stringtranslate.com

Альфа-дефенсин

Альфа-дефенсины представляют собой семейство пептидов- дефенсинов млекопитающих подсемейства альфа. Они также известны как криптдины и производятся в тонкой кишке . Криптдин представляет собой смесь крипты и дефенсина .

Дефенсины представляют собой катионные антимикробные пептиды массой 2–6 кДа, активные против многих грамотрицательных и грамположительных бактерий , грибов и вирусов с оболочкой [2] , содержащие три пары внутримолекулярных дисульфидных связей. В зависимости от размера и характера дисульфидных связей дефенсины млекопитающих подразделяются на альфа-, бета- и тета-категории. Альфа-дефенсины, которые были идентифицированы у людей, обезьян и некоторых видов грызунов, особенно распространены в нейтрофилах , определенных популяциях макрофагов и клетках Панета тонкого кишечника.

Дефенсины вырабатываются конститутивно и/или в ответ на продукты микробов или провоспалительные цитокины . Некоторые дефензины также называются кортикостатинами, поскольку они ингибируют стимулируемую кортикотропином выработку кортикостероидов . Механизм(ы), с помощью которых микроорганизмы погибают и/или инактивируются дефенсинами, полностью не изучен. Однако обычно считается, что гибель является следствием разрушения микробной мембраны. Полярная топология дефенсинов с пространственно разделенными заряженными и гидрофобными областями позволяет им внедряться в фосфолипидные мембраны так, что их гидрофобные области скрыты внутри липидной мембраны, а их заряженные (в основном катионные) области взаимодействуют с анионными головными группами фосфолипидов и вода. Впоследствии некоторые дефенсины могут агрегироваться с образованием «каналообразных» пор; другие могут связываться с микробной мембраной и покрывать ее «ковром». Конечным результатом является нарушение целостности и функции мембраны, что в конечном итоге приводит к лизису микроорганизмов. Некоторые дефензины синтезируются в виде пропептидов, которые могут иметь отношение к этому процессу. Альфа-дефензины кишечника мыши исторически назывались криптдинами, когда они были впервые обнаружены.

Состав

HNP-1, HNP-2 и HNP-3 кодируются двумя генами DEFA1 и DEFA3, локализованными на хромосоме 8 , местоположение 8p23.1. DEFA1 и DEFA3 кодируют идентичные пептиды, за исключением превращения первой аминокислоты из аланина в HNP-1 в аспарагиновую кислоту в HNP-3 ; HNP-2 представляет собой укороченную по N-концу изоформу, в которой отсутствует первая аминокислота. Пептиды нейтрофилов человека обнаруживаются в атеросклеротических артериях человека, ингибируют метаболизм ЛПНП и фибринолиз и способствуют связыванию Лп(а) . [3]

Как и другие альфа-дефенсины, криптдины представляют собой небольшие катионные пептиды длиной 32–36 аминокислот. Они обладают 6 консервативными цистеинами, которые образуют тридисульфидный массив с расположением пар цистеинов , которые типичны для альфа-дефензинов. Криптдины также имеют вторичную и третичную структуру, в которой преобладает трехцепочечный бета-лист. Топология, возникающая в результате этой структуры, представляет собой амфипатическую глобулярную форму, в которой концы спарены напротив полюса, включая кластер катионных остатков. [4]

Последовательности основных α-дефензинов человека: [5]

Гены, кодирующие криптдины, расположены на проксимальном плече 8-й хромосомы мыши. Они подобны другим генам кишечных альфа-дефензинов тем, что имеют двухэкзонную структуру . Первый экзон кодирует N-концевой канонический сигнальный пептид и прорегион, который присутствует в предшественнике криптдина. Процессированный зрелый пептид кодируется вторым экзоном , который отделен от первого экзона интроном размером ~500 п.н. [6]

