Колхицин

Лекарства, в основном используемые для лечения подагры

Колхицин — это лекарство, используемое для профилактики и лечения подагры , ^{[3] [4]} для лечения семейной средиземноморской лихорадки ^[5] и болезни Бехчета , ^[6] а также для снижения риска инфаркта миокарда . ^[7] Американский колледж ревматологии рекомендует колхицин, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) или стероиды для лечения подагры. ^{[8] [9]} Другие применения колхицина включают лечение перикардита . ^[10]

Колхицин принимают внутрь . ^[11] Парентеральный ( инъекционный ) путь введения колхицина может быть смертельным , и в 2008 году FDA изъяло весь инъекционный колхицин с рынка США. ^[12]

Колхицин имеет узкий терапевтический индекс , поэтому передозировка представляет собой значительный риск. Распространенные побочные эффекты колхицина включают желудочно-кишечные расстройства, особенно при высоких дозах. ^[13] Тяжелые побочные эффекты могут включать панцитопению (низкое количество клеток крови) и рабдомиолиз (повреждение скелетных мышц ), и лекарство может быть смертельным при передозировке. ^[11] Неясно, безопасен ли колхицин для использования во время беременности , но его использование во время грудного вскармливания, по-видимому, безопасно. ^{[11] [14]} Колхицин действует, уменьшая воспаление посредством нескольких механизмов. ^[15]

Колхицин в форме осеннего шафрана ( Colchicum autumnale ) использовался еще в 1500 году до нашей эры для лечения опухания суставов. ^[16] Он был одобрен для медицинского применения в Соединенных Штатах в 1961 году. ^[2] Он доступен как дженерик . ^[14] В 2021 году это был 184-й наиболее часто назначаемый препарат в Соединенных Штатах, с более чем 2  миллионами рецептов. ^{[17] [18]}

Колхицин широко используется в селекции растений для индукции полиплоидии , при которой число хромосом в растительных клетках удваивается. Это часто приводит к получению более крупных, выносливых, быстрорастущих и в целом более желательных растений, чем обычно диплоидные родители. ^[19]

Медицинское применение

подагра

Колхицин является альтернативой для тех, кто не может переносить НПВП при лечении подагры. ^{[20] [21] [22] [23]} Низкие дозы (1,2 мг в течение одного часа, затем 0,6 мг через час) переносятся хорошо и могут уменьшить симптомы подагры и боль, возможно, так же эффективно, как НПВП. ^[24] При более высоких дозах побочные эффекты (в первую очередь диарея, тошнота или рвота) ограничивают его применение. ^[24]

Для лечения симптомов подагры колхицин принимают внутрь, с пищей или без нее, по мере появления первых симптомов. ^[25] Последующие дозы могут потребоваться, если симптомы ухудшаются. ^[25]

Имеются предварительные данные о том, что ежедневный прием колхицина (0,6 мг два раза в день) может быть эффективным в качестве долгосрочной профилактики при использовании с аллопуринолом для снижения риска повышения уровня мочевой кислоты и острых приступов подагры; ^{[26] могут возникнуть} неблагоприятные желудочно-кишечные эффекты , ^[27] хотя в целом риск серьезных побочных эффектов низок. ^{[28] [29]}

Риск сердечно-сосудистых заболеваний

В июне 2023 года FDA США одобрило режим низких доз колхицина (торговое название LODOCO ) ^[30] для снижения риска дальнейших расстройств у взрослых с имеющимися сердечно-сосудистыми заболеваниями . ^{[31] [32]} В качестве противовоспалительного препарата Lodoco в дозе 0,5 мг в день снижал частоту сердечно-сосудистых событий на 31% у людей с установленным атеросклерозом и на 23% у людей с недавно перенесенным инфарктом миокарда . ^[32] Колхицин был наиболее эффективен в комбинированной терапии с липидоснижающими и противовоспалительными препаратами. ^[32] Механизм этого эффекта колхицина неизвестен. ^[31]

Другие условия

Колхицин также используется в качестве противовоспалительного средства для длительного лечения болезни Бехчета . ^[33] По-видимому, он имеет ограниченный эффект при рецидивирующем полихондрите , поскольку может быть полезен только для лечения хондрита и легких кожных симптомов. ^[34] Он является компонентом терапии для ряда других состояний, включая перикардит, легочный фиброз, билиарный цирроз, различные васкулиты, псевдоподагру, спондилоартропатию , кальциноз, склеродермию и амилоидоз. ^{[33] [35] [36]} Исследования относительно эффективности колхицина при многих из этих заболеваний не проводились. ^[36] Он также используется при лечении семейной средиземноморской лихорадки , ^[33] при которой он уменьшает приступы и долгосрочный риск амилоидоза . ^[37]

Колхицин эффективен для профилактики мерцательной аритмии после операции на сердце . ^[38] У людей с недавним инфарктом миокарда (недавним сердечным приступом) было обнаружено, что он снижает риск будущих сердечно-сосудистых событий. Его клиническое применение может расшириться, включив это показание. ^{[39] [40]}

Противопоказания

Длительные ( профилактические ) режимы приема колхицина внутрь абсолютно противопоказаны людям с прогрессирующей почечной недостаточностью (включая находящихся на диализе ). ^[25] Около 10–20% дозы колхицина выводится почками в неизмененном виде; он не удаляется при гемодиализе . Кумулятивная токсичность является высокой вероятностью в этой клинической ситуации, и может возникнуть тяжелая нейромиопатия . Проявление включает прогрессирующее начало проксимальной слабости, повышенную креатинкиназу и сенсомоторную полинейропатию . Токсичность колхицина может быть усилена сопутствующим применением препаратов, снижающих уровень холестерина . ^[25]

