Аллопуринол — это лекарство, используемое для снижения высокого уровня мочевой кислоты в крови . [5] Он специально используется для профилактики подагры , предотвращения определенных типов камней в почках и для высокого уровня мочевой кислоты, который может возникнуть при химиотерапии . [6] [7] Его принимают перорально (через рот) или внутривенно (вводят в вену). [7]
Распространенные побочные эффекты при пероральном применении включают зуд и сыпь. [7] Распространенные побочные эффекты при инъекционном применении включают рвоту и проблемы с почками . [7] Хотя это не рекомендуется исторически, начало приема аллопуринола во время приступа подагры, по-видимому, безопасно. [8] [9] Тем, кто уже принимает лекарство, его следует продолжать принимать даже во время острого приступа подагры. [8] [6] Хотя использование во время беременности , по-видимому, не приводит к вреду, такое использование не было хорошо изучено. [1] Аллопуринол относится к семейству лекарств ингибиторов ксантиноксидазы . [7]
Аллопуринол был одобрен для медицинского применения в Соединенных Штатах в 1966 году. [7] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [10] Аллопуринол доступен в качестве дженерика . [7] В 2022 году он был 39-м наиболее часто назначаемым лекарством в Соединенных Штатах, с более чем 15 миллионами рецептов. [11] [12]
Аллопуринол используется для снижения образования уратов в условиях, когда отложение уратов уже произошло или прогнозируется. Конкретные заболевания и состояния, при которых он используется, включают подагрический артрит, кожные тофусы , камни в почках, идиопатическую подагру; мочекислый литиаз; острую мочекислую нефропатию; неопластические заболевания и миелопролиферативные заболевания с высокой скоростью обновления клеток, при которых высокие уровни уратов возникают либо спонтанно, либо после цитотоксической терапии; некоторые нарушения ферментов, которые приводят к перепроизводству уратов, например: гипоксантин-гуанин фосфорибозилтрансфераза , включая синдром Леша-Нихана ; глюкозо-6-фосфатаза, включая болезнь накопления гликогена ; фосфорибозилпирофосфатсинтетаза , фосфорибозилпирофосфатамидотрансфераза ; аденин фосфорибозилтрансфераза .
Он также используется для лечения камней в почках, вызванных недостаточной активностью аденинфосфорибозилтрансферазы .
Аллопуринол также широко использовался для лечения синдрома лизиса опухоли при химиотерапевтическом лечении, поскольку эти режимы могут быстро вызывать тяжелую острую гиперурикемию; [13] однако, его постепенно заменила терапия уратоксидазой . [14] Внутривенные препараты используются при этом показании, когда люди не могут глотать лекарства. [4]
Совместная терапия аллопуринолом используется для улучшения результатов у людей с воспалительными заболеваниями кишечника и болезнью Крона , которые не реагируют на монотерапию тиопурином. [15] [16] Также было показано, что совместная терапия значительно улучшает побочные эффекты гепатотоксичности при лечении ВЗК. [17] Совместная терапия неизменно требует снижения дозы тиопурина, обычно до одной трети стандартной дозы в зависимости от генетического статуса пациента по тиопуринметилтрансферазе . [18]
Аллопуринол был протестирован в качестве стратегии усиления лечения мании при биполярном расстройстве . Мета-аналитические данные показали, что дополнительный аллопуринол превосходил плацебо при острой мании (как со смешанными признаками, так и без них). [19] Его эффективность не зависела от дозировки, продолжительности последующего наблюдения или сопутствующего стандартного лечения. [19]
Существует корреляция между уровнями мочевой кислоты и сердечно-сосудистыми заболеваниями и смертностью, поэтому аллопуринол был исследован как потенциальное лечение для снижения риска сердечных заболеваний. [20] Однако данные непоследовательны и противоречивы, и использование аллопуринола для использования при сердечно-сосудистых заболеваниях является спорным. Независимо от его воздействия на мочевую кислоту, он также может оказывать влияние на окислительный стресс и воспаление. [21]
Поскольку аллопуринол не является урикозурическим средством , его можно использовать у людей с плохой функцией почек . Однако для людей с нарушенной функцией почек аллопуринол имеет два недостатка. Во-первых, его дозировка сложна. [22] Во-вторых, некоторые люди имеют повышенную чувствительность к препарату; поэтому его использование требует тщательного контроля. [23] [24]
Аллопуринол имеет редкие, но потенциально фатальные побочные эффекты, связанные с кожей. Наиболее серьезным побочным эффектом является синдром гиперчувствительности, состоящий из лихорадки, кожной сыпи, эозинофилии , гепатита и ухудшения функции почек, которые в совокупности называются синдромом DRESS . [23] Аллопуринол является одним из препаратов, которые, как известно, вызывают синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз , два опасных для жизни дерматологических состояния. [23] Более распространенной является менее серьезная сыпь, которая приводит к прекращению приема этого препарата. [23]
