Амилоидоз сердца — это подкатегория амилоидоза , при которой происходит отложение белка амилоида в сердечной мышце и окружающих тканях. Амилоид, неправильно свернутый и нерастворимый белок, может стать отложением в предсердиях, клапанах или желудочках сердца . Эти отложения могут вызвать утолщение различных отделов сердца, что приводит к снижению сердечной функции . [1] Общее снижение сердечной функции приводит к множеству симптомов. [2] Это мультисистемное заболевание часто неправильно диагностировалось, и исправленный анализ проводился только во время вскрытия. Достижения технологий повысили точность ранней диагностики. Амилоидоз сердца имеет несколько подтипов, включая легкие цепи , семейный и старческий . [3] Одним из наиболее изученных типов является сердечный амилоидоз легких цепей. [2] Прогноз зависит от степени отложений в организме и типа амилоидоза. [4] Новые методы лечения активно исследуются в отношении лечения сердечной недостаточности и специфических проблем сердечного амилоидоза. [5] [6]
Множественные подтипы сердечного амилоидоза имеют различные эпидемиологические, диагностические и прогностические характеристики. [4]
Эта относительно редкая форма сердечного амилоидоза встречается примерно в шести-десяти случаях на 1 000 000 человек. [4] Этот подтип обычно поражает мужчин старше 60 лет [4] и быстро прогрессирует. Патогенез этой формы обусловлен агрегацией легких цепей иммуноглобулина лямбда . [3] Эти цепи создаются аномальным расширением плазматических клеток . [3] Со временем эти легкие цепи откладываются в интерстициальной ткани в миокарде. [4] Диагностические тесты включают электрофорез сыворотки и мочи , [4] лабораторные исследования для определения повышенных уровней тропонина и BNP , а также ЭКГ, показывающие низкие вольтажи QRS. [2]
Этот тип вызван мутациями белков, участвующих в образовании амилоида, включая транстиретин (TTR), фибриноген , аполипопротеин A1 или аполипопротеин A2 . Из-за множественного числа потенциальных генетических причин частота этой формы различна. Подавляющее большинство семейного сердечного амилоидоза все еще присутствует после 60 лет. [4] Распространенной мутацией является мутация гена TTR Val122Ile. [2] По оценкам, 3,5–4% афроамериканцев в Соединенных Штатах имеют мутацию Val 122lle. [4] Этот тип амилоидоза можно определить с помощью генетического тестирования на мутацию белка. [4] Для диагностики семейного сердечного амилоидоза необходимо провести биопсию с гистологической оценкой. [7] При этой гистологической оценке используются специальные окраски для визуализации отложений амилоида . [7] Одним из таких красителей является конго красный , который специфически связывается с амилоидными отложениями и может быть охарактеризован различными методами освещения. [7] При поляризованном свете амилоидные отложения демонстрируют патогномоничное яблочно-зеленое двупреломление, а при обычном освещении отложения будут иметь светло-лососевый розовый цвет. [7] Симптомы семейного амилоидоза сосредоточены вокруг невропатологических и сердечных проблем. [3] Кардиальные проявления мутации TTR чаще встречаются в Соединенных Штатах. [4]
Этот тип считается мутацией дикого типа, которая приводит к развитию отложений TTR . [2] Обычно он поражает мужчин старше 70 лет с проявлением синдрома запястного канала . [4] Подобно другим подтипам сердечного амилоидоза, для диагностики требуется биопсия. [4] Однако формальный диагноз сенильного сердечного амилоидоза является диагнозом исключения. [4] Биопсия с гистологической оценкой может исключить подтипы легкой цепи и семейный, оставив диагноз сенильный. [4] Этот тип часто диагностируется неправильно. Однако более широкое использование сердечного магнитного резонанса увеличило частоту диагностики . [2] Тяжесть заболевания, как правило, меньше, чем у вариантов легкой цепи и семейного. [4] Это связано с тем, что время, необходимое для накопления отложений амилоида, больше при сенильном варианте. [4]