Побочные эффекты

Смерти — как случайные, так и преднамеренные — были результатом передозировки колхицина. ^[25] Типичные побочные эффекты умеренных доз могут включать желудочно-кишечные расстройства, диарею и нейтропению . ^[21] Высокие дозы также могут повреждать костный мозг , приводить к анемии и вызывать выпадение волос. Все эти побочные эффекты могут быть результатом ингибирования митоза , ^[41] что может включать нейромышечную токсичность и рабдомиолиз . ^[25]

Токсичность

Согласно одному обзору, отравление колхицином при передозировке (диапазон острых доз от 7 до 26 мг) начинается с желудочно-кишечной фазы, возникающей через 10–24 часа после приема, за которой следует полиорганная дисфункция, возникающая через 24 часа — 7 дней после приема, после чего у пострадавшего человека либо развивается полиорганная недостаточность, либо он выздоравливает в течение нескольких недель. ^[42]

Колхицин может быть токсичным при приеме внутрь, вдыхании или попадании в глаза. ^[21] Он может вызвать временное помутнение роговицы и всасываться в организм, вызывая системную токсичность. Симптомы передозировки колхицина начинаются через 2–24 часа после приема токсичной дозы и включают жжение во рту и горле, лихорадку , рвоту , диарею и боль в животе . ^[25] Это может вызвать гиповолемический шок из-за сильного повреждения сосудов и потери жидкости через желудочно-кишечный тракт , что может быть фатальным. ^{[42] [43]}

Если пострадавшие переживают желудочно-кишечную фазу токсичности, у них может возникнуть полиорганная недостаточность и критическое заболевание. Это включает в себя повреждение почек, которое вызывает низкий диурез и кровавую мочу ; низкий уровень лейкоцитов , который может сохраняться в течение нескольких дней; анемию ; мышечную слабость; печеночную недостаточность ; гепатомегалию ; подавление костного мозга ; тромбоцитопению ; и восходящий паралич, приводящий к потенциально фатальной дыхательной недостаточности . Также очевидны неврологические симптомы, включая судороги , спутанность сознания и делирий ; у детей могут наблюдаться галлюцинации . Восстановление может начаться в течение шести-восьми дней и начинается с рикошетного лейкоцитоза и алопеции , поскольку функции органов возвращаются к норме. ^{[41] [42]}

Длительное воздействие колхицина может привести к токсичности, особенно костного мозга , почек и нервов . Эффекты длительной токсичности колхицина включают агранулоцитоз , тромбоцитопению, низкий уровень лейкоцитов, апластическую анемию , алопецию, сыпь , пурпуру , везикулярный дерматит , повреждение почек, анурию , периферическую невропатию и миопатию . ^[41]

Специфического антидота для колхицина не известно, но в случаях передозировки применяется поддерживающая терапия. В ближайший период после передозировки целесообразно наблюдение за желудочно-кишечными симптомами, сердечной аритмией и угнетением дыхания ^[41] и может потребоваться желудочно-кишечная дезактивация активированным углем или промывание желудка . ^{[42] [43]}

Поскольку колхицин настолько токсичен, химики продолжают пытаться синтезировать производные молекулы, которые снижают токсичность. Самым важным аспектом этих производных является то, что они сохраняют трополоновое кольцо (кольцо с метоксигруппой и карбонилом) нетронутым, чтобы сохранить механистические свойства молекулы. ^[44]

Механизм токсичности

При передозировке колхицин становится токсичным, поскольку расширяется его клеточный механизм действия через связывание с тубулином. ^[42] В пораженных таким образом клетках нарушается сборка белка с уменьшением эндоцитоза , экзоцитоза , клеточной подвижности и прерыванием функции клеток сердца , что приводит к полиорганной недостаточности. ^{[15] [42]}

Эпидемиология

В Соединенных Штатах ежегодно регистрируется несколько сотен случаев отравления колхицином, около 10% из которых заканчиваются серьезной заболеваемостью или смертностью. Многие из этих случаев являются преднамеренными передозировками, но другие были случайными; например, если препарат не был дозирован надлежащим образом для функции почек. Большинство случаев отравления колхицином происходит у взрослых. Многие из этих побочных эффектов были результатом использования внутривенного колхицина. ^[36]

Взаимодействие с лекарственными средствами

Колхицин взаимодействует с переносчиком P-гликопротеина и ферментом CYP3A4, участвующим в метаболизме лекарств и токсинов. ^{[25] [42]} Смертельные лекарственные взаимодействия происходили, когда колхицин принимался с другими препаратами, которые ингибируют P-гликопротеин и CYP3A4, такими как эритромицин или кларитромицин . ^[25]

Люди, принимающие макролидные антибиотики , кетоконазол или циклоспорин , или те, у кого есть заболевания печени или почек, не должны принимать колхицин, так как эти препараты и состояния могут влиять на метаболизм колхицина и повышать его уровень в крови, потенциально резко увеличивая его токсичность. ^{[25] [42]} Симптомы токсичности включают желудочно-кишечные расстройства, лихорадку, мышечные боли , низкие показатели кровяных клеток и недостаточность органов. ^{[21] [25]} Люди с ВИЧ/СПИДом, принимающие атазанавир , дарунавир , фосампренавир , индинавир , лопинавир , нелфинавир , ритонавир или саквинавир , могут испытывать токсичность колхицина. ^[25] Грейпфрутовый сок и статины также могут повышать концентрацию колхицина. ^{[25] [45]}

Фармакология

Механизм действия

При подагре воспаление в суставах возникает из-за осаждения мочевой кислоты в виде игольчатых кристаллов моноурата натрия в синовиальной жидкости и вокруг нее , а также в мягких тканях суставов. ^[15] Эти отложения кристаллов вызывают воспалительный артрит, который инициируется и поддерживается механизмами, включающими различные провоспалительные медиаторы, такие как цитокины . ^[15] Колхицин накапливается в белых кровяных клетках и влияет на них различными способами - снижая подвижность, мобилизацию (особенно хемотаксис ) и адгезию. ^[36]