Реже аллопуринол может также приводить к угнетению элементов костного мозга, что приводит к цитопениям , а также апластической анемии . Кроме того, аллопуринол может также вызывать периферический неврит у некоторых пациентов, хотя это редкий побочный эффект. Другим побочным эффектом аллопуринола является интерстициальный нефрит . [25]
Лекарственные взаимодействия обширны и заключаются в следующем: [13]
Аллопуринол может также увеличивать активность или период полувыведения следующих препаратов, в порядке серьезности и определенности взаимодействия: [13]
Совместный прием следующих препаратов может снизить активность аллопуринола или сократить период его полувыведения: [13]
Совместный прием следующих препаратов может вызвать гиперчувствительность или кожную сыпь: [13]
Распространенное заблуждение заключается в том, что аллопуринол метаболизируется его целью, ксантиноксидазой , но это действие в основном осуществляется альдегидоксидазой . [26] Активным метаболитом аллопуринола является оксипуринол , который также является ингибитором ксантиноксидазы. Аллопуринол почти полностью метаболизируется в оксипуринол в течение двух часов после перорального приема, тогда как оксипуринол медленно выводится почками в течение 18–30 часов. По этой причине считается, что оксипуринол отвечает за большую часть эффекта аллопуринола. [27]
Аллопуринол — аналог пурина; он является структурным изомером гипоксантина (естественного пурина в организме) и является ингибитором фермента ксантиноксидазы . [5] Ксантин (1H-пурин-2,6-дион) оксидаза отвечает за последовательное окисление гипоксантина в ксантин и впоследствии в мочевую кислоту , продукт метаболизма пуринов у человека. [5] Помимо блокирования продукции мочевой кислоты, ингибирование ксантиноксидазы вызывает увеличение гипоксантина и ксантина. В то время как ксантин не может быть преобразован в пуриновые рибонуклеотиды, гипоксантин может быть спасен в пуриновые рибонуклеотиды аденозин и гуанозинмонофосфаты . Повышенные уровни этих рибонуклеотидов могут вызвать ингибирование по принципу обратной связи амидофосфорибозилтрансферазы , первого и ограничивающего скорость фермента биосинтеза пуринов. Таким образом, аллопуринол снижает образование мочевой кислоты и может также ингибировать синтез пуринов. [28]
Аллель HLA-B*5801 является генетическим маркером тяжелых кожных побочных реакций, вызванных аллопуринолом, включая синдром Стивенса-Джонсона (SJS) и токсический эпидермальный некролиз (TEN). [29] [30] Частота аллеля HLA-B*5801 варьируется в зависимости от этнической принадлежности: у китайцев и тайцев частота аллеля HLA-B*5801 составляет около 8% по сравнению с европейскими и японскими популяциями, у которых частота аллеля составляет около 1,0% и 0,5% соответственно. [31] Увеличение риска развития SJS или TEN, вызванных аллопуринолом, у людей с аллелем HLA-B*5801 (по сравнению с теми, у кого нет этого аллеля) очень высокое, от 40-кратного до 580-кратного увеличения риска в зависимости от этнической принадлежности. [29] [30] По состоянию на 2011 год одобренная FDA маркировка препарата аллопуринол не содержала никакой информации относительно аллеля HLA-B*5801, хотя ученые FDA опубликовали исследование в 2011 году, в котором сообщалось о сильной, воспроизводимой и последовательной связи между аллелем и вызванным аллопуринолом синдромом Стивенса-Джонсона и ТЭН. [32] Однако Американский колледж ревматологии рекомендует проводить скрининг на HLA-B*5801 в группах высокого риска ( например, корейцы с хронической болезнью почек 3 стадии или хуже, а также лица ханьского и тайского происхождения) и назначать пациентам с положительным результатом на аллель альтернативный препарат. [33] В рекомендациях Консорциума по внедрению клинической фармакогенетики (CPIC) [34] указано, что аллопуринол противопоказан известным носителям аллеля HLA-B*5801. [35] [36]
Аллопуринол был впервые синтезирован и описан в 1956 году Роландом К. Робинсом (1926–1992) в ходе поиска противоопухолевых средств . [5] [37] Аллопуринол ингибирует распад ( катаболизм ) тиопуринового препарата меркаптопурина и позднее был протестирован Уэйном Рандлсом в сотрудничестве с лабораторией Гертруды Элайон в исследовательской лаборатории Wellcome, чтобы выяснить, может ли он улучшить лечение острого лимфобластного лейкоза за счет усиления действия меркаптопурина. [5] [38] Однако не было отмечено улучшения ответа на лейкемию при совместной терапии меркаптопурином и аллопуринолом, поэтому работа перешла на другие соединения, и затем команда начала тестировать аллопуринол в качестве потенциального терапевтического средства для лечения подагры. [39] Аллопуринол впервые был представлен на рынке в качестве средства для лечения подагры в 1966 году. [38]
Аллопуринол продается в виде инъекций для внутривенного применения [4] и в виде таблеток. [13]
Аллопуринол продаётся в Соединённых Штатах с 19 августа 1966 года, когда он был впервые одобрен FDA под торговым названием Zyloprim. [40] Аллопуринол в то время продавался компанией Burroughs Wellcome . Аллопуринол — это дженерик, продаваемый под различными торговыми наименованиями, включая Allohexal, Allosig, Milurit, Alloril, Progout, Ürikoliz, Zyloprim, Zyloric, Zyrik и Aluron. [41]
Также сообщалось об остром интерстициальном нефрите, связанном с приемом аллопуринола.