Симптомы сердечного амилоидоза представляют собой сочетание сердечной недостаточности и отложения амилоида в различных других органах. [2] Отложение амилоида в сердце вызывает рестриктивную диастолическую сердечную недостаточность , которая прогрессирует до систолической сердечной недостаточности. [8]
Сердечные проявления включают:
У пациентов с амилоидозом легких цепей могут наблюдаться отложения амилоида в различных органах. [2] Отложение амилоида в других органах затрудняет диагностику сердечного амилоидоза, поскольку эти экстракардиальные проявления маскируют диагноз. [2] Экстракардиальные проявления включают:
Общей причиной сердечного амилоидоза является неправильное сворачивание определенного предшественника белка в зависимости от типа амилоидоза. Предшественники белка включают легкие цепи, полученные из иммуноглобулина, и мутации транстиретина . [3] Неправильное сворачивание белка приводит к тому, что он имеет нерастворимые бета-складчатые листы, [2] создавая амилоид. Амилоид, агрегация или слипание белков, устойчив к деградации организмом. Амилоиды в основном представляют собой фибриллы , а также содержат компонент P, аполипопротеин , коллаген , фибронектин и ламинин . [2] Компонент P, пентамерный белок , стабилизирует фибриллы амилоида, что снижает их выведение из организма. [1] Отложения амилоидов могут возникать по всему телу, включая сердце, печень, почки, селезенку, надпочечники и кости. Отложения во внеклеточном пространстве сердца могут привести к жесткости сердца, что приведет к ограничению желудочков. [3] Это ограничение движения желудочков приводит к снижению способности сердца эффективно перекачивать кровь, что приводит к различным симптомам, связанным с амилоидозом сердца. [4]
Эхокардиография — безопасный и неинвазивный метод, который можно использовать для оценки структурного и функционального заболевания сердца. [4] Амилоидоз проявляется утолщением желудочков и клапанов, расширением биатриальных сосудов, [4] ограничительным паттерном наполнения с нормальной или слегка сниженной систолической функцией [8] и сниженным диастолическим наполнением . [4] Эхо можно использовать для оценки прогноза заболевания, измеряя различные деформации в сердце. [4] Амилоидоз сердца вызывает специфические изменения в функциональности сердца. Эхокардиография может использоваться для выявления этой специфической картины (относительное сохранение апикального миокарда с уменьшенной продольной деформацией в средней и базальной частях), которая имеет 90–95% чувствительности и 80–85% специфичности для амилоидоза сердца. [4] Эхокардиография может использоваться для помощи врачам в диагностике, однако ее можно использовать только для предположения заболевания, а не для подтверждения, если только это не поздняя стадия амилоидоза. [1]
ЭКГ пациентов с сердечным амилоидозом обычно показывают низкий вольтаж в отведениях от конечностей с необычной крайней правой осью. Обычно наблюдается нормальный зубец P , однако он может быть слегка удлинен. У пациентов с легким амилоидозом комплекс QRS имеет скошенную форму [1] с плохими зубцами R грудных отведений. [2]
Холтеровское мониторирование ЭКГ может использоваться для выявления бессимптомных аритмий . [2]
Могут присутствовать изменения ЭКГ , показывающие низковольтные и аномалии проводимости, такие как атриовентрикулярная блокада или дисфункция синусового узла . [8] Фибрилляция предсердий (ФП) наблюдается у 70% пациентов на момент постановки диагноза, и у пациентов обычно наблюдается контролируемая частота желудочковых сокращений, вызванная сопутствующим заболеванием проводящей системы. [11]
Лабораторные тесты, включая уровни мочевины и креатинина , ферменты печени , глюкозу, функцию щитовидной железы , общий анализ крови и тесты на свертываемость. Анализ сыворотки и мочи на наличие моноклонального иммуноглобулина также проводится с помощью иммунофиксации для обнаружения моноклональной полосы. Наличие моноклональной полосы будет соответствовать амилоидозу легких цепей. При амилоидозе легких цепей анализ свободных легких цепей иммуноглобулина в сыворотке может использоваться для диагностики и наблюдения за амилоидозом. [1] При амилоидозе легких цепей может присутствовать низкий уровень парапротеина . [3]
