Эрголин представляет собой химическое соединение, структурный скелет которого содержится в различных алкалоидах , называемых производными эрголина или эрголиновыми алкалоидами. Эрголиновые алкалоиды, одним из которых является эргин , первоначально были охарактеризованы в спорынье . Некоторые из них связаны с состоянием эрготизма , которое может принимать судорожную или гангренозную форму. Несмотря на это, многие эрголиновые алкалоиды оказались клинически полезными. Ежегодное мировое производство алкалоидов спорыньи оценивается в 5 000–8 000 кг всех эргопептинов и 10 000–15 000 кг лизергиновой кислоты , используемой преимущественно в производстве полусинтетических производных. [1]
Другие, такие как диэтиламид лизергиновой кислоты , более известный как ЛСД, полусинтетическое производное, и эргин , природное производное, обнаруженное в Argyreia nervosa , Ipomoea tricolor и родственных видах, являются известными психоделическими веществами. [2]
Эрголиновые алкалоиды обнаружены в низших грибах и некоторых видах цветковых растений : мексиканских видах Turbina corymbosa и Ipomoea tricolor семейства Convolvulaceae (ипомея), семена которых были идентифицированы как психоделические растительные препараты, известные как «ололиуки» и «тлитлильцин». ", соответственно. [3] [4] Основными алкалоидами семян являются эргин и его оптический изомер изоэргин, а также несколько других производных лизергиновой кислоты и клавинов, присутствующих в меньших количествах. Гавайский вид Argyreia nervosa включает аналогичные алкалоиды. Возможно, хотя и не доказано, что за психоделические эффекты ответственны эргин или изоэргин . Эрголиновые алкалоиды могут иметь грибковое происхождение и у Convolvulaceae. Как и алкалоиды спорыньи в некоторых однодольных растениях, алкалоиды эрголина, обнаруженные в растении Ipomoea asarifolia (Convolvulaceae), продуцируются передаваемым с семенами эндофитным ключицеобразным грибом . [5]
Эрголиновые алкалоиды были впервые выделены из спорыньи — гриба, поражающего рожь и вызывающего эрготизм или огонь Святого Антония. [6] Сообщения о токсических эффектах алкалоидов эрголина относятся к 12 веку. [7] Спорынья также имеет долгую историю медицинского применения, что привело к попыткам охарактеризовать ее химическую активность. Первые сообщения о его применении относятся к 1582 году, когда акушерки в небольших дозах использовали препараты спорыньи, чтобы вызвать сильные сокращения матки. [1] [7] Первое использование эрголиновых алкалоидов в современной медицине было описано в 1808 году Джоном Стернсом, американским врачом, который сообщил о сократительном действии препарата спорыньи на матку как средства для «ускорения родов». [1]
Попытки охарактеризовать активность эрголиновых алкалоидов начались в 1907 г. с выделения эрготоксина Г. Баргером и Ф. Х. Каррином. [8] Однако промышленное производство алкалоидов спорыньи началось только в 1918 году, когда Артур Столл запатентовал выделение тартрата эрготамина , который был продан компанией Sandoz в 1921 году. После определения основной химической структуры алкалоидов спорыньи в 1930 году Наступила эра интенсивных исследований синтетических производных, и промышленное производство эрголиновых алкалоидов резко возросло, причем компания Sandoz продолжала оставаться ведущей компанией по их производству в мире вплоть до 1950 года, когда появились другие конкуренты. [1] [8] Компания, ныне переименованная в Novartis , по-прежнему сохраняет лидерство в производстве алкалоидов спорыньи. В 1943 году Артур Столл и Альберт Хофманн сообщили о первом полном синтезе алкалоида спорыньи, эргометрина. [9] Хотя синтез не нашел промышленного применения, это был огромный шаг вперед в отрасли.
Существует множество клинически полезных производных эрголина для вазоконстрикции , лечения мигрени и лечения болезни Паркинсона . Алкалоиды эрголина нашли свое место в фармакологии задолго до современной медицины, поскольку препараты спорыньи часто использовались акушерками в XII веке для стимуляции родов. [10] После того, как Артур Столл выделил эргометрин, терапевтическое использование производных эрголина стало хорошо изученным.
