфинина простыми методами четвертого поколения». Чистая и прикладная химия . 51 (4): 689–703. дои : 10.1351/pac197951040689 .
  17. ^ Пиз К.М., Джин Д.И. (июль 2006 г.). «Эффективный синтетический доступ к гетизин-C20-дитерпеноидным алкалоидам. Краткий синтез номинина посредством оксидоизохинолиний-1,3-диполярного и диенамин-дитерпеноидного циклоприсоединения». Журнал Американского химического общества . 128 (27): 8734–5. дои : 10.1021/ja0625430. ПМК 2610465 . ПМИД  16819859. 
  18. ^ Ши Ю, Уилмот Дж.Т., Нордстрём Л.У., Тан Д.С., Джин Д.Ю. (сентябрь 2013 г.). «Полный синтез, релейный синтез и структурное подтверждение C18-нордитерпеноидного алкалоида неофинаконитина». Журнал Американского химического общества . 135 (38): 14313–20. дои : 10.1021/ja4064958. ПМЦ 3883312 . ПМИД  24040959. 
  19. ↑ Тан Л, Е Л, Lv C, Чжэн Z, Гун Y, Лю Z (апрель 2011 г.). «Участие CYP3A4/5 и CYP2D6 в метаболизме аконитина с использованием микросом печени человека и рекомбинантных ферментов CYP450». Письма по токсикологии . 202 (1): 47–54. doi :10.1016/j.toxlet.2011.01.019. ПМИД  21277363.
  20. ↑ Бертилссон Л., Лу YQ, Ду YL, Лю Y, Куанг Т.И., Ляо XM, Ван К.Ю., Ревириего Дж., Иселиус Л., Сьёквист Ф. (апрель 1992 г.). «Выраженные различия между коренным китайским и шведским населением в полиморфном гидроксилировании дебризохина и S-мефенитоина». Клиническая фармакология и терапия . 51 (4): 388–397. дои : 10.1038/clpt.1992.38. PMID  1345344. S2CID  42831017.
  21. ^ Аб Чан TY (апрель 2009 г.). «Отравление аконитом». Клиническая токсикология . 47 (4): 279–285. дои : 10.1080/15563650902904407. PMID  19514874. S2CID  2697673.
  22. ^ «Юньнань Байяо наконец раскрывает токсичный ингредиент» . ГоКуньмин . 07.04.2014.
  23. ^ abc "Аконит". Наркотики.com. 9 августа 2019 года . Проверено 23 июня 2020 г.
  24. ^ ab "RTECS". Октябрь 2011 г.
  25. ^ ab Бейке Дж., Фроммгерц Л., Вуд М., Бринкманн Б., Кёлер Х. (октябрь 2004 г.). «Определение аконитина в жидкостях организма методом ЖХ-МС-МС». Международный журнал юридической медицины . 118 (5): 289–93. дои : 10.1007/s00414-004-0463-2. PMID  15674996. S2CID  2490984.
  26. ^ Цукада К., Акизуки С., Мацуока Ю., Иримаджири С. (октябрь 1992 г.). «[Случай отравления аконитином, сопровождавшийся двунаправленной желудочковой тахикардией, лечение лидокаином]». Кокю в Джункан. Дыхание и кровообращение (на японском языке). 40 (10): 1003–6. ПМИД  1439251.
  27. ^ Оно Ю, Тиба С, Учигасаки С, Учима Э, Нагамори Х, Мизугаки М, Охяма Ю, Кимура К, Сузуки Ю (июнь 1992 г.). «Влияние тетродотоксина на токсическое действие аконитина in vivo» (pdf) . Журнал экспериментальной медицины Тохоку . 167 (2): 155–8. дои : 10.1620/tjem.167.155 . ПМИД  1475787.
  28. ^ Фань Ю.Ф., Се Ю., Лю Л., Хо Х.М., Вонг Ю.Ф., Лю ZQ, Чжоу Х (июнь 2012 г.). «Пеонифлорин снижает острую токсичность аконитина у крыс, что связано с фармакокинетическими изменениями аконитина». Журнал этнофармакологии . 141 (2): 701–8. дои : 10.1016/j.jep.2011.09.005. ПМИД  21930193.
  29. ^ Ирвинг С.Н. (1979). Опасные свойства промышленных материалов (Пятое изд.). Нью-Йорк: ISBN Ван Ностранд Рейнхолд Company Inc. 978-0-442-27373-6. LCCN  78-20812.
  30. ^ Макиннис П. (2006). Это правда! Вы едите яд каждый день. Аллен и Анвин. стр. 80–81. ISBN 9781741146264.
  31. ^ Макиннис П. (2005). Яды: от болиголова до ботокса и бобов-убийц из Калабара. Аркадное издательство. стр. 25–26. ISBN 978-1-55970-761-9.
  32. ^ Парри Л.А., Райт WH (2000). Некоторые известные медицинские исследования . Книги о бороде. п. 103. ИСБН 978-1-58798-031-2.
  33. ^ Лаборатория Икс [Лаборатория X]. Новая газета (на русском языке). 06.05.2010. Архивировано из оригинала 30 мая 2010 г. Проверено 08 апреля 2013 г.
  34. ^ «Отравление в западном Лондоне в 2009 году». Новости телевидения Би-би-си . 10 февраля 2010 г.
  35. ^ «12 человек отравлены в ресторане Торонто» . 30 августа 2022 г.
  36. ^ Овидий, Метаморфозы, 1.147.
  37. ↑ Дженсен, Джефф (7 августа 2017 г.). «Краткий обзор Твин Пикса:« Возвращение: Часть 13 »». Развлекательный еженедельник . Корпорация Мередит . Проверено 4 мая 2020 г. Кларк предложил продать ему аконитин, токсин с богатой литературной историей.
  38. ^ Декабрь Media Pty. «Смертельная комбинация». Загадки доктора Блейка, 5 сезон, 1 серия. Австралийская радиовещательная корпорация, 17 сентября 2017 г.

Внешние ссылки