Биосинтезируемые в виде предшественников, обладающих анионной N-концевой прообластью, криптдины упаковываются в апикально направленные секреторные гранулы клеток Панета. Во время этого процесса и, возможно, после него предшественники расщепляются матриксной металлопротеиназой-7 (матрилизин; ММП-7 ). В результате этого протеолиза С-концевая зрелая форма высвобождается из прообласти. [7]

Функциональные характеристики

Благодаря способности убивать грамположительные и грамотрицательные бактерии, грибы, спирохеты и некоторые вирусы с оболочкой, криптдины классифицируются как антимикробные пептиды широкого спектра действия. Хотя криптдин-4 является наименее экспрессируемой из шести изоформ, он является наиболее бактерицидным. Прокриптдины, однако, не обладают бактерицидным действием и поэтому требуют для активации деградации прообласти с помощью MMP-7. В ответ на бактериальные антигены клетки Панета выделяют свои секреторные гранулы в просвет крипт кишечника. Там криптдины, наряду с другими антимикробными пептидами, экспрессируемыми клетками Панета, способствуют врожденному иммунитету слизистой оболочки кишечника , очищая крипты кишечника от потенциальных инвазивных патогенов. [8]

Защита человека

Первоначально пептиды альфа-дефенсина человека были выделены из нейтрофилов и поэтому названы пептидами нейтрофилов человека. [9] Пептиды нейтрофилов человека также известны как α- дефенсины .

Альфа-дефенсины, полученные из нейтрофилов человека (HNP), способны усиливать фагоцитоз макрофагами мыши. Сообщалось, что HNP1-3 увеличивает выработку фактора некроза опухоли (TNF) и IL-1, одновременно снижая выработку IL-10 моноцитами. Повышенные уровни провоспалительных факторов (например, IL-1, TNF, гистамина и простагландина D2) и подавленные уровни IL-10 в месте микробной инфекции, вероятно, будут усиливать местные воспалительные реакции. Это может быть дополнительно подкреплено способностью некоторых альфа-дефенсинов человека и кролика ингибировать выработку иммуносупрессивных глюкокортикоидов путем конкуренции за связывание адренокортикотропного гормона с его рецептором. Более того, альфа-дефенсины человека могут усиливать или подавлять активацию классического пути комплемента in vitro путем связывания с твердофазным или жидкофазным комплементом C1q соответственно. Способность дефенсинов усиливать фагоцитоз, способствовать рекрутированию нейтрофилов, усиливать выработку провоспалительных цитокинов, подавлять противовоспалительные медиаторы и регулировать активацию комплемента, свидетельствует о том, что дефенсины усиливают врожденную воспалительную защиту хозяина против микробной инвазии.

Дефенсины-1, -3 и -4 нейтрофилов человека повышены в аспирате из носа у детей с естественной аденовирусной инфекцией. [10] В одном небольшом исследовании значительное увеличение уровней альфа-дефенсина было обнаружено в лизатах Т-клеток пациентов с шизофренией ; в дискордантных парах близнецов у здоровых близнецов также наблюдалось увеличение, хотя и не такое высокое, как у их больных братьев и сестер. [11]

Антибактериальный анализ Virtual Colony Count изначально был разработан для измерения активности всех шести альфа-дефенсинов человека на одном микропланшете . [12]

В плазме человека

HNP широко изучались как плазменные маркеры ряда заболеваний, таких как атеросклероз, ревматические заболевания, [13] инфекции, [14] рак, [15] преэклампсия, [16] и шизофрения. [17] Антитела, направленные против полностью процессированного HNP-1, по-видимому, имеют низкое сродство к пропептидам , proHNP. В недавнем исследовании использовались антитела, направленные против proHNP, чтобы показать, что преобладающими формами альфа-дефензинов в плазме на самом деле являются proHNP. [18] ProHNP синтезируются исключительно предшественниками нейтрофилов в костном мозге и, по-видимому, являются очень специфическими маркерами гранулопоэза .