В настоящее время ведутся предварительные исследования различных механизмов, посредством которых колхицин может препятствовать воспалению при подагре:

• Ингибирует полимеризацию микротрубочек , связываясь с их конститутивным белком, тубулином ^[15]
• Поскольку наличие тубулина необходимо для митоза , колхицин может ингибировать митоз ^[15]
• Подавляет активацию и миграцию нейтрофилов в очаги воспаления ^[25]
• Вмешивается в работу комплекса инфламмасом, обнаруженного в нейтрофилах и моноцитах , который опосредует активацию интерлейкина-1β , компонента воспаления ^[25]
• Подавляет выработку супероксидного аниона в ответ на кристаллы уратов ^[15]
• Прерывает дегрануляцию тучных клеток и лизосом ^{[15] [36]}
• Подавляет высвобождение гликопротеинов, которые способствуют хемотаксису из синовиальных клеток и нейтрофилов ^[36]

В целом, колхицин, по-видимому, подавляет множественные провоспалительные механизмы, одновременно способствуя повышению уровня противовоспалительных медиаторов. ^[15] Помимо ингибирования митоза, колхицин подавляет подвижность и активность нейтрофилов, что приводит к чистому противовоспалительному эффекту, который эффективен для ингибирования или предотвращения воспаления при подагре. ^{[15] [25]}

Фармакокинетика

Колхицин, по-видимому, является периферически селективным препаратом с ограниченным поглощением мозгом из-за связывания с P-гликопротеином . ^{[46] [47] [48]}

История

Растительный источник колхицина, безвременник осенний ( Colchicum autumnale ), был описан для лечения ревматизма и отеков в папирусе Эберса ( около 1500 г. до н. э.), египетском медицинском тексте. ^[49] Это токсичный алкалоид и вторичный метаболит . ^{[21] [50] [25] Экстракт} безвременника был впервые описан как средство для лечения подагры в De Materia Medica Педания Диоскорида в первом веке нашей эры. Использование луковичных клубнелуковиц безвременника для лечения подагры , вероятно, датируется примерно 550 годом нашей эры, как «гермодактиль», рекомендованный Александром Траллесским . Клубнелуковицы безвременника использовались персидским врачом Авиценной и были рекомендованы Амбруазом Паре в 16 веке и появились в Лондонской фармакопее 1618 года . ^{[51] [36] Использование} безвременника со временем уменьшилось, вероятно, из-за серьезных желудочно-кишечных побочных эффектов, которые вызывали препараты. В 1763 году безвременник был зарегистрирован как средство от водянки (теперь называемой отеком ) среди других болезней. ^{[36] Растения} безвременника были привезены в Северную Америку Бенджамином Франклином , который сам болел подагрой и писал юмористические вирши об этой болезни во время своего пребывания в качестве посла Соединенных Штатов во Франции . ^[52]

Колхицин был впервые выделен в 1820 году французскими химиками PS Pelletier и JB Caventou . ^[53] В 1833 году PL Geiger очистил активный ингредиент, который он назвал колхицином. ^[54] Он быстро стал популярным средством от подагры. ^[36] Определение структуры колхицина потребовало десятилетий, хотя в 1945 году Майкл Дьюар внес важный вклад, когда предположил, что из трех колец молекулы два были семичленными. ^[55] Его обезболивающее и противовоспалительное действие при подагре было связано с его способностью связываться с тубулином.

Полный синтез колхицина был осуществлен швейцарским химиком-органиком Альбертом Эшенмозером в 1959 году. ^[56]

Соединенные Штаты

Colcrys, Инициатива по неодобренным препаратам и споры

В 2006 году Управление по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США (FDA) начало программу по безопасности под названием «Инициатива по несанкционированным препаратам » , посредством которой FDA стремилось к более строгому тестированию эффективности и безопасности колхицина и других несанкционированных препаратов. ^[57] Эта программа была принята в ответ на многочисленные случаи смерти, вызванные «несанкционированными продуктами». ^{[58] [59] [60]} После того, как 24 июня 1938 года был подписан Федеральный закон о пищевых продуктах, лекарственных средствах и косметических средствах , FDA получило регулирующие полномочия требовать проверки лекарств на безопасность перед их одобрением. Лекарства, одобренные до 24 июня 1938 года, были признаны устаревшими , при условии, что их производство, ингредиенты и маркировка оставались неизменными. В 1962 году поправка Кефовера-Харриса к Закону о лекарственных средствах и косметических средствах предоставила FDA полномочия также требовать эффективность в качестве условия для одобрения лекарств. Лекарства, одобренные после 24 июня 1938 года, но до 1962 года, имели ограниченное время для проверки на эффективность, чтобы остаться на рынке. Это было известно как внедрение исследования эффективности лекарств (DESI). На сегодняшний день в списке DESI все еще находится лишь несколько лекарств ^[61] , а в 2006 году FDA заявило, что ему не известно ни о каких устаревших лекарствах. ^[62]

К 2006 году URL Pharma решила исследовать колхицин, чтобы посмотреть, может ли этот неодобренный продукт получить законное одобрение FDA. Колхицин был препаратом с узким терапевтическим индексом , который был замешан в многочисленных смертельных случаях, что привело к принудительному изъятию инъекционного колхицина FDA с рынка США. ^{[63] [64]} В то время пероральный колхицин использовался для лечения приступов подагры . Единственное плацебо-контролируемое исследование, проведенное с использованием колхицина для острых приступов подагры, предписывало врачам давать колхицин до облегчения боли или токсичности. ^[65] У всех пациентов в группе колхицина наблюдались побочные эффекты. Несмотря на его токсичность, неодобренный пероральный колхицин все еще назначался с использованием этого режима дозирования. Кроме того, в то время пероральный колхицин также использовался для лечения часто смертельного заболевания семейной средиземноморской лихорадки (FMF).