Существует два основных сердечных биомаркера, используемых при оценке сердечного амилоидоза, тропонин и N-терминальный proBNP. [12] Как и ожидалось, при повреждении и дисфункции сердца у пациентов с сердечным амилоидозом может наблюдаться повышение этих маркеров. Эти маркеры были включены в различные системы стадирования/оценки, используемые врачами для определения тяжести заболевания и прогноза. [12]
Экстракардиальные биопсии тканей почек, печени, периферических нервов или брюшного жира могут быть использованы для подтверждения наличия амилоидных отложений. Амилоидные отложения в образцах биопсии подтверждаются с помощью красителя Конго красный , который дает зеленое двойное лучепреломление при просмотре в поляризованном свете. Также может быть проведено окрашивание сириусом красным или электронная микроскопия . Определение типа амилоида может быть выполнено с помощью методов иммуногисто-маркировки , а также иммунофлуоресцентного окрашивания. [1]
У пациентов с амилоидозом легких цепей можно провести биопсию костного мозга, чтобы определить исходный процент плазматических клеток и исключить множественную миелому . [3]
Катетеризация правых отделов сердца — это тест, используемый для проверки повышенного диастолического желудочкового давления . Этот тест более инвазивный и будет проводиться после неопределенных образцов эндомиокардиальной биопсии . [1]
Магнитно-резонансная томография сердца (МРТ) способна измерять толщину различных участков сердца. Это может быть использовано для количественной оценки отложений в сердце. [1] МРТ также показывает характеристику ткани миокарда с помощью паттернов усиления гадолиния . [2] Однако ни один из методов МРТ не способен однозначно дифференцировать ATTR-CM и AL-CM. [13]
Для AL-CM, 68% из них имеют симметричную и концентрическую гипертрофию левого желудочка . С другой стороны, для ATTR-CM, 79% из них имеют асимметричную гипертрофию левого желудочка и 18% из них имеют симметричную и концентрическую гипертрофию левого желудочка. [13]
При T1-взвешенном изображении отек в сердце может быть обнаружен с высоким сигналом T1. Между тем, увеличение клеток сердца уменьшит сигнал T1. Используя сигнал T1, внеклеточный объем (ECV) полезен для определения степени отложения амилоида вокруг клеток сердца и обнаружения регрессии отложений амилоида после лечения. ECV выше при ATTR-CM, чем при AL-CM. [13]
При T2-взвешенном изображении сигнал T2 увеличивается при остром миокардите (воспалении сердечной мышцы) и инфаркте миокарда (сердечном приступе). Сигнал T2 также увеличивается при AL-CM и ATTR-CM, но сигнал больше при AL-CM перед началом химиотерапии. [13]
Позднее усиление гадолином (LGE) может определить тяжесть отложения амилоида в сердечной ткани. Чем выше сигнал LGE, тем тяжелее поражение сердца. Его можно разделить на три стадии: отсутствие LGE, субэндокардиальное LGE и полнослойное (трансмуральное) LGE. [13]
Сцинтиграфия может использоваться для измерения степени и распределения амилоида по всему телу, включая печень, почки, селезенку и сердце. [2] Радиоактивно меченый компонент сывороточного амилоида P может быть введен пациенту внутривенно , и компонент P собирается в амилоидном отложении пропорционально размеру отложения. Маркировка компонента P затем может быть отображена гамма-камерой . [1]
Радионуклидное сканирование технеция теперь может надежно диагностировать сердечный амилоидоз, при этом определенные методы сканирования имеют чувствительность более 99% (но только 91% специфичны для амилоидоза). [14] При этом методе визуализации радиоактивно меченый технеций вводится в организм, где он связывается с сердечными амилоидными отложениями. [14] Последующее сканирование проводится для определения того, где остается трассер, тем самым выделяя отложения амилоида в сердце. [14] Этот метод позволяет неинвазивно диагностировать сердечный амилоидоз (так как раньше требовалась эндомиокардиальная биопсия) [14]
Масс-спектрометрию можно использовать для определения того, является ли белок легкой цепью или семейным амилоидозом, путем идентификации субъединицы белка . [9]
