Канцерогенез , также называемый онкогенезом или онкогенезом , представляет собой образование рака , при котором нормальные клетки трансформируются в раковые клетки . Процесс характеризуется изменениями на клеточном, генетическом и эпигенетическом уровнях и аномальным делением клеток . Деление клеток — это физиологический процесс, который происходит практически во всех тканях и при самых разных обстоятельствах. В норме баланс между пролиферацией и запрограммированной гибелью клеток в форме апоптоза поддерживается для обеспечения целостности тканей и органов . Согласно преобладающей общепринятой теории канцерогенеза, теории соматических мутаций, мутации в ДНК и эпимутации , которые приводят к раку, нарушают эти упорядоченные процессы, вмешиваясь в программы, регулирующие эти процессы, нарушая нормальный баланс между пролиферацией и гибелью клеток. [1] [2] [3] [4] [5] Это приводит к неконтролируемому делению клеток и эволюции этих клеток путем естественного отбора в организме. Только определенные мутации приводят к раку, тогда как большинство мутаций этого не делают. [ нужна цитата ]
Варианты наследственных генов могут предрасполагать людей к раку. Кроме того, факторы окружающей среды, такие как канцерогены и радиация, вызывают мутации, которые могут способствовать развитию рака. Наконец, случайные ошибки в нормальной репликации ДНК могут привести к мутациям, вызывающим рак. [6] Обычно требуется серия из нескольких мутаций в определенных классах генов, прежде чем нормальная клетка превратится в раковую . [7] [8] [9] [10] [11] Недавняя комплексная классификация на уровне пациентов и количественная оценка драйверных событий в когортах TCGA показали, что в среднем на одну опухоль приходится 12 драйверных событий, из которых 0,6 являются точечными мутациями в онкогенах , 1,5 — амплификации онкогенов, 1,2 — точечные мутации в опухолевых супрессорах , 2,1 — делеции опухолевых супрессоров, 1,5 — потери драйверных хромосом , 1 — прирост драйверных хромосом , 2 — потери плеч драйверных хромосом и 1,5 — прирост плеч драйверных хромосом . [12] Мутации в генах, которые регулируют деление клеток, апоптоз (гибель клеток) и восстановление ДНК , могут привести к неконтролируемой пролиферации клеток и раку.
Рак , по сути, является заболеванием, связанным с регуляцией роста тканей. Чтобы нормальная клетка превратилась в раковую, необходимо изменить гены , регулирующие рост и дифференцировку клеток. [13] Генетические и эпигенетические изменения могут происходить на многих уровнях: от приобретения или потери целых хромосом до мутации, затрагивающей один нуклеотид ДНК , или до подавления или активации микроРНК, которая контролирует экспрессию от 100 до 500 генов. [14] [15] Существуют две широкие категории генов, на которые влияют эти изменения. Онкогенами могут быть нормальные гены, экспрессирующиеся на неприемлемо высоком уровне, или измененные гены, обладающие новыми свойствами. В любом случае экспрессия этих генов способствует злокачественному фенотипу раковых клеток. Гены-супрессоры опухолей — это гены, которые ингибируют деление клеток, выживание или другие свойства раковых клеток. Гены-супрессоры опухолей часто отключаются из-за генетических изменений, способствующих развитию рака. Наконец , Oncovirinae , вирусы , содержащие онкоген , классифицируются как онкогенные, поскольку они вызывают рост опухолевых тканей у хозяина . Этот процесс также называют вирусной трансформацией .
Существует разнообразная схема классификации различных геномных изменений, которые могут способствовать образованию раковых клеток . Многие из этих изменений представляют собой мутации или изменения нуклеотидной последовательности геномной ДНК. Существует также множество эпигенетических изменений, которые влияют на то, экспрессируются или не экспрессируются гены. Анеуплоидия , наличие аномального количества хромосом, представляет собой одно из геномных изменений, которое не является мутацией и может включать как приобретение, так и потерю одной или нескольких хромосом из-за ошибок в митозе . Крупномасштабные мутации включают удаление или дупликацию части хромосомы. Геномная амплификация происходит, когда клетка приобретает множество копий (часто 20 или более) небольшой хромосомной области, обычно содержащей один или несколько онкогенов и прилегающий генетический материал. Транслокация возникает, когда два отдельных хромосомных участка аномально сливаются, часто в характерном месте. Хорошо известным примером этого является Филадельфийская хромосома , или транслокация хромосом 9 и 22, которая возникает при хроническом миелогенном лейкозе и приводит к выработке слитого белка BCR - abl , онкогенной тирозинкиназы . Мелкомасштабные мутации включают точечные мутации , делеции и вставки , которые могут возникать в промоторе гена и влиять на его экспрессию или могут возникать в кодирующей последовательности гена и изменять функцию или стабильность его белкового продукта. Нарушение одного гена также может быть результатом интеграции геномного материала ДНК -вируса или ретровируса , и такое событие также может привести к экспрессии вирусных онкогенов в пораженной клетке и ее потомках. [ нужна цитата ]
Повреждение ДНК считается основной причиной рака. [16] В среднем на одну человеческую клетку в день возникает более 60 000 новых естественных случаев повреждения ДНК из-за эндогенных клеточных процессов (см. статью Повреждение ДНК (естественное происхождение) ).
Дополнительное повреждение ДНК может возникнуть в результате воздействия экзогенных агентов. Одним из примеров экзогенного канцерогенного агента является табачный дым, вызывающий повышенное повреждение ДНК, и это повреждение ДНК, вероятно, приводит к увеличению заболеваемости раком легких из-за курения. [17] В других примерах УФ-свет солнечного излучения вызывает повреждение ДНК, что важно при меланоме , [18] Инфекция Helicobacter pylori производит высокие уровни активных форм кислорода , которые повреждают ДНК и способствуют развитию рака желудка , [19] и Aspergillus flavus. метаболит афлатоксин — агент, повреждающий ДНК, вызывающий рак печени. [20]
Повреждение ДНК также может быть вызвано веществами, вырабатываемыми в организме . Макрофаги и нейтрофилы в воспаленном эпителии толстой кишки являются источником активных форм кислорода, вызывающих повреждение ДНК, которое инициирует онкогенез в толстой кишке , [21] и желчные кислоты, в больших количествах в толстой кишке людей, соблюдающих диету с высоким содержанием жиров, также вызывают повреждение ДНК. и способствуют развитию рака толстой кишки. [22]
Такие экзогенные и эндогенные источники повреждения ДНК указаны в прямоугольниках вверху рисунка в этом разделе. Центральная роль повреждения ДНК в развитии рака указана на втором уровне рисунка. Центральные элементы повреждения ДНК, эпигенетических изменений и недостаточной репарации ДНК при прогрессировании рака показаны красным.