В июле 2009 года FDA одобрило колхицин в качестве монотерапии для лечения трех различных показаний ( семейная средиземноморская лихорадка , острые приступы подагры и профилактика приступов подагры ^[66] ). Это привело к 3-летней эксклюзивности на регуляторном рынке при острой и хронической подагре и 7-летней эксклюзивности при показании FMF. Кроме того, существует 17 патентов на колхицин, перечисленных в Оранжевой книге FDA ^[67], что может обеспечить дополнительную эксклюзивность.

На момент одобрения в США не было ни одного одобренного FDA продукта колхицина (бренда или дженерика). Неодобренные, незаконно продаваемые продукты колхицина были принудительно изъяты FDA в октябре 2010 года.

Противоречие

События, которые привели к одобрению препарата Colcrys, снятию с продажи нелегально продаваемых, не одобренных FDA препаратов на основе колхицина, ценообразованию на препарат Colcrys и продаже URL Pharma по сей день вызывают споры.

До одобрения Colcrys несанкционированные продукты колхицина незаконно продавались в Соединенных Штатах по цене менее 10 центов за таблетку. Эти продукты также были маркированы небезопасным образом и не производились под контролем FDA. ^[68] URL провел одно клиническое испытание фазы 3 ^[69] и по крайней мере 12 других испытаний, чтобы получить одобрение Colcrys. URL Pharma установила цену на Colcrys в 4,85 доллара за таблетку, что вызвало гнев многих групп. ^{[70] [71]}

В 2012 году крупнейший производитель лекарств в Азии Takeda Pharmaceutical Co. приобрел URL Pharma за 800 миллионов долларов, включая права на Colcrys.

Источники и использование

Физические свойства

Колхицин имеет температуру плавления 142-150 °C. Его молекулярная масса составляет 399,4 грамма на моль. ^[72]

Структура

Колхицин имеет один стереоцентр, расположенный на углероде 7. Естественная конфигурация этого стереоцентра - S. Молекула также содержит одну хиральную ось - одинарную связь между кольцами A и C. Естественная конфигурация этой оси - aS. Хотя у колхицина есть четыре стереоизомера, в природе встречается только один - конфигурация aS,7s. ^[73]

Чувствительность к свету

Колхицин является светочувствительным соединением, поэтому его необходимо хранить в темной бутылке. Под воздействием света колхицин подвергается фотоизомеризации и превращается в структурные изомеры, называемые люмиколхицином. После этого превращения колхицин больше не эффективен в своем механистическом связывании с тубулином, поэтому он не эффективен как лекарство. ^[74]

Регулирование

В Соединенных Штатах он классифицируется как чрезвычайно опасное вещество , как определено в разделе 302 Закона США о планировании действий в чрезвычайных ситуациях и праве общества на информацию (42 USC 11002), и подлежит строгим требованиям отчетности со стороны предприятий, которые производят, хранят или используют его в значительных количествах. ^[75]

Рецептуры и дозировка

Торговые названия колхицина — Colcrys или Mitigare, которые производятся в виде темно- и светло-голубых капсул с дозой 0,6 мг. ^{[25] [76]} Колхицин также выпускается в виде белых, желтых или фиолетовых таблеток ( таблеток ) с дозой 0,6 мг. ^[76]

Колхицин обычно назначают для смягчения или предотвращения начала подагры или ее продолжающихся симптомов и боли, используя низкую дозу от 0,6 до 1,2 мг в день или высокую дозу до 4,8 мг в первые 6 часов эпизода подагры. ^{[13] [25]} При пероральной дозе 0,6 мг пиковые уровни в крови достигаются в течение одного-двух часов. ^[50] При лечении подагры начальные эффекты колхицина проявляются в течение окна от 12 до 24 часов, с пиком в течение 48-72 часов. ^[25] Он имеет узкое терапевтическое окно, требующее наблюдения за субъектом на предмет потенциальной токсичности. ^[25] Колхицин не является общим обезболивающим препаратом и не используется для лечения боли при других расстройствах. ^[25]

Биосинтез

Согласно лабораторным исследованиям, биосинтез колхицина включает аминокислоты фенилаланин и тирозин в качестве предшественников . Передача радиоактивного фенилаланина-2- ¹⁴ C C. byzantinum , другому растению семейства Colchicaceae, привела к его включению в колхицин. ^[77] Однако трополоновое кольцо колхицина возникло в результате расширения тирозинового кольца. Эксперименты по радиоактивному кормлению C. autumnale показали, что колхицин может быть синтезирован биосинтетически из (S) -autumnaline. Этот биосинтетический путь происходит в основном через реакцию фенольной связи с участием промежуточного изоандроцимбина. Полученная молекула подвергается O -метилированию, направляемому S-аденозилметионином. Два этапа окисления, за которыми следует расщепление циклопропанового кольца, приводят к образованию трополонового кольца, содержащегося в N -формилдемеколцине. N -формилдемеколцин затем гидролизуется, образуя молекулу демеколцина, которая также проходит через окислительное деметилирование, которое образует деацетилколхицин. Молекула колхицина появляется в конечном итоге после добавления ацетил-кофермента А к деацетилколхицину. ^{[78] [79]}

Очищение

Колхицин может быть очищен из Colchicum autumnale (осенний крокус) или Gloriosa superba (лилия славы). Концентрация колхицина в C. autumnale достигает пика летом и варьируется от 0,1% в цветке до 0,8% в луковице и семенах. ^[36]