Выражение кишки

Криптдины представляют собой белковые продукты родственного семейства высокополиморфных генов, которые специфически экспрессируются клетками Панета мыши в основании кишечных крипт. [19] Впервые они были охарактеризованы как продукты кДНК, полученные из РНК тонкого кишечника мышей. На сегодняшний день описано более 25 транскриптов, кодирующих криптдин. Несмотря на экспрессию относительно большого числа изоформ криптдина, на белковом уровне выделено только 6 криптдинов. В традиционной номенклатуре изоформы криптдинов от 1 до 6 обозначаются в порядке открытия. Первичные структуры изоформ криптдина в высокой степени гомологичны. Большинство различий между изоформами заключается в идентичности остатков на N- и C-концах.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Hill CP, Yee J, Selsted ME, Eisenberg D (март 1991 г.). «Кристаллическая структура дефенсина HNP-3, амфифильного димера: механизмы мембранной проницаемости». Наука . 251 (5000): 1481–5. Бибкод : 1991Sci...251.1481H. дои : 10.1126/science.2006422. ПМИД  2006422.
  2. ^ Селстед М.Э., Уайт С.Х., Уимли WC (1995). «Структура, функции и мембранная интеграция дефензинов». Курс. Мнение. Структура. Биол . 5 (4): 521–527. дои : 10.1016/0959-440X(95)80038-7. ПМИД  8528769.
  3. ^ Нассар Х., Лави Э., Аккави С., Бдейр К., Хейман С.Н., Рагунат П.Н., Томашевски Дж., Хигази А.А. (октябрь 2007 г.). «Альфа-дефенсин: связь между воспалением и атеросклерозом». Атеросклероз . 194 (2): 452–7. doi :10.1016/j.atherosclerosis.2006.08.046. ПМИД  16989837.
  4. ^ Сатчелл Д.П., Шейнис Т., Ширафуджи Ю., Колушева С., Уэллетт А.Дж., Елинек Р. (2003). «Взаимодействие альфа-дефензинов и предшественников альфа-дефенсинов клеток Панета мыши с мембранами. Ингибирование просегментной ассоциации пептидов с биомиметическими мембранами». Ж. Биол. Хим . 278 (16): 13838–46. дои : 10.1074/jbc.M212115200 . ПМИД  12574157.
  5. ^ Боудиш DM, Дэвидсон DJ, Хэнкок RE (2006). «Иммуномодулирующие свойства дефенсинов и кателицидинов». ЦТИ . Актуальные темы микробиологии и иммунологии. 306 : 27–66. дои : 10.1007/3-540-29916-5_2. ISBN 978-3-540-29915-8. ПМК  7121507 . ПМИД  16909917.
  6. ^ Уэллетт А.Дж., Дармул Д., Тран Д., Хаттнер К.М., Юань Дж., Селстед М.Э. (1999). «Локализация пептида и структура гена криптдина 4, дифференциально экспрессируемого альфа-дефенсина клеток панета мыши». Заразить. Иммунитет . 67 (12): 6643–51. дои : 10.1128/IAI.67.12.6643-6651.1999. ПМК 97078 . ПМИД  10569786. 
  7. ^ Уилсон С, Уэллетт А, Сатчелл Д, Аябе Т, Лопес-Боадо Ю, Стратман Дж, Халтгрен С, Матрисиан Л, Паркс В (1999). «Регуляция активации кишечного альфа-дефенсина с помощью металлопротеиназы матрилизина при врожденной защите хозяина». Наука . 286 (5437): 113–7. дои : 10.1126/science.286.5437.113. ПМИД  10506557.
  8. ^ Аябе Т., Сатчелл Д.П., Уилсон К.Л., Паркс У.К., Селстед М.Э., Уэллетт А.Дж. (2000). «Секреция микробицидных альфа-дефензинов кишечными клетками Панета в ответ на бактерии». Нат. Иммунол . 1 (2): 113–8. дои : 10.1038/77783. PMID  11248802. S2CID  23204633.
