Аминогликозиды — лекарственная и бактериологическая категория традиционных грамотрицательных антибактериальных препаратов , которые ингибируют синтез белка и содержат в составе молекулы аминомодифицированный гликозид ( сахар ). [1] [2] Этот термин также может относиться к любой органической молекуле, которая содержит подструктуры аминосахара . Аминогликозидные антибиотики проявляют бактерицидную активность в отношении грамотрицательных аэробов и некоторых анаэробных бацилл , у которых резистентность еще не возникла, но, как правило, не проявляют бактерицидную активность в отношении грамположительных и анаэробных грамотрицательных бактерий. [3]
Стрептомицин — первый в своем классе аминогликозидный антибиотик . Он получен из Streptomyces griseus и является самым ранним современным агентом, используемым против туберкулеза . В стрептомицине отсутствует общий фрагмент 2-дезоксистрептамина (изображение справа внизу), присутствующий у большинства других представителей этого класса. Другие примеры аминогликозидов включают дезоксистрептаминсодержащие агенты канамицин , тобрамицин , гентамицин и неомицин (см. ниже).
Аминогликозиды, полученные из бактерий рода Streptomyces , называются с суффиксом -мицин , тогда как те, которые происходят из Micromonospora [4] , называются с суффиксом -мицин . [5] Однако данная система номенклатуры не является специфичной для аминогликозидов, поэтому появление этого набора суффиксов не предполагает единого механизма действия. (Например, ванкомицин , гликопептидный антибиотик , [6] и эритромицин , [7] макролидный антибиотик, продуцируемый Saccharopolyspora erythraea , наряду с его синтетическими производными кларитромицином и азитромицином , имеют общие суффиксы, но имеют заметно разные механизмы действия. )
В следующей галерее от канамицина А до нетилмицина являются примерами 4,6-дизамещенного дезоксистрептамина подкласса аминогликозидов, неомицины являются примерами 4,5- дизамещенного подкласса, а стрептомицин является примером недезоксистрептамина. аминогликозид. [2]
Аминогликозиды проявляют зависящую от концентрации бактерицидную активность против «большинства грамотрицательных аэробных и факультативно-анаэробных бактерий», но не против грамотрицательных анаэробов и большинства грамположительных бактерий. [3] Им требуется лишь короткое время контакта, и они наиболее эффективны против восприимчивых бактериальных популяций, которые быстро размножаются. [8] Эти действия объясняются первичным механизмом действия ингибиторов синтеза белка , хотя для некоторых конкретных агентов подразумеваются дополнительные механизмы, и/или подробные описания механизмов пока недоступны. [2] [3] [8]
Ингибирование синтеза белка опосредовано энергозависимым, иногда необратимым связыванием аминогликозидов с цитозольной , мембраносвязанной бактериальной рибосомой (изображение справа). [2] (Аминогликозиды сначала проникают через клеточные стенки бактерий ( липополисахарид у грамотрицательных бактерий) и клеточные мембраны, где они активно транспортируются . [8] ). аффинность и степень связывания, [8] присутствие аминогликозидов в цитозоле обычно нарушает удлинение пептида на 30S субъединице рибосомы , приводя к неточной трансляции мРНК и, следовательно, к биосинтезу укороченных белков или несущих измененный аминокислотный состав в определенных точках. [2] В частности, связывание ухудшает трансляционную корректуру , что приводит к неправильному прочтению сообщения РНК, преждевременному завершению или тому и другому, и, таким образом, к неточности транслируемого белкового продукта. Подмножество аберрантных белков, которые встраиваются в мембрану бактериальной клетки, может затем привести к изменению ее проницаемости, а затем к «дальнейшей стимуляции транспорта аминогликозидов». [2] Аминосахара этого класса молекул (например, 2-дезоксистрептамин в канамицинах, гентамицинах и тобрамицине, см. выше) вовлечены в ассоциацию малых молекул с рибосомальными структурами, что приводит к нарушениям трансляции ( там же.). Также было высказано предположение об ингибировании рибосомальной транслокации , то есть перемещения пептидил-тРНК из А-сайта в Р - сайт . Недавние эксперименты по отслеживанию одиночных молекул в живых E. coli показали продолжающийся, но более медленный синтез белка при лечении различными аминогликозидными препаратами. [9] ( Спектиномицин , родственный, но отдельный класс химической структуры, часто обсуждаемый с аминогликозидами, не вызывает неправильного считывания мРНК и, как правило, не обладает бактерицидным действием.) [8]
Было высказано предположение, что аминогликозидные антибиотики вызывают окисление гуаниновых нуклеотидов в пуле бактериальных нуклеотидов, что способствует цитотоксичности этих антибиотиков. [10] Включение окисленных гуаниновых нуклеотидов в ДНК может иметь бактерицидное действие, поскольку неполная репарация близко расположенных 8-оксо-2'-дезоксигуанозина в ДНК может привести к летальным двухцепочечным разрывам. [10]
Наконец, при использовании аминогликозидов наблюдается еще один «эффект клеточной мембраны»; «Функциональная целостность бактериальной клеточной мембраны» может быть утрачена позже в ходе воздействия и транспорта аминогликозидов. [11]
Существует значительная вариабельность взаимосвязи между введенной дозой и конечным уровнем в плазме крови. [ нужна ссылка ] Терапевтический лекарственный мониторинг (TDM) необходим для получения правильной дозы. Эти агенты проявляют постантибиотический эффект , при котором уровень препарата в крови отсутствует или обнаруживается в очень незначительном объеме, но, по-видимому, все еще наблюдается ингибирование повторного роста бактерий. Это происходит из-за прочного необратимого связывания с рибосомой и остается внутриклеточным еще долгое время после падения уровня в плазме, что позволяет увеличить интервал между приемами. [ нужна цитация ] В зависимости от концентрации они действуют как бактериостатические или бактерицидные агенты. [12]
Аминогликозиды эффективны в первую очередь при инфекциях, связанных с аэробными грамотрицательными бактериями , такими как Pseudomonas , Acinetobacter и Enterobacter . Кроме того, некоторые микобактерии , в том числе бактерии, вызывающие туберкулез , чувствительны к аминогликозидам. Стрептомицин был первым эффективным препаратом для лечения туберкулеза, хотя роль аминогликозидов, таких как стрептомицин и амикацин, затмилась (из-за их токсичности и неудобного пути введения), за исключением штаммов с множественной лекарственной устойчивостью. [ нужна ссылка ] Наиболее часто аминогликозиды используются в эмпирической терапии серьезных инфекций, таких как сепсис , осложненные внутрибрюшные инфекции, осложненные инфекции мочевыводящих путей и нозокомиальные инфекции дыхательных путей. Обычно после выращивания культур возбудителя и проверки их чувствительности от аминогликозидов отказываются в пользу менее токсичных антибиотиков. [ нужна цитата ]
Как уже отмечалось, аминогликозиды в большинстве своем неэффективны против анаэробных бактерий, грибов и вирусов. [2] Инфекции, вызванные грамположительными бактериями, также можно лечить аминогликозидами, но другие типы антибиотиков более эффективны и менее повреждают организм хозяина. В прошлом аминогликозиды использовались в сочетании с бета-лактамными антибиотиками при стрептококковых инфекциях из-за их синергического действия, в частности при эндокардите . Одной из наиболее частых комбинаций является ампициллин ( бета-лактамный антибиотик , родственный пенициллину) и гентамицин. Часто сотрудники больниц называют эту комбинацию «амп и джентльмен» или, в последнее время, «ручкой и джентльменом» для пенициллина и гентамицина. [ нужна цитата ]
Вмешательство в корректировку мРНК использовалось для лечения генетических заболеваний, возникающих в результате преждевременного появления стоп-кодонов (приводящего к раннему прекращению синтеза белка и усечению белков). Аминогликозиды могут заставить клетку преодолевать стоп-кодоны, вставлять случайную аминокислоту и экспрессировать полноразмерный белок. [13] Аминогликозид гентамицин использовался для лечения клеток муковисцидоза (МВ) в лаборатории, чтобы побудить их к росту полноразмерных белков. Причиной МВ является мутация гена, кодирующего белок регулятора трансмембранной проводимости муковисцидоза ( CFTR ). Примерно в 10% случаев МВ мутация этого гена вызывает его раннюю терминацию во время трансляции , что приводит к образованию усеченного и нефункционального белка CFTR. Считается, что гентамицин искажает структуру комплекса рибосома-РНК, что приводит к неправильному считыванию терминирующего кодона , в результате чего рибосома «пропускает» стоп-последовательность и продолжает нормальное удлинение и выработку белка CFTR. . [14]
Поскольку они не всасываются из кишечника, их вводят внутривенно и внутримышечно . Некоторые из них используются в препаратах местного применения для лечения ран. Пероральное введение можно использовать для обеззараживания кишечника (например, при печеночной энцефалопатии). Тобрамицин можно назначать в форме небулайзера. [15]
Недавнее появление инфекций, вызванных штаммами грамотрицательных бактерий с развитой резистентностью к противомикробным препаратам, побудило врачей пересмотреть использование этих антибактериальных средств. [16] Возродившийся интерес к использованию аминогликозидов вновь пролил свет на дискуссию по двум основным вопросам, связанным с этими соединениями, а именно: спектр чувствительности к противомикробным препаратам и токсичность. Имеющиеся данные показывают, что аминогликозиды сохраняют активность в отношении большинства грамотрицательных клинических бактериальных изолятов во многих частях мира. Тем не менее, относительно частое возникновение нефротоксичности и ототоксичности при лечении аминогликозидами заставляет врачей неохотно использовать эти соединения в повседневной практике. Недавние достижения в понимании влияния различных режимов дозирования аминогликозидов на токсичность обеспечили частичное решение этой проблемы, хотя для полного решения этой проблемы еще необходимо провести дополнительные исследования. [17]
Аминогликозиды относятся к категории D при беременности [18] , то есть имеются положительные доказательства риска для плода человека, основанные на данных о побочных реакциях, полученных в ходе исследовательских или маркетинговых исследований или исследований на людях, но потенциальные преимущества могут служить основанием для использования препарата у беременных женщин, несмотря на потенциальный риск. риски.
Аминогликозиды могут вызывать токсичность внутреннего уха, что может привести к нейросенсорной тугоухости . [19] Частота токсичности внутреннего уха варьируется от 7 до 90% в зависимости от типа используемых антибиотиков, чувствительности пациента к таким антибиотикам и продолжительности приема антибиотиков. [20]
Другим серьезным и инвалидизирующим побочным эффектом применения аминогликозидов является вестибулярная ототоксичность. [19] Это приводит к осциллопсии (неустойчивости взгляда) и нарушениям равновесия, которые влияют на все аспекты антигравитационной функции человека. Эта потеря является постоянной и может произойти при любой дозе. [21] [22] [23] [24]
Частое использование аминогликозидов может привести к повреждению почек (острое повреждение почек), что может привести к хроническому заболеванию почек . [25]
Аминогликозиды могут усугублять слабость у пациентов с миастенией гравис , поэтому их применение у этих пациентов следует избегать. [26]
Аминогликозиды противопоказаны пациентам с митохондриальными заболеваниями, поскольку они могут привести к нарушению трансляции мтДНК, что может привести к необратимой потере слуха, шуму в ушах, кардиотоксичности и почечной токсичности. Однако потеря слуха и шум в ушах наблюдались и у некоторых пациентов без митохондриальных заболеваний. [27]
{{cite journal}}: CS1 maint: числовые имена: список авторов ( ссылка )