Ботаническое использование и бессемянные фрукты

Колхицин широко используется в селекции растений , вызывая полиплоидию в растительных клетках для получения новых или улучшенных сортов, штаммов и сортов. ^[19] При использовании для индукции полиплоидии в растениях колхициновый крем обычно наносится на точку роста растения, такую ​​как верхушка, побег или отросток. Семена можно предварительно замочить в растворе колхицина перед посадкой. Поскольку сегрегация хромосом управляется микротрубочками, колхицин изменяет клеточное деление , ингибируя сегрегацию хромосом во время митоза ; половина полученных дочерних клеток, следовательно, не содержит хромосом, в то время как другая половина содержит вдвое больше обычного числа хромосом (т. е. тетраплоидные вместо диплоидных ), и приводит к клеточным ядрам с вдвое большим обычным числом хромосом (т. е. тетраплоидные вместо диплоидных). ^[19] Хотя это было бы фатально для большинства высших животных клеток, в растительных клетках это не только обычно хорошо переносится, но и часто приводит к более крупным, более выносливым, быстрорастущим и в целом более желанным растениям, чем обычно диплоидные родители. По этой причине этот тип генетической манипуляции часто используется при коммерческой селекции растений. ^[19]

Когда такое тетраплоидное растение скрещивают с диплоидным, триплоидное потомство обычно стерильно (неспособно производить фертильные семена или споры ), хотя многие триплоиды можно размножать вегетативно . Производители однолетних триплоидных растений, которые нелегко размножаются вегетативно, не могут производить урожай второго поколения из семян (если таковые имеются) триплоидного урожая и должны покупать триплоидные семена у поставщика каждый год. Многие стерильные триплоидные растения, включая некоторые деревья и кустарники , становятся все более ценными в садоводстве и ландшафтном дизайне , поскольку они не становятся инвазивными видами и не сбрасывают нежелательные плоды и семенной сор. У некоторых видов триплоидия, вызванная колхицином, использовалась для создания «бессемянных» плодов, таких как бессемянные арбузы ( Citrullus lanatus ). Поскольку большинство триплоидов сами по себе не производят пыльцу, таким растениям обычно требуется перекрестное опыление с диплоидным родителем, чтобы вызвать образование плодов без семян.

Способность колхицина вызывать полиплоидию может также использоваться для превращения бесплодных гибридов в плодовитые, например, при разведении тритикале (× Triticosecale ) из пшеницы ( Triticum spp.) и ржи ( Secale cereale ) . Пшеница обычно тетраплоидна, а рожь диплоидна, причем их триплоидный гибрид бесплоден; обработка триплоидных тритикале колхицином дает плодовитые гексаплоидные тритикале. ^[80]