Лечение различается в зависимости от типа амилоидоза. [1] Большая часть лечения направлена на сохранение функции сердца и лечение симптомов сердечной недостаточности. [3]
Лечение легких цепей (AL-CM): Поскольку причиной этого подтипа сердечного амилоидоза является избыточное производство свободных легких цепей, основной целью лечения является снижение концентрации легких цепей. [5] При амилоидозе легких цепей использование анализов FLC и уровней NT-proBNP может использоваться для мониторинга прогрессирования амилоидоза и любого ответа на лечение. [1] Одним из основных способов снижения продукции этих избыточных легких цепей является уничтожение аномальных клеток, которые их производят. [5] Химиотерапевтические агенты, такие как мелфалан или бортезомиб, могут использоваться для уничтожения аномальной клеточной линии, которая производит свободные легкие цепи. [5] После химиотерапии может быть использована трансплантация костного мозга для восстановления нормальных клеточных линий. [5] Существуют новые препараты ( иксазомиб , карфилзомиб , даратумумаб , элотузумаб ), которые исследуются для лечения множественной миеломы, которые могут помочь снизить выработку свободных легких цепей. [5] Новые данные свидетельствуют о том, что ортотопическая трансплантация сердца с последующей трансплантацией мелфалана и стволовых клеток дает результаты, схожие с результатами трансплантации сердца, показанной при некардиальном амилоидозе. [5] Для лечения осложнений могут быть назначены такие препараты, как мидодрин при автономной нейропатии , амиодарон для пациентов с мерцательной аритмией для предотвращения аритмий и варфарин , используемый после кардиоэмболического эпизода. [1]
Семейный (ATTR m -CM) Лечение: В последние годы появились разработки в лечении семейного/транстиретинового сердечного амилоидоза, включая методы подавления продукции транстиретина, стабилизации амилоидных фибрилл и лекарства, которые могут разрушать уже существующие фибриллы. [6] При семейном амилоидозе могут быть назначены ингибиторы АПФ и бета-блокаторы, если нет автономной нейропатии. [1]
Использование кардиостимуляторов (как правожелудочковых, так и бивентрикулярных) или имплантируемых кардиовертеров-дефибрилляторов остается под вопросом при амилоидозе сердца. [17]
В 2012 году 55-летний техасец Крейг Льюис поступил в Техасский институт сердца с тяжелым случаем амилоидоза. Ему провели экспериментальную трансплантацию искусственного сердца с непрерывным потоком, что спасло ему жизнь. Льюис умер 5 недель спустя от печеночной недостаточности после того, как впал в кому из-за амилоидоза. [18]
Общий прогноз зависит от степени сердечной дисфункции . Худшие результаты наблюдаются, когда эхокардиография показывает толщину стенки левого желудочка, плохую систолическую функцию и тяжелую диастолическую дисфункцию. [1]
Прогноз легкой цепи (AL-CM): Для амилоидоза легкой цепи раннее выявление приводит к наилучшей возможности терапии, продлевающей период ремиссии. [3] При правильном лечении сердечного амилоидоза легкой цепи показатель выживаемости составляет около 4 лет. [5] У пациентов, перенесших трансплантацию стволовых клеток, среднее время выживаемости увеличивается до 10 лет. [5] Были разработаны системы стадирования для стратификации тяжести заболевания, включая стадию биомаркеров Майо, которая использует различные биомаркеры, такие как тропонин I , тропонин T , BNP и NT-proBNP , а также концентрации свободных легких цепей. [5]
Семейный (ATTR m -CM) Прогноз: Из-за большого количества переменных, вовлеченных в этот подтип, прогноз варьируется в зависимости от конкретного типа семейного сердечного амилоидоза. [5] Переменные включают мутацию транстиретина мутантного или дикого типа и возраст появления симптомов. [5] По сравнению с амилоидозом легких цепей семейный подтип прогрессирует медленнее и имеет более благоприятный прогноз. [5] Однако мутация Val 122lle (наиболее распространенная причина семейного сердечного амилоидоза) имеет 4-летнюю выживаемость 16% при средней продолжительности 26 месяцев. [5] Задержка распознавания играет основную роль в этом снижении выживаемости. [5]