  9. ^ Ганц Т., Селстед М.Э., Шкларек Д., Харвиг С.С., Дахер К., Бейнтон Д.Ф., Лерер Р.И. (октябрь 1985 г.). «Дефенсины. Природные пептидные антибиотики нейтрофилов человека». Джей Клин Инвест . 76 (4): 1427–35. дои : 10.1172/JCI112120. ПМК 424093 . ПМИД  2997278. 
  10. ^ В. С. Приядхаршини, Ф. Рамирес-Хименес, М. Молина-Масип и др., «Человеческие нейтрофильные дефензины-1, -3 и -4 повышены в аспиратах из носа у детей с естественно возникающей аденовирусной инфекцией», Canadian Respiratory Journal. , том. 2018, номер статьи 1038593, 6 страниц, 2018. https://doi.org/10.1155/2018/1038593.
  11. ^ Крэддок Р.М., Хуан Дж.Т., Джексон Э. и др. (март 2008 г.). «Повышение уровня альфа-дефенсинов как маркер в крови предрасположенности к шизофрении». Мол. Клетка. Протеомика . 7 (7): 1204–13. дои : 10.1074/mcp.M700459-MCP200 . ПМИД  18349140.
  12. ^ Эриксен Б., Ву З, Лу В., Лерер Р.И. (2005). «Антибактериальная активность и специфичность шести α-дефензинов человека». Антимикроб. Агенты Чематер . 49 (1): 269–75. doi :10.1128/AAC.49.1.269-275.2005. ПМК 538877 . ПМИД  15616305. 
  13. ^ Ворденбаумен, С; Сандер, О; Блек, Э; Шнайдер, М; Фишер-Бетц, Р. (май – июнь 2012 г.). «Сердечно-сосудистые заболевания и уровни дефензина в сыворотке крови при системной красной волчанке». Клиническая и экспериментальная ревматология . 30 (3): 364–70. ПМИД  22510487.
  14. ^ Панютич, А.В.; Панютич Е.А.; Крапивин, В.А.; Батуревич Е.А.; Ганц, Т. (август 1993 г.). «Концентрация дефенсина в плазме повышена у пациентов с септицемией или бактериальным менингитом». Журнал лабораторной и клинической медицины . 122 (2): 202–7. ПМИД  8340706.
  15. ^ Дройн, Н; Хендра, Дж.Б.; Дюкорой, П; Солари, Э. (20 августа 2009 г.). «Человеческие дефензины как биомаркеры рака и противоопухолевые молекулы». Журнал протеомики . 72 (6): 918–27. дои : 10.1016/j.jprot.2009.01.002. ПМИД  19186224.
  16. ^ Прието, JA; Панютич, А.В.; Гейне, Р.П. (январь 1997 г.). «Активация нейтрофилов при преэклампсии. Повышены ли дефенсины и лактоферрин у пациентов с преэклампсией?». Журнал репродуктивной медицины . 42 (1): 29–32. ПМИД  9018642.
  17. ^ Крэддок, РМ; Хуанг, Джей Ти; Джексон, Э; Харрис, Н.; Торри, EF; Герберт, М; Бан, С. (июль 2008 г.). «Повышение уровня альфа-дефенсинов как маркер в крови предрасположенности к шизофрении». Молекулярная и клеточная протеомика . 7 (7): 1204–13. дои : 10.1074/mcp.M700459-MCP200 . ПМИД  18349140.
  18. ^ Глентхой, А; Глентхой, Эй Джей; Боррегор, Н. (август 2013 г.). «ProHNP являются основными α-дефензинами плазмы человека». Европейский журнал клинических исследований . 43 (8): 836–43. дои : 10.1111/eci.12114. PMID  23718714. S2CID  205092943.
  19. ^ Уэллетт AJ (1997). «Клетки Панета и врожденный иммунитет в микроокружении крипт». Гастроэнтерология . 113 (5): 1779–84. дои : 10.1053/gast.1997.v113.pm9352884 . ПМИД  9352884.