Дефицит репарации ДНК приведет к накоплению большего количества повреждений ДНК и увеличит риск развития рака. Например, люди с унаследованным нарушением любого из 34 генов репарации ДНК (см. статью « Нарушение репарации ДНК ») подвергаются повышенному риску развития рака, при этом некоторые дефекты вызывают до 100% вероятность развития рака на протяжении всей жизни (например, мутации p53 ). [23] Такие мутации зародышевой линии показаны в рамке слева на рисунке с указанием их вклада в дефицит репарации ДНК. Однако такие мутации зародышевой линии (которые вызывают синдромы высокопроникающего рака) являются причиной лишь около одного процента случаев рака. [24]
Большинство видов рака называются ненаследственными или «спорадическими раками». Около 30% спорадических раковых заболеваний имеют наследственный компонент, который в настоящее время не определен, тогда как большинство, или 70% спорадических раковых заболеваний, не имеют наследственного компонента. [25]
При спорадическом раке дефицит репарации ДНК иногда возникает из-за мутации гена репарации ДНК; Гораздо чаще снижение или отсутствие экспрессии генов репарации ДНК обусловлено эпигенетическими изменениями , которые уменьшают или подавляют экспрессию генов . Это указано на рисунке на 3-м уровне сверху. Например, из 113 последовательно исследованных случаев колоректального рака только четыре имели миссенс-мутацию в гене репарации ДНК MGMT , в то время как у большинства наблюдалось снижение экспрессии MGMT из-за метилирования области промотора MGMT (эпигенетическое изменение). [26]
Когда экспрессия генов репарации ДНК снижается, это вызывает дефицит репарации ДНК. Это показано на рисунке на 4-м уровне сверху. При недостаточности репарации ДНК повреждение ДНК сохраняется в клетках на уровне выше типичного (5-й уровень сверху на рисунке); этот избыточный ущерб вызывает повышенную частоту мутаций и/или эпимутаций (6-й уровень сверху рисунка). Экспериментально частота мутаций существенно увеличивается в клетках, дефектных в репарации несоответствия ДНК [27] [28] или в гомологичной рекомбинационной репарации (HRR). [29] Хромосомные перестройки и анеуплоидия также увеличиваются в HRR-дефектных клетках . [30] Во время восстановления двухцепочечных разрывов ДНК или восстановления других повреждений ДНК не полностью очищенные сайты репарации могут вызывать эпигенетическое молчание генов. [31] [32]
Соматические мутации и эпигенетические изменения, вызванные повреждением ДНК и нарушениями репарации ДНК, накапливаются в полевых дефектах . Дефекты поля представляют собой нормально выглядящие ткани с множественными изменениями (обсуждаемые в разделе ниже) и являются частыми предшественниками развития нарушенного и чрезмерно пролиферирующего клона ткани при раке. Такие дефекты поля (второй уровень снизу рисунка) могут иметь многочисленные мутации и эпигенетические изменения.
Невозможно определить первоначальную причину большинства конкретных видов рака. В некоторых случаях существует только одна причина: например, вирус HHV-8 вызывает все саркомы Капоши . Однако с помощью методов и информации эпидемиологии рака можно оценить вероятную причину во многих других ситуациях. Например, рак легких имеет несколько причин, включая употребление табака и газ радон . У мужчин, которые в настоящее время курят табак, рак легких развивается в 14 раз чаще, чем у мужчин, которые никогда не курили табак: вероятность того, что рак легких у нынешнего курильщика будет вызван курением, составляет около 93%; существует 7%-ная вероятность того, что рак легких у курильщика был вызван радоном или какой-либо другой причиной, не связанной с курением. [33] Эти статистические корреляции позволили исследователям сделать вывод о том, что определенные вещества или поведение являются канцерогенными. Табачный дым вызывает повышенное экзогенное повреждение ДНК, и это повреждение ДНК является вероятной причиной рака легких из-за курения. Среди более чем 5000 соединений табачного дыма генотоксичными агентами, повреждающими ДНК, которые встречаются как в самых высоких концентрациях, так и обладают сильнейшим мутагенным действием, являются акролеин , формальдегид , акрилонитрил , 1,3-бутадиен , ацетальдегид , оксид этилена и изопрен . . [17]
Используя молекулярно-биологические методы, можно охарактеризовать мутации, эпимутации или хромосомные аберрации внутри опухоли, и наблюдается быстрый прогресс в области прогнозирования некоторых прогнозов для онкологических больных на основе спектра мутаций. Например, до половины всех опухолей имеют дефектный ген р53. Эта мутация связана с плохим прогнозом, поскольку эти опухолевые клетки с меньшей вероятностью вступят в апоптоз или запрограммированную гибель клеток при повреждении терапией. Мутации теломеразы устраняют дополнительные барьеры, увеличивая количество раз, которое клетка может делиться. Другие мутации позволяют опухоли вырастить новые кровеносные сосуды, чтобы обеспечить больше питательных веществ, или дать метастазы , распространяясь на другие части тела. Однако, как только рак сформировался, он продолжает развиваться и производить субклоны. В 2012 году сообщалось, что один образец рака почки, взятый в девяти различных областях, имел 40 «повсеместных» мутаций, обнаруженных во всех девяти областях, 59 мутаций, общих для некоторых, но не всех девяти областей, и только 29 «частных» мутаций. присутствует в одной области. [34]
Линии клеток, в которых накапливаются все эти изменения ДНК, трудно проследить, но два недавних исследования позволяют предположить, что нормальные стволовые клетки могут быть клетками, вызывающими рак. [35] [36] Во-первых, существует весьма положительная корреляция (rho Спирмена = 0,81; P < 3,5 × 10-8) между риском развития рака в ткани и количеством нормальных делений стволовых клеток, происходящих в этой же ткани. салфетка. Корреляция применима к 31 типу рака и охватывает пять порядков величины . [37] Эта корреляция означает, что если нормальные стволовые клетки из ткани делятся один раз, риск рака в этой ткани увеличивается примерно в 1 раз. Если они разделятся 1000 раз, риск рака увеличится в 1000 раз. А если нормальные стволовые клетки ткани делятся 100 000 раз, риск рака в этой ткани возрастает примерно в 100 000 раз. Это убедительно свидетельствует о том, что основным фактором возникновения рака является тот факт, что «нормальные» стволовые клетки делятся, а это означает, что рак возникает из нормальных, здоровых стволовых клеток. [36]
Во-вторых, статистика показывает, что большинство видов рака диагностируется у пожилых людей. Возможное объяснение состоит в том, что рак возникает потому, что клетки со временем накапливают повреждения. ДНК — единственный клеточный компонент, который может накапливать повреждения в течение всей жизни, а стволовые клетки — единственные клетки, которые могут передавать ДНК из зиготы в клетки на поздних стадиях жизни. Другие клетки, полученные из стволовых клеток, не сохраняют ДНК с самого начала жизни, пока не возникнет возможный рак. Это означает, что большинство видов рака возникают из нормальных стволовых клеток. [35] [36]
Термин « поле канцеризации » впервые был использован в 1953 году для описания области или «поля» эпителия, которое было предварительно обусловлено (в то время) в значительной степени неизвестными процессами, предрасполагающими его к развитию рака. [38] С тех пор термины «полевая канцеризация» и «полевой дефект» используются для описания предраковой ткани, в которой вероятно возникновение нового рака. [ нужна цитата ]
Дефекты поля были выявлены в связи с раком и играют важную роль в развитии рака. [39] [40] Однако Рубин [41] отметил, что «подавляющее большинство исследований в области рака было проведено на четко определенных опухолях in vivo или на отдельных неопластических очагах in vitro. Тем не менее, есть доказательства что более 80% соматических мутаций, обнаруженных в колоректальных опухолях человека с мутаторным фенотипом, возникают до начала терминальной клональной экспансии…» [42] Более половины соматических мутаций, выявленных в опухолях, возникали в предопухолевой фазе (в области дефекта ), во время роста внешне нормальных клеток. Также можно было бы ожидать, что многие из эпигенетических изменений, присутствующих в опухолях, могли возникнуть в преднеопластических дефектах полей. [43]
В толстой кишке дефект поля, вероятно, возникает в результате естественного отбора мутантной или эпигенетически измененной клетки среди стволовых клеток в основании одного из кишечных крипт на внутренней поверхности толстой кишки. Мутантная или эпигенетически измененная стволовая клетка может заменить другие близлежащие стволовые клетки путем естественного отбора. Это может привести к образованию участка аномальной ткани. На рисунке в этом разделе представлена фотография только что удаленного и продольно открытого сегмента толстой кишки, на которой виден рак толстой кишки и четыре полипа. Под фотографией приведена схематическая диаграмма того, как мог образоваться большой участок мутантных или эпигенетически измененных клеток, показанный на диаграмме большой областью желтого цвета. Внутри этого первого большого участка на диаграмме (большого клона клеток) может произойти вторая подобная мутация или эпигенетическое изменение, так что данная стволовая клетка приобретает преимущество по сравнению со своими соседями, и эта измененная стволовая клетка может клонально разрастаться, образуя вторичный патч или субклон исходного патча. На схеме это обозначено четырьмя меньшими пятнами разного цвета внутри большой желтой исходной области. Внутри этих новых участков (субклонов) процесс может повторяться несколько раз, на что указывают еще меньшие участки внутри четырех вторичных участков (все еще разных цветов на диаграмме), которые клонально расширяются, пока не возникнут стволовые клетки, которые генерируют либо небольшие участки, либо субклоны. полипы или же злокачественное новообразование (рак). На фотографии видимый дефект поля в этом сегменте толстой кишки привел к образованию четырех полипов (на маркировке указаны размеры полипов: 6 мм, 5 мм и два по 3 мм, а также рак диаметром около 3 см в самом длинном измерении). Эти новообразования также обозначены (на схеме под фото) 4 маленькими коричневыми кружочками (полипами) и более крупным красным участком (рак). Рак на фотографии возник в слепокишечной области толстой кишки, где толстая кишка соединяется с тонкой кишкой (помечено) и где находится аппендикс (помечено). Жир на фотографии находится снаружи внешней стенки толстой кишки. В показанном здесь сегменте толстой кишки толстая кишка была разрезана вдоль, чтобы обнажить ее внутреннюю поверхность и выявить рак и полипы, возникающие во внутренней эпителиальной выстилке толстой кишки. [ нужна цитата ]
Если общий процесс возникновения спорадического рака толстой кишки представляет собой образование предопухолевого клона, который распространяется путем естественного отбора, с последующим образованием внутренних субклонов внутри исходного клона и субсубклонов внутри них, то рак толстой кишки как правило, должно быть связано с областями нарастания аномалий и предшествовать им, отражая последовательность предраковых событий. Самая обширная область аномалии (крайняя желтая область неправильной формы на диаграмме) отражает самое раннее событие формирования злокачественного новообразования.
При экспериментальной оценке специфических нарушений репарации ДНК при раке было также показано, что многие специфические нарушения репарации ДНК возникают в полевых дефектах, окружающих эти виды рака. В таблице ниже приведены примеры, для которых было показано, что дефицит репарации ДНК при раке вызван эпигенетическими изменениями, а также несколько более низкие частоты, с которыми тот же эпигенетически вызванный дефицит репарации ДНК обнаруживался в дефекте окружающего поля.
Некоторые из мелких полипов в области дефекта, показанных на фотографии вскрытого сегмента толстой кишки, могут быть относительно доброкачественными новообразованиями. В исследовании 1996 года полипов размером менее 10 мм, обнаруженных во время колоноскопии с последующими повторными колоноскопиями в течение 3 лет, 25% оставались неизменными в размере, 35% регрессировали или уменьшались в размерах и 40% увеличивались в размерах. [54]
Известно, что рак демонстрирует нестабильность генома или «мутаторный фенотип». [55] Кодирующая белок ДНК в ядре составляет около 1,5% от общей геномной ДНК. [56] Внутри этой кодирующей белок ДНК (называемой экзомом ) средний рак молочной железы или толстой кишки может иметь от 60 до 70 мутаций, изменяющих белок, из которых около 3 или 4 могут быть «драйверными» мутациями, а остальные могут быть «пассажирские» мутации. [43] Однако среднее количество мутаций последовательности ДНК во всем геноме (включая некодирующие белки области ) в образце ткани рака молочной железы составляет около 20 000. [57] В среднем образце ткани меланомы (меланомы имеют более высокую частоту мутаций экзома ) [43] ) общее количество мутаций последовательности ДНК составляет около 80 000. [58] Столь высокая частота мутаций в полных нуклеотидных последовательностях при раке предполагает, что часто раннее изменение дефекта поля, вызывающее рак (например, желтая область на диаграмме в предыдущем разделе), является дефицитом репарации ДНК. Обнаружено , что крупные полевые дефекты, окружающие рак толстой кишки (достигающие примерно 10 см с каждой стороны рака), часто имеют эпигенетические дефекты в двух или трех белках репарации ДНК ( ERCC1 , ERCC4 (XPF) и/или PMS2 ) в всю площадь дефекта поля. Когда экспрессия генов репарации ДНК снижается, повреждения ДНК накапливаются в клетках с более высокой, чем обычно, скоростью, и это избыточное повреждение вызывает повышенную частоту мутаций и/или эпимутаций. Частота мутаций сильно увеличивается в клетках, дефектных в репарации несоответствия ДНК [27] [28] или в гомологичной рекомбинационной репарации (HRR). [29] Дефицит репарации ДНК сам по себе может привести к накоплению повреждений ДНК, а склонный к ошибкам синтез транслейкоза в некоторых поврежденных областях может привести к мутациям. Кроме того, неправильное восстановление накопленных повреждений ДНК может привести к эпимутациям. Эти новые мутации и/или эпимутации могут обеспечить пролиферативное преимущество, вызывая дефект поля. Хотя мутации/эпимутации в генах репарации ДНК сами по себе не дают селективного преимущества, они могут переноситься в качестве «пассажиров» в клетках, когда клетка приобретает дополнительную мутацию/эпимутацию, которая действительно обеспечивает пролиферативное преимущество. [ нужна цитата ]
Существует ряд теорий канцерогенеза и лечения рака, которые выходят за рамки основного научного мнения из-за отсутствия научного обоснования, логики или доказательной базы. Эти теории могут быть использованы для обоснования различных альтернативных методов лечения рака. Их следует отличать от тех теорий канцерогенеза, которые имеют логическую основу в рамках основной биологии рака и на основе которых можно выдвинуть гипотезы, поддающиеся традиционной проверке. [ нужна цитата ]
Однако несколько альтернативных теорий канцерогенеза основаны на научных данных и получают все большее признание. Некоторые исследователи считают, что рак может быть вызван анеуплоидией (численными и структурными аномалиями хромосом) [59] , а не мутациями или эпимутациями. Рак также рассматривается как метаболическое заболевание, при котором клеточный метаболизм кислорода переключается с пути, генерирующего энергию ( окислительное фосфорилирование ), на путь, который генерирует активные формы кислорода . [60] Это вызывает переключение энергии с окислительного фосфорилирования на аэробный гликолиз ( эффект Варбурга ) и накопление активных форм кислорода , что приводит к окислительному стрессу («теория окислительного стресса рака»). [60] Другая концепция развития рака основана на воздействии слабых магнитных и электромагнитных полей и их влиянии на окислительный стресс , известный как магнитоканцерогенез. [61]
Ряд авторов подвергли сомнению предположение о том, что рак возникает в результате последовательных случайных мутаций, как слишком упрощенное, предполагая вместо этого, что рак возникает в результате неспособности организма подавить врожденную, запрограммированную пролиферативную тенденцию. [62] Другая теория предполагает, что рак — это атавизм , эволюционный возврат к более ранней форме многоклеточной жизни . [63] Гены, ответственные за неконтролируемый рост клеток и сотрудничество между раковыми клетками , очень похожи на те, которые позволили первым многоклеточным формам жизни группироваться вместе и процветать. Эти гены все еще существуют в геномах более сложных многоклеточных животных , таких как люди, хотя недавно появившиеся гены держат их под контролем. Когда новые контролирующие гены по какой-либо причине выходят из строя, клетка может вернуться к своему более примитивному программированию и выйти из-под контроля. Эта теория является альтернативой представлению о том, что рак начинается с клеток-изгоев, которые подвергаются эволюции внутри организма. Вместо этого они обладают фиксированным количеством примитивных генов, которые постепенно активируются, что придает им конечную изменчивость. [64] Другая эволюционная теория относит корни рака к происхождению эукариотических ( ядерных) клеток путем массивного горизонтального переноса генов , когда геномы заражающих вирусов были расщеплены (и тем самым ослаблены) хозяином, но их фрагменты интегрировались в геном хозяина как иммунная защита. Таким образом, рак возникает, когда редкая соматическая мутация рекомбинирует такие фрагменты в функциональный драйвер клеточной пролиферации. [65]
Часто множественные генетические изменения, приводящие к раку, могут накапливаться в течение многих лет. За это время биологическое поведение предраковых клеток медленно меняется от свойств нормальных клеток к свойствам, подобным раковым. Предраковая ткань может иметь характерный внешний вид под микроскопом . Среди отличительных черт предзлокачественного поражения — повышенное количество делящихся клеток , изменение размера и формы ядра , изменение размера и формы клеток , потеря специализированных клеточных свойств и потеря нормальной организации тканей. Дисплазия — это аномальный тип чрезмерной клеточной пролиферации, характеризующийся потерей нормального расположения тканей и клеточной структуры в предзлокачественных клетках. Эти ранние неопластические изменения следует отличать от гиперплазии — обратимого увеличения деления клеток, вызванного внешним раздражителем, например гормональным дисбалансом или хроническим раздражением. [ нужна цитата ]
Наиболее тяжелые случаи дисплазии называются карциномой in situ . На латыни термин in situ означает «на месте»; Карцинома in situ означает неконтролируемый рост диспластических клеток, которые остаются в исходном месте и не инвазируются в другие ткани. Карцинома in situ может перерасти в инвазивную злокачественную опухоль и при обнаружении ее обычно удаляют хирургическим путем.
Подобно тому, как популяция животных претерпевает эволюцию , неконтролируемая популяция клеток также может подвергаться «эволюции». Этот нежелательный процесс называется соматической эволюцией . Именно благодаря ему возникает рак, который со временем становится все более злокачественным. [66]
Большинство изменений клеточного метаболизма, которые позволяют клеткам расти беспорядочным образом, приводят к гибели клеток. Однако, как только рак возникает, раковые клетки подвергаются процессу естественного отбора : несколько клеток с новыми генетическими изменениями, которые повышают их выживаемость или размножение, размножаются быстрее и вскоре начинают доминировать в растущей опухоли, поскольку клетки с менее благоприятными генетическими изменениями вытесняются из конкуренции. . [67] Это тот же механизм, с помощью которого патогенные виды, такие как MRSA , могут стать устойчивыми к антибиотикам , ВИЧ может стать устойчивым к лекарствам , а болезни растений и насекомые могут стать устойчивыми к пестицидам . Эта эволюция объясняет, почему рецидив рака часто затрагивает клетки, которые приобрели устойчивость к раковым лекарствам или лучевой терапии .
В статье Ханахана и Вайнберга 2000 года биологические свойства клеток злокачественных опухолей были резюмированы следующим образом: [68]
Завершение этих многочисленных этапов было бы очень редким событием без:
Эти биологические изменения являются классическими для карцином ; другим злокачественным опухолям может не потребоваться достижение всех этих целей. Например, учитывая, что инвазия в ткани и смещение в отдаленные участки являются нормальными свойствами лейкоцитов , эти действия не нужны при развитии лейкемии . Различные этапы не обязательно представляют собой отдельные мутации. Например, инактивация одного гена, кодирующего белок р53 , приведет к геномной нестабильности, уклонению от апоптоза и усилению ангиогенеза. Кроме того, не все раковые клетки делятся. Скорее, подмножество клеток опухоли, называемое раковыми стволовыми клетками , воспроизводит себя, генерируя дифференцированные клетки. [69]
Обычно, когда ткань повреждена или инфицирована, поврежденные клетки вызывают воспаление, стимулируя определенные закономерности активности ферментов и экспрессию генов цитокинов в окружающих клетках. [70] [71] Секретируются дискретные кластеры («цитокиновые кластеры») молекул, которые действуют как медиаторы, индуцируя активность последующих каскадов биохимических изменений. [72] Каждый цитокин связывается со специфическими рецепторами на различных типах клеток, и каждый тип клеток по очереди реагирует, изменяя активность путей внутриклеточной передачи сигнала, в зависимости от рецепторов, которые экспрессирует клетка, и сигнальных молекул, присутствующих внутри клетки. [73] [74] В совокупности этот процесс перепрограммирования вызывает поэтапное изменение клеточных фенотипов, что в конечном итоге приведет к восстановлению функции ткани и к восстановлению необходимой структурной целостности. [75] [76] Таким образом, ткань может зажить в зависимости от продуктивной связи между клетками, присутствующими в месте повреждения, и иммунной системой. [77] Одним из ключевых факторов заживления является регуляция экспрессии генов цитокинов, которая позволяет комплементарным группам клеток реагировать на медиаторы воспаления таким образом, что постепенно вызывает существенные изменения в физиологии тканей. [78] [79] [80] Раковые клетки имеют либо постоянные (генетические), либо обратимые (эпигенетические) изменения в своем геноме, которые частично подавляют их связь с окружающими клетками и с иммунной системой. [81] [82] Раковые клетки не взаимодействуют с тканевым микроокружением таким образом, чтобы защитить целостность ткани; вместо этого движение и выживание раковых клеток становятся возможными в тех местах, где они могут нарушать функцию тканей. [83] [84] Раковые клетки выживают за счет «перемонтирования» сигнальных путей, которые обычно защищают ткани от иммунной системы. Это изменение иммунного ответа проявляется и на ранних стадиях злокачественного новообразования. [85] [86]
Одним из примеров изменения функций тканей при раке является активность транскрипционного фактора NF-κB . [87] NF-κB активирует экспрессию многочисленных генов, участвующих в переходе от воспаления к регенерации, которые кодируют цитокины, факторы адгезии и другие молекулы, которые могут изменять судьбу клеток. [88] Такое перепрограммирование клеточных фенотипов обычно позволяет развивать полностью функциональную неповрежденную ткань. [89] Активность NF-κB жестко контролируется множеством белков, которые в совокупности гарантируют, что только отдельные кластеры генов индуцируются NF-κB в данной клетке и в данный момент времени. [90] Такая жесткая регуляция обмена сигналами между клетками защищает ткань от чрезмерного воспаления и гарантирует, что различные типы клеток постепенно приобретут взаимодополняющие функции и определенные положения. Нарушение этой взаимной регуляции между генетическим перепрограммированием и клеточными взаимодействиями позволяет раковым клеткам давать метастазы. Раковые клетки аберрантно реагируют на цитокины и активируют сигнальные каскады, которые могут защитить их от иммунной системы. [87] [91]
Роль йода в морской рыбе (богатой йодом) и пресноводной рыбе (йододефицитной) до конца не выяснена, но сообщалось, что пресноводные рыбы более восприимчивы к инфекционным и, в частности, неопластическим и атеросклеротическим заболеваниям, чем морские. рыба. [92] [93] Морские пластиножаберные рыбы, такие как акулы, скаты и т. д., гораздо меньше страдают от рака, чем пресноводные рыбы, и поэтому стимулировали медицинские исследования для лучшего понимания канцерогенеза. [94]
Чтобы клетки начали бесконтрольно делиться, необходимо, чтобы гены, регулирующие рост клеток, были нарушены. [95] Протоонкогены — это гены, которые способствуют росту клеток и митозу , тогда как гены-супрессоры опухолей препятствуют росту клеток или временно останавливают деление клеток для осуществления восстановления ДНК . Обычно требуется серия из нескольких мутаций этих генов, прежде чем нормальная клетка превратится в раковую . [10] Эту концепцию иногда называют «онкоэволюцией». Мутации этих генов подают сигнал опухолевым клеткам о начале бесконтрольного деления. Но неконтролируемое деление клеток, характеризующее рак, также требует, чтобы делящаяся клетка дублировала все свои клеточные компоненты для создания двух дочерних клеток. Активация аэробного гликолиза ( эффект Варбурга ), которая не обязательно индуцируется мутациями в протоонкогенах и генах-супрессорах опухолей, [96] обеспечивает большинство строительных блоков, необходимых для дублирования клеточных компонентов делящейся клетки и, следовательно, также важен для канцерогенеза. [60]
Онкогены способствуют росту клеток различными способами. Многие из них могут вырабатывать гормоны , «химические посланники» между клетками, которые стимулируют митоз , эффект которых зависит от передачи сигнала принимающей ткани или клеток. Другими словами, когда рецептор гормона на клетке-реципиенте стимулируется, сигнал передается от поверхности клетки к ядру клетки , чтобы повлиять на некоторые изменения в регуляции транскрипции генов на ядерном уровне. Некоторые онкогены являются частью самой системы передачи сигналов или самих сигнальных рецепторов в клетках и тканях, контролируя тем самым чувствительность к таким гормонам. Онкогены часто производят митогены или участвуют в транскрипции ДНК в синтезе белка , который создает белки и ферменты , ответственные за производство продуктов и биохимических веществ , которые клетки используют и с которыми взаимодействуют.
Мутации в протоонкогенах, которые обычно являются покоящимися аналогами онкогенов , могут изменять их экспрессию и функцию, увеличивая количество или активность белка-продукта. Когда это происходит, протоонкогены становятся онкогенами , и этот переход нарушает нормальный баланс регуляции клеточного цикла в клетке, делая возможным неконтролируемый рост. Вероятность рака невозможно уменьшить путем удаления протоонкогенов из генома , даже если бы это было возможно, поскольку они имеют решающее значение для роста, восстановления и гомеостаза организма. И только когда они мутируют, сигналы роста становятся чрезмерными.
Одним из первых онкогенов , определенных в исследованиях рака, является онкоген ras . Мутации в семействе протоонкогенов Ras (включая H-Ras, N-Ras и K-Ras) очень распространены и обнаруживаются в 20–30% всех опухолей человека. [97] Первоначально Ras был идентифицирован в геноме вируса саркомы Харви, и исследователи были удивлены тем, что этот ген не только присутствует в геноме человека, но и когда он связан со стимулирующим контрольным элементом, он может вызывать рак в культурах клеточных линий. [98] Недавно были предложены новые механизмы, согласно которым трансформация клеток во время канцерогенеза определялась общим порогом сетей онкогенов (таких как передача сигналов Ras), а не статусом отдельного онкогена. [99]
Протоонкогены способствуют росту клеток различными способами. Многие из них могут производить гормоны , «химические посланники» между клетками, которые стимулируют митоз, эффект которого зависит от передачи сигнала принимающей ткани или клеток. Некоторые из них отвечают за систему передачи сигналов и сигнальные рецепторы в самих клетках и тканях, контролируя тем самым чувствительность к таким гормонам. Они часто производят митогены или участвуют в транскрипции ДНК в синтезе белков , которые создают белки и ферменты , ответственные за производство продуктов и биохимических веществ , которые клетки используют и с которыми взаимодействуют.
Мутации в протоонкогенах могут изменять их экспрессию и функцию, увеличивая количество или активность белка-продукта. Когда это происходит, они становятся онкогенами , и, таким образом, клетки имеют больше шансов на чрезмерное и бесконтрольное деление. Вероятность развития рака невозможно уменьшить, удалив из генома протоонкогены , поскольку они имеют решающее значение для роста, восстановления и гомеостаза организма. И только когда они мутируют, сигналы роста становятся чрезмерными. Важно отметить, что ген, способствующий росту, может увеличивать канцерогенный потенциал клетки при условии, что активированы все необходимые клеточные механизмы, обеспечивающие рост. [100] Это состояние также включает инактивацию специфических генов-супрессоров опухолей (см. ниже). Если условие не выполнено, клетка может перестать расти и погибнуть. Это делает определение стадии и типа раковой клетки , которая растет под контролем данного онкогена, решающим фактором для разработки стратегий лечения.
Гены-супрессоры опухолей кодируют сигналы антипролиферации и белки, которые подавляют митоз и рост клеток. Как правило, супрессоры опухоли представляют собой факторы транскрипции , которые активируются клеточным стрессом или повреждением ДНК. Часто повреждение ДНК приводит к появлению свободного генетического материала, а также к другим признакам и запускает ферменты и пути, которые приводят к активации генов-супрессоров опухоли . Функции таких генов заключаются в том, чтобы остановить развитие клеточного цикла, чтобы осуществить репарацию ДНК, предотвращая передачу мутаций дочерним клеткам. Белок p53 , один из наиболее важных изученных генов-супрессоров опухолей, представляет собой фактор транскрипции, активируемый многими клеточными стрессорами, включая гипоксию и повреждение ультрафиолетовым излучением .
Несмотря на то, что почти половина всех случаев рака, возможно, связана с изменениями в р53, его функция супрессора опухолей плохо изучена. p53 явно выполняет две функции: одна — ядерная роль в качестве транскрипционного фактора, а другая — цитоплазматическая роль в регуляции клеточного цикла, клеточного деления и апоптоза.
Эффект Варбурга — преимущественное использование гликолиза для получения энергии для поддержания роста рака. Было показано, что р53 регулирует переход от дыхательного пути к гликолитическому. [101]
Однако мутация может повредить сам ген-супрессор опухоли или сигнальный путь, который его активирует, «выключив его». Неизбежным последствием этого является то, что репарация ДНК затрудняется или ингибируется: повреждения ДНК накапливаются без восстановления, что неизбежно приводит к раку.
Мутации генов-супрессоров опухолей, возникающие в зародышевых клетках, передаются потомству и повышают вероятность диагноза рака в последующих поколениях. У членов этих семей увеличивается заболеваемость и снижается латентный период множественных опухолей. Типы опухолей типичны для каждого типа мутации гена-супрессора опухоли: некоторые мутации вызывают определенные виды рака, а другие мутации вызывают другие. Способ наследования мутантных супрессоров опухоли заключается в том, что пораженный член наследует дефектную копию от одного родителя и нормальную копию от другого. Например, у людей, которые наследуют один мутантный аллель р53 (и, следовательно, являются гетерозиготными по мутированному р53 ), могут развиться меланома и рак поджелудочной железы , известный как синдром Ли-Фраумени . Другие наследственные синдромы генов-супрессоров опухолей включают мутации Rb , связанные с ретинобластомой , и мутации гена APC , связанные с аденополипозным раком толстой кишки . Аденополипоз толстой кишки связан с тысячами полипов в толстой кишке в молодом возрасте, что приводит к раку толстой кишки в относительно раннем возрасте. Наконец, наследственные мутации в BRCA1 и BRCA2 приводят к раннему началу рака молочной железы .
В 1971 году было высказано предположение, что развитие рака зависит как минимум от двух мутационных событий. В так называемой гипотезе двух ударов Кнудсона наследственная мутация зародышевой линии гена-супрессора опухоли может вызвать рак только в том случае, если другое событие мутации произойдет позже в жизни организма, инактивируя другой аллель этого гена-супрессора опухоли . [102]
Обычно онкогены являются доминантными , поскольку содержат мутации, приводящие к увеличению функции , тогда как мутировавшие супрессоры опухолей являются рецессивными , поскольку содержат мутации, приводящие к потере функции . Каждая клетка имеет две копии одного и того же гена, по одной от каждого родителя, и в большинстве случаев увеличение функциональных мутаций всего лишь в одной копии определенного протоонкогена достаточно, чтобы сделать этот ген настоящим онкогеном. С другой стороны, мутации потери функции должны произойти в обеих копиях гена-супрессора опухоли, чтобы сделать этот ген полностью нефункциональным. Однако существуют случаи, когда одна мутированная копия гена-супрессора опухоли может сделать другую копию дикого типа нефункциональной. Это явление называется доминантным негативным эффектом и наблюдается при многих мутациях р53.
Модель двух ударов Кнудсона недавно была оспорена несколькими исследователями. Инактивации одного аллеля некоторых генов-супрессоров опухолей достаточно, чтобы вызвать опухоли. Это явление называется гаплонедостаточностью и было продемонстрировано рядом экспериментальных подходов. Опухоли, вызванные гаплонедостаточностью, обычно возникают в более позднем возрасте по сравнению с опухолями, вызванными двухударным процессом. [103]
В общем, для возникновения рака необходимы мутации в обоих типах генов. Например, мутация, ограниченная одним онкогеном, будет подавляться нормальными генами, контролирующими митоз, и генами-супрессорами опухолей, что впервые было предположено в гипотезе Кнудсона . [8] Мутация только одного гена-супрессора опухоли также не может вызвать рак из-за наличия множества « резервных » генов, которые дублируют его функции. И только когда достаточное количество протоонкогенов мутирует в онкогены и достаточное количество генов-супрессоров опухолей деактивируется или повреждается, сигналы роста клеток подавляют сигналы его регулирования, и рост клеток быстро выходит из-под контроля. [10] Часто, поскольку эти гены регулируют процессы, которые предотвращают большую часть повреждений самих генов, скорость мутаций увеличивается с возрастом, поскольку повреждение ДНК образует петлю обратной связи .
Мутация генов-супрессоров опухолей, которые передаются следующему поколению не только клеток, но и их потомству , может повысить вероятность наследования рака. У членов этих семей увеличивается заболеваемость и снижается латентный период множественных опухолей. Способ наследования мутантных супрессоров опухоли заключается в том, что пораженный член наследует дефектную копию от одного родителя и нормальную копию от другого. Поскольку мутации в опухолевых супрессорах действуют рецессивно (обратите внимание, однако, что есть исключения), потеря нормальной копии создает фенотип рака . Например, люди, гетерозиготные по мутациям р53, часто становятся жертвами синдрома Ли-Фраумени , а у гетерозиготных по мутациям Rb развивается ретинобластома . Аналогичным образом, мутации в гене аденоматозного полипоза coli связаны с аденополипозным раком толстой кишки , при котором в молодом возрасте в толстой кишке появляются тысячи полипов, тогда как мутации в BRCA1 и BRCA2 приводят к раннему началу рака молочной железы .
Новая идея, о которой было объявлено в 2011 году, представляет собой крайнюю версию множественных мутаций, которую ее сторонники называют хромотрипсисом . Эта идея, затрагивающая только 2–3% случаев рака, хотя и до 25% случаев рака костей, предполагает катастрофическое разрушение хромосомы на десятки или сотни частей, а затем неправильное соединение. Это разрушение, вероятно, происходит, когда хромосомы уплотняются во время нормального клеточного деления , но причина разрушения неизвестна. Согласно этой модели, рак возникает в результате одного изолированного события, а не в результате медленного накопления множественных мутаций.[104]
Многие мутагены также являются канцерогенами , но некоторые канцерогены не являются мутагенами. Примеры канцерогенов, не являющихся мутагенами, включают алкоголь и эстроген . Считается, что они способствуют раку благодаря своему стимулирующему влиянию на скорость митоза клеток . Более высокие темпы митоза все чаще оставляют меньше возможностей для репарирующих ферментов восстановить поврежденную ДНК во время репликации ДНК , что увеличивает вероятность генетической ошибки. Ошибка, допущенная во время митоза, может привести к тому, что дочерние клетки получат неправильное количество хромосом , что приводит к анеуплоидии и может привести к раку.
Helicobacter pylori может вызвать рак желудка . Хотя данные различаются в разных странах, в целом от 1% до 3% людей, инфицированных Helicobacter pylori , в течение жизни заболевают раком желудка по сравнению с 0,13% людей, у которых не было инфекции H. pylori . [105] [106] Инфекция H. pylori очень распространена. По оценкам 2002 года, он присутствует в тканях желудка у 74% взрослых среднего возраста в развивающихся странах и 58% в развитых странах. [107] Поскольку от 1% до 3% инфицированных людей могут заболеть раком желудка, [108] H. pylori -индуцированный рак желудка является третьей по величине причиной смертности от рака в мире по состоянию на 2018 год. [109]
Заражение H. pylori не вызывает никаких симптомов примерно у 80% инфицированных. [110] Около 75% людей, инфицированных H. pylori, заболевают гастритом . [111] Таким образом, обычным последствием инфекции H. pylori является хронический бессимптомный гастрит. [112] Из-за обычного отсутствия симптомов, когда наконец диагностируется рак желудка, он часто находится на довольно поздней стадии. Более половины больных раком желудка имеют метастазы в лимфатические узлы при первоначальной диагностике. [113]
Гастрит, вызванный H. pylori, сопровождается воспалением , характеризующимся инфильтрацией нейтрофилов и макрофагов в эпителий желудка, что способствует накоплению провоспалительных цитокинов и активных форм кислорода / активных форм азота (АФК/РНС). [114] Значительное присутствие АФК/РНС вызывает повреждение ДНК, включая 8-оксо-2'-дезоксигуанозин (8-OHdG). [114] Если инфицирующие H. pylori несут цитотоксический ген cagA (присутствует примерно в 60% западных изолятов и более высоком проценте азиатских изолятов), они могут повысить уровень 8-OHdG в клетках желудка в 8 раз, в то время как если H. pylori не несет гена cagA, увеличение 8-OHdG примерно в 4 раза. [115] Помимо окислительного повреждения ДНК 8-OHdG, инфекция H. pylori вызывает другие характерные повреждения ДНК, включая двухцепочечные разрывы ДНК. [116]
H. pylori также вызывает множество эпигенетических изменений, связанных с развитием рака. [117] [118] Эти эпигенетические изменения обусловлены индуцированным H. pylori метилированием сайтов CpG в промоторах генов [117] и индуцированным H. pylori измененной экспрессией множества микроРНК . [118]
По данным Santos и Ribeiro [119], инфекция H. pylori связана с эпигенетическим снижением эффективности механизма репарации ДНК, что способствует накоплению мутаций и нестабильности генома, а также канцерогенезу желудка. В частности, Раза и др. [120] показали, что экспрессия двух белков репарации ДНК, ERCC1 и PMS2 , резко снижается, когда инфекция H. pylori прогрессирует и вызывает диспепсию . Диспепсия возникает примерно у 20% инфицированных. [121] Кроме того, как обзор Raza et al., [120] инфекция желудка человека H. pylori вызывает эпигенетически сниженную экспрессию белков репарации ДНК MLH1 , MGMT и MRE11 . Снижение репарации ДНК при наличии повышенного повреждения ДНК увеличивает канцерогенные мутации и, вероятно, является важной причиной канцерогенеза H. pylori .
Более того, многие виды рака возникают в результате вирусной инфекции ; это особенно верно для таких животных, как птицы , но в меньшей степени для людей . 12% случаев рака у человека можно объяснить вирусной инфекцией. [122] Типы вирусно-индуцированных опухолей можно разделить на два: остро трансформирующиеся и медленно трансформирующиеся . В вирусах с острой трансформацией вирусные частицы несут ген, который кодирует сверхактивный онкоген, называемый вирусным онкогеном (v-onc), и инфицированная клетка трансформируется, как только экспрессируется v-onc. Напротив, у медленно трансформирующихся вирусов геном вируса встраивается, тем более что вставка вирусного генома является обязательной частью ретровирусов , рядом с протоонкогеном в геноме хозяина. Вирусный промотор или другие элементы регуляции транскрипции, в свою очередь, вызывают сверхэкспрессию этого протоонкогена, что, в свою очередь, индуцирует неконтролируемую клеточную пролиферацию. Поскольку вставка вирусного генома неспецифична для протоонкогенов и вероятность вставки рядом с этим протоонкогеном низка, медленно трансформирующиеся вирусы имеют очень длительную латентную латентность опухоли по сравнению с остро трансформирующимся вирусом, который уже несет вирусный онкоген.
Вирусы, которые, как известно, вызывают рак, такие как ВПЧ ( рак шейки матки ), гепатит В ( рак печени ) и ВЭБ (тип лимфомы ), все являются ДНК-вирусами. Считается, что когда вирус заражает клетку, он встраивает часть своей собственной ДНК рядом с генами роста клетки, вызывая деление клеток. Группа измененных клеток, образующихся в результате первого деления клеток, имеет одну и ту же вирусную ДНК рядом с генами клеточного роста. Группа измененных клеток теперь стала особенной, поскольку был утерян один из обычных механизмов контроля роста.
В зависимости от их местоположения клетки могут быть повреждены радиацией, химическими веществами, содержащимися в сигаретном дыме, а также воспалением, вызванным бактериальной инфекцией или другими вирусами. Каждая ячейка имеет шанс повреждения. Клетки часто умирают, если они повреждены из-за сбоя жизненно важного процесса или иммунной системы, однако иногда повреждение приводит к выведению из строя одного ракового гена. У пожилого человека есть тысячи, десятки тысяч или сотни тысяч нокаутированных клеток. Вероятность того, что у кого-то возникнет рак, очень мала. [ нужна цитата ]
Когда повреждение происходит в какой-либо области измененных клеток, происходит нечто иное. Каждая из клеток имеет потенциал для роста. Измененные клетки будут делиться быстрее, если область повреждена физическими, химическими или вирусными агентами. Образовался порочный круг : повреждение этой области приведет к делению измененных клеток, что повышает вероятность их нокаута.
Эта модель канцерогенеза популярна, поскольку она объясняет, почему рак растет. Можно было бы ожидать, что клетки, поврежденные радиацией, умрут или, по крайней мере, будут находиться в худшем положении, потому что у них меньше работающих генов; вирусы увеличивают количество работающих генов.
Одна из мыслей заключается в том, что в конечном итоге у нас могут появиться тысячи вакцин для предотвращения каждого вируса, который может изменить наши клетки. Вирусы могут по-разному влиять на разные части тела. Возможно, можно предотвратить ряд различных видов рака путем иммунизации против одного вирусного агента. Вполне вероятно, что, например, ВПЧ играет роль в развитии рака слизистых оболочек рта.
Известно, что некоторые паразитические черви канцерогенны. [123] К ним относятся:
Эпигенетика — это изучение регуляции экспрессии генов посредством химических, немутационных изменений в структуре ДНК. Теория эпигенетики патогенеза рака заключается в том, что немутационные изменения ДНК могут привести к изменениям в экспрессии генов. В норме онкогены молчат, например, из-за метилирования ДНК . Потеря этого метилирования может вызвать аберрантную экспрессию онкогенов , что приводит к патогенезу рака. Известные механизмы эпигенетических изменений включают метилирование ДНК , а также метилирование или ацетилирование белков -гистонов , связанных с хромосомной ДНК в определенных местах. Классы лекарств, известные как ингибиторы HDAC и ингибиторы ДНК-метилтрансферазы , могут заново регулировать эпигенетическую передачу сигналов в раковых клетках .
Эпимутации включают метилирование или деметилирование CpG - островков промоторных областей генов, что приводит к репрессии или дерепрессии соответственно экспрессии генов. [125] [126] [127] Эпимутации также могут происходить путем ацетилирования, метилирования, фосфорилирования или других изменений гистонов, создавая гистоновый код , который подавляет или активирует экспрессию генов, и такие эпимутации гистонов могут быть важными эпигенетическими факторами при раке. [128] [129] Кроме того, канцерогенная эпимутация может происходить из-за изменений архитектуры хромосом, вызванных такими белками, как HMGA2 . [130] Еще одним источником эпимутации является повышенная или пониженная экспрессия микроРНК (миРНК). Например, дополнительная экспрессия миР-137 может вызывать снижение экспрессии 491 гена, а миР-137 эпигенетически подавляется в 32% случаев колоректального рака> [15]
Новый взгляд на канцерогенез возник благодаря интеграции идей биологии развития в онкологию . Гипотеза раковых стволовых клеток предполагает, что различные типы клеток в гетерогенной опухоли возникают из одной клетки, называемой раковыми стволовыми клетками. Раковые стволовые клетки могут возникать в результате трансформации взрослых стволовых клеток или дифференцированных клеток внутри организма. Эти клетки персистируют как субкомпонент опухоли и сохраняют ключевые свойства стволовых клеток. Они дают начало разнообразным клеткам, способны к самообновлению и гомеостатическому контролю. [131] Кроме того, этим клеткам также приписывают рецидив рака и появление метастазов . Гипотеза раковых стволовых клеток не противоречит более ранним концепциям канцерогенеза. Гипотеза раковых стволовых клеток была предложенным механизмом, который способствует гетерогенности опухоли .
Хотя генетические и эпигенетические изменения в генах-супрессорах опухолей и онкогенах меняют поведение клеток, эти изменения в конечном итоге приводят к раку из-за их воздействия на популяцию неопластических клеток и их микроокружение. [66] Мутантные клетки в новообразованиях конкурируют за пространство и ресурсы. Таким образом, клон с мутацией в гене-супрессоре опухоли или онкогене будет распространяться в новообразовании только в том случае, если эта мутация дает клону конкурентное преимущество перед другими клонами и нормальными клетками в его микроокружении. [132] Таким образом, процесс канцерогенеза формально представляет собой процесс дарвиновской эволюции , известный как соматическая или клональная эволюция . [67] Кроме того, в свете дарвинистских механизмов канцерогенеза было высказано предположение, что различные формы рака можно разделить на пубертатные и геронтологические. В настоящее время проводятся антропологические исследования рака как естественного эволюционного процесса, посредством которого естественный отбор разрушает экологически низшие фенотипы, одновременно поддерживая другие. Согласно этой теории, рак бывает двух отдельных типов: от рождения до конца полового созревания (примерно 20 лет) телеологически склонен к поддерживающей групповой динамике, и от середины жизни до смерти (приблизительно возраст 40+) телеологически склонен к отстранению от перенаселенной группы. динамика. [ нужна цитата ]