Ссылки

1. "Основные моменты в области продуктов для здоровья 2021: Приложения к продуктам, одобренным в 2021 году". Министерство здравоохранения Канады . 3 августа 2022 г. Получено 25 марта 2024 г.
2. "Колхициновая капсула". DailyMed . Получено 27 марта 2019 г.
3. "Drugs@FDA: FDA-Approved Drugs". www.accessdata.fda.gov . Получено 29 мая 2024 г. .
4. "Drugs@FDA: FDA-Approved Drugs". www.accessdata.fda.gov . Получено 29 мая 2024 г. .
5. "Drugs@FDA: FDA-Approved Drugs". www.accessdata.fda.gov . Получено 29 мая 2024 г. .
6. Schachner LA, Hansen RC (2011). Детская дерматология, электронная книга. Elsevier Health Sciences. стр. 177. ISBN 978-0-7234-3665-2.
7. "Drugs@FDA: FDA-Approved Drugs". www.accessdata.fda.gov . Получено 29 мая 2024 г. .
8. Ханна Д., Фицджеральд Дж. Д., Ханна П. П., Бэ С., Сингх М. К., Неоги Т. и др. (октябрь 2012 г.). «Руководство Американского колледжа ревматологии по лечению подагры 2012 г. Часть 1: систематические нефармакологические и фармакологические терапевтические подходы к гиперурикемии». Arthritis Care & Research . 64 (10): 1431–1446. doi :10.1002/acr.21772. PMC 3683400 . PMID  23024028. 
9. Khanna D, Khanna PP, Fitzgerald JD, Singh MK, Bae S, Neogi T и др. (октябрь 2012 г.). «Руководство Американского колледжа ревматологии по лечению подагры 2012 г. Часть 2: терапия и противовоспалительная профилактика острого подагрического артрита». Arthritis Care & Research . 64 (10): 1447–1461. doi :10.1002/acr.21773. PMC 3662546 . PMID  23024029. 
10. Hutchison SJ (2009). Заболевания перикарда: атлас клинической диагностической визуализации с DVD. Elsevier Health Sciences. стр. 58. ISBN 978-1-4160-5274-6.
11. "Colchicine Monograph for Professionals". Drugs.com . American Society of Health-System Pharmacists . Получено 27 марта 2019 г. .
12. «FDA Enforcement Against Injectable Colchicine». The Rheumatologist. Май 2008. Получено 29 мая 2024 .
13. "Колхицин при острой подагре: обновленная информация о дозировке и взаимодействии лекарственных средств". Национальная служба выписывания рецептов, Австралия. 14 мая 2010 г. Архивировано из оригинала 30 июня 2012 г. Получено 14 мая 2010 г.
14. Британский национальный формуляр: BNF 76 (76-е изд.). Pharmaceutical Press. 2018. стр. 1085–1086. ISBN 978-0-85711-338-2. "Колхицин". Британский национальный формуляр . Национальный институт здравоохранения и совершенствования медицинской помощи (NICE) . Получено 26 января 2024 г.Доступно онлайн только в Великобритании
15. Dalbeth N , Lauterio TJ, Wolfe HR (октябрь 2014 г.). «Механизм действия колхицина при лечении подагры». Clinical Therapeutics . 36 (10): 1465–1479. doi : 10.1016/j.clinthera.2014.07.017 . PMID  25151572.
16. Wall WJ (2015). Поиск человеческих хромосом: история открытия. Springer. стр. 88. ISBN 978-3-319-26336-6.
17. "Топ-300 2021 года". ClinCalc . Архивировано из оригинала 15 января 2024 года . Получено 14 января 2024 года .
18. "Колхицин - Статистика использования лекарств". ClinCalc . Получено 14 января 2024 г.
19. Гриффитс А. Дж., Гелбарт В. М., Миллер Дж. Х. (1999). «Современный генетический анализ: изменения в числе хромосом». Современный генетический анализ . WH Freeman, Нью-Йорк.
20. Chen LX, Schumacher HR (октябрь 2008 г.). «Подагра: обзор на основе фактических данных». Журнал клинической ревматологии . 14 (5 Suppl): S55–S62. doi :10.1097/RHU.0b013e3181896921. PMID  18830092. S2CID  6644013.
21. "Colcrys (colchicine, USP) tablets 0.6 mg. Drug Approval Package". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. 17 февраля 2010 г. Получено 19 августа 2018 г.
22. «Информация для специалистов здравоохранения: новая информация по безопасности колхицина (продается как Colcrys)». Управление по контролю за продуктами и лекарствами США .
23. Laubscher T, Dumont Z, Regier L, Jensen B (декабрь 2009 г.). «Избавление от стресса при лечении подагры». Canadian Family Physician . 55 (12): 1209–1212. PMC 2793228. PMID  20008601 . 
24. McKenzie BJ, Wechalekar MD, Johnston RV, Schlesinger N, Buchbinder R (август 2021 г.). "Колхицин при острой подагре". База данных систематических обзоров Cochrane . 2021 (8): CD006190. doi :10.1002/14651858.CD006190.pub3. PMC 8407279. PMID  34438469 . 
25. "Colchicine". Drugs.com. 1 января 2017 г. Получено 19 августа 2018 г.
26. Shekelle PG, Newberry SJ, FitzGerald JD, Motala A, O'Hanlon CE, Tariq A и др. (январь 2017 г.). «Лечение подагры: систематический обзор в поддержку клинического руководства Американской коллегии врачей». Annals of Internal Medicine . 166 (1): 37–51. doi : 10.7326/M16-0461 . PMID  27802478.
27. Qaseem A, Harris RP, Forciea MA, Denberg TD, Barry MJ, Boyd C и др. (январь 2017 г.). «Лечение острой и рецидивирующей подагры: клиническое практическое руководство Американской коллегии врачей». Annals of Internal Medicine . 166 (1): 58–68. doi : 10.7326/M16-0570 . PMID  27802508.
28. Roddy E, Bajpai R, Forrester H, Partington RJ, Mallen CD, Clarson LE и др. (декабрь 2023 г.). «Безопасность профилактики колхицином и НПВП при начале терапии, снижающей уровень уратов, при подагре: когортные исследования с сопоставлением показателей предрасположенности в базе данных UK Clinical Practice Research Datalink». Annals of the Rheumatic Diseases . 82 (12): 1618–1625. doi : 10.1136/ard-2023-224154. PMC 10646835. PMID  37788904 . 
29. «Насколько распространены побочные эффекты лечения для предотвращения приступов подагры при начале приема аллопуринола?». Данные NIHR . 6 февраля 2024 г. doi :10.3310/nihrevidence_62005. S2CID  267539627.
30. "Home". LODOCO . Получено 29 мая 2024 .
31. "Lodoco". Drugs.com. 23 июня 2023 г. Получено 19 февраля 2024 г.
32. Nelson K, Fuster V, Ridker PM (август 2023 г.). «Низкодозовый колхицин для вторичной профилактики ишемической болезни сердца: тема недели обзора JACC». Журнал Американского колледжа кардиологии . 82 (7): 648–660. doi : 10.1016/j.jacc.2023.05.055. PMID  37558377. S2CID  260715494.
33. Cocco G, Chu DC, Pandolfi S (декабрь 2010 г.). «Колхицин в клинической медицине. Руководство для терапевтов». European Journal of Internal Medicine . 21 (6): 503–508. doi :10.1016/j.ejim.2010.09.010. PMID  21111934.
34. Puéchal X, Terrier B, Mouthon L, Costedoat-Chalumeau N, Guillevin L, Le Jeunne C (март 2014 г.). «Рецидивирующий полихондрит». Joint Bone Spine . 81 (2): 118–124. doi :10.1016/j.jbspin.2014.01.001. PMID  24556284. S2CID  205754989.
35. Alabed S, Cabello JB, Irving GJ, Qintar M, Burls A, Nelson L (август 2014 г.). "Колхицин при перикардите". База данных систематических обзоров Cochrane . 2014 (8): CD010652. doi :10.1002/14651858.CD010652.pub2. PMC 10645160. PMID  25164988 . 
36. Hoffman RS, Nelson LS, Goldfrank LR, Howland MA, Lewin NA, Smith SW (11 апреля 2019 г.). Токсикологические чрезвычайные ситуации Goldfrank (Одиннадцатое изд.). Нью-Йорк: McGraw-Hill. ISBN 978-1-259-85961-8. OCLC  1020416505.
37. Portincasa P (2016). «Колхицин, биологические агенты и многое другое для лечения семейной средиземноморской лихорадки. Старое, новое и редкое». Current Medicinal Chemistry . 23 (1): 60–86. doi :10.2174/0929867323666151117121706. PMID  26572612.
38. Lennerz C, Barman M, Tantawy M, Sopher M, Whittaker P (декабрь 2017 г.). «Колхицин для первичной профилактики фибрилляции предсердий после операции на открытом сердце: систематический обзор и метаанализ» (PDF) . International Journal of Cardiology . 249 : 127–137. doi :10.1016/j.ijcard.2017.08.039. PMID  28918897.
39. Imazio M, Andreis A, Brucato A, Adler Y, De Ferrari GM (октябрь 2020 г.). «Колхицин при острых и хронических коронарных синдромах». Heart . 106 (20): 1555–1560. doi : 10.1136/heartjnl-2020-317108 . PMID  32611559. S2CID  220305546.
40. Nidorf SM, Fiolet AT, Mosterd A, Eikelboom JW, Schut A, Opstal TS и др. (Ноябрь 2020 г.). «Колхицин у пациентов с хронической ишемической болезнью сердца». The New England Journal of Medicine . 383 (19): 1838–1847. doi : 10.1056/NEJMoa2021372 . hdl : 2066/229130 . PMID  32865380.
41. "CDC - The Emergency Response Safety and Health Database: Biotoxin: Cochicine". Центры по контролю и профилактике заболеваний, Министерство здравоохранения и социальных служб США . Получено 31 декабря 2015 г.
42. Финкельштейн Y, Акс SE, Хатсон JR, Юурлинк DN, Нгуен P, Дубнов-Раз G и др. (июнь 2010 г.). «Отравление колхицином: темная сторона древнего препарата». Клиническая токсикология . 48 (5): 407–414. doi :10.3109/15563650.2010.495348. PMID  20586571. S2CID  33905426.
43. Doogue M (2014). «Колхицин – чрезвычайно токсичен при передозировке» (PDF) . Крайстчерч и окружной совет по здравоохранению Кентербери, Новая Зеландия . Получено 23 августа 2018 г.
44. Jankowski W, Kurek J, Barczyński P, Hoffmann M (апрель 2017 г.). «Квантово-химические, ЯМР, ИК-Фурье и масс-спектрометрические исследования комплексов колхицина с Zn(II)». Журнал молекулярного моделирования . 23 (4): 127. doi :10.1007/s00894-017-3306-z. PMC 5393104. PMID  28321655 . 
45. Schwier NC, Cornelio CK, Boylan PM (апрель 2022 г.). «Систематический обзор лекарственного взаимодействия статинов и колхицина: характеристики пациентов, этиология и стратегии клинического ведения». Фармакотерапия . 42 (4): 320–333. doi :10.1002/phar.2674. PMID  35175631. S2CID  246903117.
46. Нил Э., Шеррманн Дж. М. (декабрь 2006 г.). «Колхицин сегодня». Joint Bone Spine . 73 (6): 672–8. doi :10.1016/j.jbspin.2006.03.006. PMID  17067838.
47. Drion N, Lemaire M, Lefauconnier JM, Scherrmann JM (октябрь 1996 г.). «Роль P-гликопротеина в транспорте колхицина и винбластина из крови в мозг». J Neurochem . 67 (4): 1688–93. doi :10.1046/j.1471-4159.1996.67041688.x. PMID  8858954. S2CID  38446612.
48. Cisternino S, Rousselle C, Debray M, Scherrmann JM (октябрь 2003 г.). «In vivo насыщение транспорта винбластина и колхицина P-гликопротеином на гематоэнцефалическом барьере крыс». Pharm Res . 20 (10): 1607–11. doi :10.1023/a:1026187301648. PMID  14620515. S2CID  10193442.
49. Грэм В., Робертс Дж. Б. (март 1953 г.). «Внутривенный колхицин в лечении подагрического артрита». Annals of the Rheumatic Diseases . 12 (1): 16–19. doi : 10.1136 /ard.12.1.16. PMC 1030428. PMID  13031443. 
50. "Colcrys (colchicine). Summary review for Regulation action" (PDF) . Центр оценки и исследования лекарственных средств, Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. 30 июля 2009 г. . Получено 19 августа 2018 г. .
51. Hartung EF (сентябрь 1954 г.). «История использования безвременника и родственных ему лекарств при подагре; с предложениями по дальнейшему исследованию». Annals of the Rheumatic Diseases . 13 (3): 190–200. doi :10.1136/ard.13.3.190. PMC 1006735. PMID  13198053 .  (требуется бесплатная регистрация в BMJ)
52. Эбади М.С. (2007). Фармакодинамическая основа фитотерапии. CRC Press. ISBN 978-0-8493-7050-2.
53. Пеллетье PS, Кавенту ЖБ (1820). «Examen chimique des plusieurs végétaux de la famille des colchicées, et du principe actif qu'ils renferment. [Cévadille (veratrum sabadilla); морозник белый (veratrum album); colchique commun (colchicum Autumnale)]» [Химическое исследование нескольких растений семейства луговых шафранов и активного начала, которое они содержат.]. Annales de Chimie et de Physique . 14 : 69–81.
54. Гейгер PL (1833). «Ueber einige neue Giftige Organische Alkalien» [О некоторых новых ядовитых органических щелочах] (PDF) . Annalen der Pharmacie (на немецком языке). 7 (3): 269–280. дои : 10.1002/jlac.18330070312.; колхицин обсуждается на страницах 274-276
55. Dewar MJ (3 февраля 1945 г.). «Структура колхицина». Письма редактору. Nature . 155 (3927): 141–142. Bibcode : 1945Natur.155..141D. doi : 10.1038/155141d0. S2CID  4074312.Дьюар не доказал структуру колхицина; он просто предположил, что он содержит два семичленных кольца. Структура колхицина была определена рентгеновской кристаллографией в 1952 г. King MV, de Vries JL, Pepinsky R (июль 1952 г.). "Определение химической структуры колхицина методом рентгеновской дифракции". Acta Crystallographica . 5 (4): 437–440. Bibcode :1952AcCry...5..437K. doi : 10.1107/S0365110X52001313 .Его полный синтез был впервые осуществлен в 1959 г. Эшенмозером А (1959). «Синтез колхицинов». Ангеванде Хеми . 71 (20): 637–640. Бибкод : 1959AngCh..71..637S. дои : 10.1002/ange.19590712002.
56. Альберт Эшенмозер Институт Франклина. fi.edu . По состоянию на 24 сентября 2023 г.
57. "Инициатива FDA по неодобренным препаратам". Управление по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами .
58. "FDA начинает продажу неутвержденных препаратов для подавления кашля на основе гидрокодона". www.medicalnewstoday.com . 29 сентября 2007 г. Получено 29 мая 2024 г.
59. «Неодобренные препараты, называемые «угрозой». Washington Post . 31 января 2024 г. ISSN  0190-8286 . Получено 29 мая 2024 г.
60. "AP: Миллионы потрачены на неодобренные лекарства - CBS News". www.cbsnews.com . 24 ноября 2008 г. . Получено 29 мая 2024 г. .
61. Центр оценки и исследования лекарственных средств (16 мая 2024 г.). «Внедрение исследования эффективности лекарственных средств (DESI)». FDA .
62. Nasr A, Lauterio TJ, Davis MW (октябрь 2011 г.). «Неодобренные лекарства в Соединенных Штатах и ​​Управление по контролю за продуктами и лекарствами». Advances in Therapy . 28 (10): 842–856. doi : 10.1007/s12325-011-0059-4 . PMID  21894470.
63. «Смерти от внутривенного колхицина в результате ошибки в аптеке при изготовлении лекарств — Орегон и Вашингтон, 2007». www.cdc.gov . Получено 29 мая 2024 г.
64. "Federal Register / Vol. 73, No. 27 / Page 7565" (PDF) . govinfo.gov . 8 февраля 2008 г. . Получено 29 мая 2024 г. .
65. Ahern MJ, Reid C, Gordon TP, McCredie M, Brooks PM, Jones M (июнь 1987). «Работает ли колхицин? Результаты первого контролируемого исследования при острой подагре». Australian and New Zealand Journal of Medicine . 17 (3): 301–304. doi :10.1111/j.1445-5994.1987.tb01232.x. PMID  3314832.
66. «FDA одобряет колхицин с предупреждениями о взаимодействии с лекарственными средствами и дозировке». Июль 2009 г.
67. «Оранжевая книга: одобренные лекарственные препараты с оценками терапевтической эквивалентности». www.accessdata.fda.gov . Получено 30 мая 2024 г. .
68. Центр оценки и исследования лекарственных средств (2009). "Информация о колхицине (продается как Colcrys)". FDA .
69. Terkeltaub RA, Furst DE, Bennett K, Kook KA, Crockett RS, Davis MW (апрель 2010 г.). «Высокая и низкая дозировка перорального колхицина при ранней острой вспышке подагры: двадцатичетырехчасовой результат первого многоцентрового, рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого, параллельно-группового, дозосравнительного исследования колхицина». Артрит и ревматизм . 62 (4): 1060–1068. doi :10.1002/art.27327. PMID  20131255. S2CID  205424044.
70. Kesselheim AS, Solomon DH (июнь 2010 г.). «Стимулы к разработке лекарств — любопытный случай колхицина». The New England Journal of Medicine . 362 (22): 2045–2047. doi :10.1056/NEJMp1003126. PMID  20393164.
71. Лангрет Р., Кунс К. (6 октября 2015 г.). «Рост цен на лекарства на 2000% — побочный эффект программы безопасности FDA». Bloomberg.com . Bloomberg . Получено 27 октября 2015 г. .
72. "Колхицин". PubChem . Национальный центр биотехнологической информации . Получено 7 ноября 2021 г.
73. Sapra S, Bhalla Y, Sharma S, Singh G, Nepali K, Budhiraja A и др. (13 мая 2012 г.). «Колхицин и его различные физико-химические и биологические аспекты». Medicinal Chemical Research . 22 (2): 531. doi :10.1007/s00044-012-0077-z. S2CID  13211030. Получено 7 ноября 2021 г.
74. Sagorin C, Ertel NH, Wallace SL (март 1972). «Фотоизомеризация колхицина. Потеря значительной антимитотической активности в лимфоцитах человека». Артрит и ревматизм . 15 (2): 213–217. doi :10.1002/art.1780150213. PMID  5027606.
75. "40 CFR Приложение A к Части 355, Список чрезвычайно опасных веществ и их пороговые плановые количества". LII / Институт юридической информации . Получено 11 марта 2018 г.
76. "Colchicine images". Drugs.com. 6 августа 2018 г. Получено 21 августа 2018 г.
77. Leete E (1963). «Биосинтез алкалоидов безвременника: включение фенилалалина-2-C14 в колхицин и демеколцин». J. Am. Chem. Soc . 85 (22): 3666–3669. doi :10.1021/ja00905a030.
78. Herbert RB (февраль 2001 г.). «Биосинтез растительных алкалоидов и азотистых микробных метаболитов». Natural Product Reports . 18 (1): 50–65. doi :10.1039/A809393H. PMID  11245400.
79. Dewick PM (2009). Лекарственные натуральные продукты: биосинтетический подход . Wiley. С. 360–362.
80. Dermen H, Emsweller SL (1961). «Использование колхицина в селекции растений». archive.org . Получено 26 апреля 2016 г. .

Внешние ссылки

• «Колхицин: Биотоксин». База данных по безопасности и охране труда при чрезвычайных ситуациях . 8 ноября 2017 г.