Индукция сокращений матки с помощью препарата спорыньи была приписана эргоновину , производному эрголина, обнаруженному в спорынье, который является мощным окситоцином . В результате был открыт метергин , синтетическое производное. [7] Хотя производные эрголина используются для облегчения родов, они могут проникать в грудное молоко , и их не следует использовать во время грудного вскармливания. [11] Они сокращают матку и могут увеличить риск выкидыша во время беременности. [3]
Другим примером эрголиновых алкалоидов, имеющих медицинское значение, является эрготамин , алкалоид, также обнаруженный в спорынье. Он действует как сосудосуживающее средство и, как сообщается, контролирует мигрень . Альберт Хофманн разработал на основе эрготамина препараты против мигрени дигидроэрготамин и метисергид . [12]
Производные эрголина, такие как гидергин , смесь мезилатов дигидроэрготоксина или мезилатов эрголина, также используются при лечении деменции. Также широко известно использование этих алкалоидов при лечении болезни Паркинсона . Такие препараты, как бромокриптин, действуют как агонисты дофаминовых рецепторов , стимулируя нервы, контролирующие движение. [13] Новые синтетические производные эрголина, которые были синтезированы для лечения болезни Паркинсона, включают перголид и лизурид , которые также действуют как агонисты дофамина. [13]
Известным производным эрголина является психоделический препарат ЛСД , полусинтетический алкалоид эрголина, открытый Альбертом Хофманном. ЛСД считается контролируемым веществом Списка I. Эргометрин и эрготамин включены в список прекурсоров I Конвенции Организации Объединенных Наций о борьбе против незаконного оборота наркотических средств и психотропных веществ . [14]
Механизм действия эрголиновых алкалоидов варьируется для каждого производного. В скелет эрголина можно внести различные модификации для получения производных, имеющих медицинское значение. Типы потенциальных препаратов на основе эрголина включают дофаминергические , антидофаминергические , серотонинергические и антисеротонинергические средства . [15] Эрголиновые алкалоиды часто воздействуют на несколько участков рецепторов, что приводит к негативным побочным эффектам и усложняет разработку лекарств.
Сообщалось, что эрголины, такие как эрготоксин, ингибируют реакцию децидуомы, которая прекращается инъекцией прогестерона. Таким образом, был сделан вывод, что эрготоксин и родственные ему эрголины действуют через гипоталамус и гипофиз , ингибируя секрецию пролактина . [15] Такие препараты, как бромокриптин, взаимодействуют с участками дофаминергических рецепторов как агонисты, обладающие селективностью к рецепторам D2 , что делает их эффективными при лечении болезни Паркинсона. Хотя часть структуры алкалоида эрголина, отвечающая за дофаминергические свойства, еще не идентифицирована, некоторые полагают, что это связано с фрагментом пиролеэтиламина, в то время как другие утверждают, что это связано с частичной структурой индолэтиламина. [15]
Антидофаминергические эрголины нашли применение в качестве противорвотных средств и при лечении шизофрении . Эти вещества являются нейролептиками и являются либо антагонистами дофамина на постсинаптическом уровне в участке рецептора D2 , либо агонистом дофамина на пресинаптическом уровне в участке рецептора D1 . [15] Антагонистическое или агонистическое поведение эрголинов зависит от субстрата, и сообщалось о смешанном агонистическом/антагонистическом поведении производных эрголина. [15]
Основные проблемы разработки серотонинергических/антисеротонинергических эрголинов связаны с серотонином , или 5-НТ, действующим на различные отдельные рецепторные участки. Аналогичным образом, было показано, что алкалоиды эрголина проявляют как агонистическое, так и антагонистическое поведение 5-HT в отношении нескольких рецепторов, например, метерголин , агонист 5-HT 1A /антагонист 5-HT 2A , и мезулергин , антагонист 5-HT 2A/2C . [15] Селективность и сродство эрголинов к определенным 5-НТ-рецепторам можно улучшить путем введения объемистой группы в фенильное кольцо скелета эрголина, которая предотвратит взаимодействие производных эрголина с рецепторами. [15] Эта методология была использована, в частности, для разработки селективных 5-HT 1A и 5-HT 2A эрголинов.
Существует три основных класса производных эрголина: водорастворимые амиды лизергиновой кислоты , водонерастворимые эргопептиды (т.е. эргопептиды ) и группа клавина . [16]
Взаимосвязь между этими соединениями обобщена в следующей структурной формуле и таблице замен.
Пептидные алкалоиды спорыньи или эргопептины (также известные как эргопептиды ) представляют собой производные эрголина, которые содержат трипептидную структуру , прикрепленную к основному кольцу эрголина в том же месте, что и амидная группа производных лизергиновой кислоты. Эта структура состоит из пролина и двух других α-аминокислот, связанных в необычное образование циклола >NC(OH)< с карбоксильным углеродом пролина на стыке двух лактамных колец. [17] Некоторые из важных эргопептинов кратко описаны ниже. [18] Помимо следующих эргопептинов, часто встречающимся термином является эрготоксин , который относится к смеси равных пропорций эргокристина , эргокорнина и эргокриптина, причем последний представляет собой смесь альфа- и бета -эргокриптина в соотношении 2:1 .
В природе встречаются разнообразные модификации основного эрголина, например агроклавин , элимоклавин , лизергол . Те, которые производятся на основе диметилэрголина, называются клавинами. Примеры клавинов включают фестуклавин , фумигаклавин А , фумигаклавин В и фумигаклавин С.
Некоторые синтетические производные эрголина нелегко отнести ни к одной из вышеперечисленных групп. Некоторые примеры: