Анеуплоидия — это наличие аномального числа хромосом в клетке , например, человеческая клетка имеет 45 или 47 хромосом вместо обычных 46. [1] [2] Она не включает разницу в один или несколько полных наборов хромосом . Клетка с любым числом полных наборов хромосом называется эуплоидной клеткой. [1]
Дополнительная или отсутствующая хромосома является частой причиной некоторых генетических нарушений . Некоторые раковые клетки также имеют аномальное количество хромосом. [3] [4] Около 68% человеческих солидных опухолей являются анеуплоидными. [4] Анеуплоидия возникает во время деления клеток , когда хромосомы не разделяются должным образом между двумя клетками ( нерасхождение ). Большинство случаев анеуплоидии в аутосомах приводят к выкидышу , а наиболее распространенными дополнительными аутосомными хромосомами среди живорожденных являются 21 , 18 и 13. [5] Аномалии хромосом обнаруживаются у 1 из 160 живорожденных людей . Аутосомная анеуплоидия более опасна, чем анеуплоидия половых хромосом, так как аутосомная анеуплоидия почти всегда смертельна для эмбрионов, которые из-за нее перестают развиваться.
Большинство клеток в организме человека имеют 23 пары хромосом , или в общей сложности 46 хромосом. (Сперматозоид и яйцеклетка, или гаметы , имеют по 23 непарные хромосомы, а эритроциты в костном мозге изначально имеют ядро, но те эритроциты, которые активны в крови, теряют свое ядро и, таким образом, в конечном итоге не имеют ядра и, следовательно, хромосом.) [6]
Одна копия каждой пары наследуется от матери, а другая — от отца. Первые 22 пары хромосом (называемые аутосомами ) пронумерованы от 1 до 22, от наибольшей к наименьшей. 23-я пара хромосом — это половые хромосомы . У типичных женщин две X-хромосомы , в то время как у типичных мужчин одна X-хромосома и одна Y-хромосома . Характеристики хромосом в клетке, как они видны под световым микроскопом, называются кариотипом . [ требуется цитата ]
Во время мейоза , когда половые клетки делятся, чтобы создать сперму и яйцеклетку (гаметы), каждая половина должна иметь одинаковое количество хромосом. Но иногда вся пара хромосом оказывается в одной гамете, а другая гамета вообще не получает эту хромосому. [ необходима цитата ]
Большинство эмбрионов не могут выжить с отсутствующей или дополнительной аутосомой (пронумерованной хромосомой) и выкидышем. Наиболее частой анеуплоидией у людей является трисомия 16 , и плоды, пораженные полной версией этой хромосомной аномалии, не доживают до срока, хотя у выживших особей возможна мозаичная форма , при которой трисомия 16 присутствует в некоторых клетках, но не во всех. Наиболее распространенной анеуплоидией, с которой могут выжить младенцы, является трисомия 21, которая встречается при синдроме Дауна , поражая 1 из 800 рождений. Трисомия 18 (синдром Эдвардса) поражает 1 из 6000 рождений, а трисомия 13 (синдром Патау) поражает 1 из 10 000 рождений. 10% младенцев с трисомией 18 или 13 достигают возраста 1 года. [7]
Изменения числа хромосом не обязательно присутствуют во всех клетках человека. Когда анеуплоидия обнаруживается во фракции клеток человека, это называется хромосомным мозаицизмом . В целом, люди, которые мозаичны по хромосомной анеуплоидии, как правило, имеют менее тяжелую форму синдрома по сравнению с теми, у кого полная трисомия . Для многих аутосомных трисомий только мозаичные случаи доживают до срока. Однако митотическая анеуплоидия может быть более распространенной, чем ранее распознавалось в соматических тканях, и анеуплоидия является характеристикой многих типов опухолеобразования . [ необходима цитата ]
Анеуплоидия возникает из-за ошибок в сегрегации хромосом , которые могут происходить по-разному. [8]
Нерасхождение обычно происходит в результате ослабления митотической контрольной точки , поскольку эти контрольные точки имеют тенденцию останавливать или задерживать деление клеток до тех пор, пока все компоненты клетки не будут готовы войти в следующую фазу. Например, если контрольная точка ослаблена, клетка может не «заметить», что пара хромосом не выровнена с веретенным аппаратом . В таком случае большинство хромосом разделятся нормально (с одной хроматидой, оказавшейся в каждой клетке), в то время как другие могут вообще не разделиться. Это приведет к образованию дочерней клетки, лишенной копии, и дочерней клетки с дополнительной копией. [9]
Полностью неактивные митотические контрольные точки могут вызвать нерасхождение на нескольких хромосомах, возможно, на всех. Такой сценарий может привести к тому, что каждая дочерняя клетка будет обладать непересекающимся набором генетического материала. [ необходима цитата ]
Меротелическое присоединение происходит, когда один кинетохор прикрепляется к обоим полюсам митотического веретена . Одна дочерняя клетка будет иметь нормальный набор хромосом; у второй не будет одной. Третья дочерняя клетка может оказаться с «отсутствующей» хромосомой. [ необходима цитата ]
Многополюсные веретена : образуется более двух полюсов веретена . Такое митотическое деление приведет к образованию одной дочерней клетки для каждого полюса веретена; каждая клетка может обладать непредсказуемым набором хромосом. [ необходима цитата ]
Монополярное веретено : формируется только один полюс веретена. Это производит одну дочернюю клетку с удвоенным числом копий. [ необходима цитата ]
Тетраплоидный промежуточный продукт может быть получен в результате работы механизма монополярного веретена. В таком случае клетка имеет в два раза больше копий, чем нормальная клетка, и производит в два раза больше полюсов веретена. Это приводит к четырем дочерним клеткам с непредсказуемым набором хромосом, но с нормальным числом копий. [ необходима цитата ]
Мозаицизм для анеуплоидного содержания хромосом может быть частью конституционного строения мозга млекопитающих. [10] [11] В нормальном человеческом мозге образцы мозга шести людей в возрасте от 2 до 86 лет имели мозаицизм для анеуплоидии хромосомы 21 (в среднем 4% проанализированных нейронов). [12] Эта низкоуровневая анеуплоидия, по-видимому, возникает из-за дефектов сегрегации хромосом во время деления клеток в нейрональных клетках-предшественниках, [13] и нейроны, содержащие такое анеуплоидное содержание хромосом, как сообщается, интегрируются в нормальные цепи. [14] Однако недавние исследования с использованием секвенирования отдельных клеток поставили под сомнение эти результаты и предположили, что анеуплоидия в мозге на самом деле встречается очень редко. [15] [16]
Анеуплоидия постоянно наблюдается практически при всех видах рака. [4] [17] Немецкий биолог Теодор Бовери был первым, кто предположил причинную роль анеуплоидии в развитии рака. Однако теория Бовери была забыта, пока молекулярный биолог Петер Дюсберг не пересмотрел ее. [18] Понимание того, посредством каких механизмов она может влиять на эволюцию опухоли, является важной темой современных исследований рака. [19]
Соматический мозаицизм встречается практически во всех раковых клетках, включая трисомию 12 при хроническом лимфоцитарном лейкозе (ХЛЛ) и трисомию 8 при остром миелоидном лейкозе (ОМЛ). Однако эти формы мозаичной анеуплоидии возникают посредством механизмов, отличных от тех, которые обычно связаны с генетическими синдромами, включающими полную или мозаичную анеуплоидию, например, хромосомной нестабильностью [20] (из-за дефектов митотической сегрегации в раковых клетках). Поэтому молекулярные процессы, которые приводят к анеуплоидии, являются мишенями для разработки противораковых препаратов. Было обнаружено, что и ресвератрол , и аспирин in vivo (на мышах) избирательно разрушают тетраплоидные клетки, которые могут быть предшественниками анеуплоидных клеток, и активируют AMPK , которая может быть вовлечена в этот процесс. [21]
Изменение нормальных митотических контрольных точек также является важным онкогенным событием, и оно может напрямую привести к анеуплоидии. [22] Потеря гена-супрессора опухолей p53 часто приводит к геномной нестабильности , которая может привести к анеуплоидному генотипу. [23]
Кроме того, генетические синдромы, при которых человек предрасположен к разрыву хромосом ( синдромы хромосомной нестабильности ), часто связаны с повышенным риском различных типов рака, что подчеркивает роль соматической анеуплоидии в канцерогенезе . [24]
Способность уклоняться от иммунной системы, по-видимому, усиливается в опухолевых клетках с сильной анеуплоидией. Поэтому это предполагает, что наличие аномального числа хромосом может быть эффективным прогностическим биомаркером для ответа на точную иммунотерапию. Например, у пациентов с меланомой высокие изменения числа соматических копий связаны с менее эффективным ответом на терапию с блокадой иммунных контрольных точек анти- CTLA4 (цитотоксический Т-лимфоцит-ассоциированный белок 4). [19]
В исследовательской работе, опубликованной в 2008 году, основное внимание уделяется механизмам, вовлеченным в формирование анеуплоидии, в частности эпигенетическому происхождению анеуплоидных клеток. Эпигенетическое наследование определяется как клеточная информация, отличная от самой последовательности ДНК, которая все еще наследуется во время деления клетки. Метилирование ДНК и модификации гистонов включают две из основных эпигенетических модификаций, важных для многих физиологических и патологических состояний, включая рак. Аберрантное метилирование ДНК является наиболее распространенным молекулярным повреждением в раковых клетках, даже более частым, чем мутации генов. Предполагается, что подавление гена-супрессора опухоли гиперметилированием промотора CpG-островка является наиболее частой эпигенетической модификацией в раковых клетках. Эпигенетические характеристики клеток могут быть изменены несколькими факторами, включая воздействие окружающей среды, дефицит определенных питательных веществ, радиацию и т. д. Некоторые из изменений были связаны с образованием анеуплоидных клеток in vivo. В этом исследовании на основе растущего количества доказательств предполагается, что не только генетика, но и эпигенетика способствуют образованию анеуплоидных клеток. [25]
Термины «частичная моносомия» и «частичная трисомия» используются для описания дисбаланса генетического материала, вызванного потерей или приобретением части хромосомы. В частности, эти термины будут использоваться в ситуации несбалансированной транслокации , когда индивидуум несет производную хромосому, образованную путем разрыва и слияния двух разных хромосом. В этой ситуации индивидуум будет иметь три копии части одной хромосомы (две нормальные копии и часть, которая существует на производной хромосоме) и только одну копию части другой хромосомы, вовлеченной в производную хромосому. Робертсоновские транслокации , например, составляют очень небольшое меньшинство случаев синдрома Дауна (<5%). Образование одной изохромосомы приводит к частичной трисомии генов, присутствующих в изохромосоме, и частичной моносомии генов в утраченном плече. [ необходима цитата ]
Агенты, способные вызывать анеуплоидию, называются анеугенами. Многие мутагенные канцерогены являются анеугенами. Рентгеновские лучи , например, могут вызывать анеуплоидию, фрагментируя хромосому; они также могут поражать веретенообразный аппарат. [26] Другие химические вещества, такие как колхицин, также могут вызывать анеуплоидию, влияя на полимеризацию микротрубочек .
Воздействие на мужчин факторов образа жизни, окружающей среды и/или профессиональных опасностей может увеличить риск анеуплоидии сперматозоидов . [27] Табачный дым содержит химические вещества, которые вызывают повреждение ДНК. [28] Курение также может вызывать анеуплоидию. Например, курение увеличивает дисомию хромосомы 13 в сперматозоидах в 3 раза, [29] а дисомию YY в 2 раза. [30]
Профессиональное воздействие бензола связано с 2,8-кратным увеличением дисомии XX и 2,6-кратным увеличением дисомии YY в сперматозоидах. [31]
Пестициды выбрасываются в окружающую среду в достаточно больших количествах, что большинство людей подвергаются определенной степени их воздействия. Сообщалось, что инсектициды фенвалерат и карбарил увеличивают анеуплоидию сперматозоидов. Профессиональное воздействие фенвалерата на рабочих фабрик по производству пестицидов связано с увеличением повреждения ДНК сперматозоидов. [32] Воздействие фенвалерата увеличило дисомию половых хромосом в 1,9 раза и дисомию хромосомы 18 в 2,6 раза. [33] Воздействие карбарила на рабочих-мужчин увеличило фрагментацию ДНК в сперматозоидах, а также увеличило дисомию половых хромосом в 1,7 раза и дисомию хромосомы 18 в 2,2 раза. [34]
Люди подвергаются воздействию перфторированных соединений (ПФС) во многих коммерческих продуктах. [35] У мужчин, цельная кровь или семенная плазма которых загрязнены ПФС, сперматозоиды имеют повышенный уровень фрагментации ДНК и хромосомные анеуплоидии. [35]
Анеуплоидия зародышевой линии обычно обнаруживается посредством кариотипирования , процесса, в котором образец клеток фиксируется и окрашивается для создания типичного светлого и темного рисунка хромосомных полос, и анализируется изображение хромосом . Другие методы включают флуоресцентную гибридизацию in situ (FISH), количественную ПЦР коротких тандемных повторов , количественную флуоресцентную ПЦР (QF-PCR), количественный анализ дозировки ПЦР , количественную масс-спектрометрию полиморфизмов отдельных нуклеотидов и сравнительную геномную гибридизацию (CGH). [ необходима цитата ]
Эти тесты также могут быть выполнены пренатально для выявления анеуплоидии во время беременности с помощью амниоцентеза или биопсии ворсин хориона . Беременным женщинам в возрасте 35 лет и старше предлагается пренатальное тестирование , поскольку вероятность хромосомной анеуплоидии увеличивается с возрастом матери.
Недавние достижения позволили использовать менее инвазивные методы тестирования, основанные на наличии генетического материала плода в крови матери. См. Тройной тест и Бесклеточная ДНК плода .
В строгом смысле, набор хромосом, имеющий число хромосом, отличное от 46 (у человека), считается гетероплоидным, тогда как набор, кратный гаплоидному набору хромосом, считается эуплоидным .