Аноксическая деполяризация — это прогрессирующая и неконтролируемая деполяризация нейронов во время инсульта или ишемии мозга , при которой наблюдается недостаточное снабжение мозга кровью . [ 1] Аноксическая деполяризация вызвана потерей селективной проницаемости нейрональной мембраны и ионных градиентов через мембрану, которые необходимы для поддержания нейронной активности. Обычно насос Na+/K+-АТФазы поддерживает трансмембранные градиенты ионов K + и Na + , но при аноксическом повреждении мозга подача энергии для работы этого насоса теряется. [2] Отличительными признаками аноксической деполяризации являются повышенные концентрации внеклеточных ионов K + , внутриклеточных ионов Na + и Ca2 + , а также внеклеточного глутамата и аспартата . Глутамат и аспартат обычно присутствуют в качестве основных возбуждающих нейротрансмиттеров мозга , но высокие концентрации активируют ряд нисходящих апоптотических и некротических путей . Это приводит к нейрональной дисфункции и смерти мозга . [3]
Нейроны функционируют в центральной нервной системе, генерируя сигналы из синапсов , и это работает только в надлежащей химической среде. [4] Электрический сигнал опосредуется натриевыми каналами и текучими калиевыми каналами , в которых внутриклеточная концентрация ионов K + выше, чем соответствующая внеклеточная концентрация, тогда как внеклеточные концентрации ионов Na + , Ca2 + и Cl− выше , чем соответствующие внутриклеточные концентрации. Это неравномерное распределение ионов поддерживается насосом Na + /K + АТФазы, который активно выкачивает Na + и K + в клетку в соотношении 3:2 на использованный АТФ . Нейрон имеет мембранный потенциал покоя -70 мВ из-за текучих калиевых каналов. [5] Когда нейрон деполяризуется из-за притока ионов Na + через натриевые каналы, мембрана достигает порогового потенциала , а затем запускает потенциал действия «все или ничего» , который либо распространяется вниз по аксону , либо передается другим нейронам через несколько щелевых контактов , которые их связывают. [4]
Химический сигнал ( синаптическая передача ) начинается с потенциала действия, который распространяется вниз по аксону так называемого пресинаптического окончания , чтобы вызвать приток Ca 2+ , который заставляет синаптические пузырьки сливаться и высвобождать нейротрансмиттеры через экзоцитоз в синаптическую щель . [5] [6] Высвобожденные нейротрансмиттеры затем связывают свои специфические нейрорецепторы на постсинаптической мембране или активируют свои специфические лиганд-зависимые ионные каналы , чтобы запустить потенциал действия, который может быть возбуждающим или ингибирующим , в зависимости от природы лиганд-зависимого ионного канала. Нейротрансмиттеры удаляются из синаптической щели либо путем ферментативной деградации, либо путем повторного захвата тем же пресинаптическим нейроном через эндоцитоз или специфические транспортеры нейротрансмиттеров . [4]
В течение нескольких секунд после начала инсульта мозг реагирует, входя в состояние метаболической депрессии , при котором потребление энергии снижается, чтобы компенсировать снижение ее производства. Метаболическая депрессия возникает в результате подавления синаптической передачи и гиперполяризации .
Подавление синаптической передачи происходит из-за того, что пресинаптический импульс временно не может вызвать высвобождение нейротрансмиттеров, что в сочетании с измененной ионной проводимостью и изменением постсинаптических нейрорецепторов делает синапсы невосприимчивыми к связыванию нейротрансмиттеров, тем самым подавляя постсинаптическое возбуждение. [5]
С другой стороны, гиперполяризация используется для снижения нейронной активности путем установления высокого порогового потенциала для срабатывания через потенциал действия. Этот энергосберегающий ответ обусловлен непрерывным входящим током ионов K + , которые помогают поддерживать градиент ионов мембраны до тех пор, пока сопротивление не будет преодолено и не начнется аноксическая деполяризация. [5]
Поддержание баланса между внутриклеточной и внеклеточной концентрацией ионов в постсинаптическом окончании имеет решающее значение для нормальной функции нейронов. Во время кислородного истощения мозга два события, которые инициируют, а также распространяют аноксическую деполяризацию, включают чрезмерный катионный приток, а также отток АТФ в постсинаптическом окончании. [1] Рецепторы, которые обеспечивают этот приток и отток, являются ионотропными рецепторами , которые представляют собой лиганд-зависимые ионные каналы, связывающие определенные нейротрансмиттеры, высвобождаемые из синаптических пузырьков пресинаптического окончания, чтобы вызвать открытие каналов, которые служат проводниками для катионов, которые, в свою очередь, инициируют потенциал действия через постсинаптические окончания нормально функционирующих нейронов. [7]
Ключевым игроком в драматическом процессе катионного притока является глутамат, возбуждающий нейротрансмиттер, который запускает эксайтотоксичность во время аноксической деполяризации. [8] Было выявлено, что ряд ионотропных рецепторов способствуют аноксической деполяризации мембран нервных клеток . К ним относятся рецепторы NMDA , рецепторы AMPA , пуринергические рецепторы P2X7 , каналы паннексина (Panx1), каналы транзиторного рецепторного потенциала (TRP) и кислотно-чувствительные ионные каналы (ASIC). [1]
Во время ишемии мозга глутамат высвобождается в избытке из пресинаптического окончания, что приводит к неконтролируемому открытию рецепторов глутамата , включая рецепторы NMDA и AMPA, что обеспечивает чрезмерный приток Ca 2+ во внутриклеточную среду. Пуринергические и NMDA-рецепторы активируют каналы паннексина-1, которые становятся гиперактивными и позволяют высвобождать АТФ из внутриклеточной среды. По мере увеличения внеклеточного глутамата и АТФ активируются несколько комплексов и сходятся в каскадные пути апоптоза и некроза, которые вызывают повреждение и смерть нейронов. [1]
.jpg/1280px-Low_Ca2+_buffering_and_excitotoxicity_under_physiological_stress_and_pathophysiological_conditions_in_motor_neuron_(MNs).jpg)
В результате аноксической деполяризации в области инфаркта высвобождение глутамата и аспартата во внеклеточное пространство вызывает неконтролируемую внутриклеточную мобилизацию Ca 2+ , в основном через рецепторы NMDA. [9] Это критический этап в развитии повреждения нейронов, поскольку именно перегрузка Ca 2+ вызывает несколько каскадов событий, которые приводят к некротической гибели нейронов или к апоптозу, включая образование свободных радикалов и оксида азота , которые вызывают повреждение мембраны. [10]
Другим цитотоксическим событием, которое следует за аноксической деполяризацией, является накопление лактата и ацидоз в результате гликолиза, что приводит к повреждению митохондрий . [10] Ишемический инсульт также вызывает нарушение гематоэнцефалического барьера . [9] Другие последующие повреждения включают липолиз , протеолиз , отек клеток, дезагрегацию микротрубочек и фрагментацию ДНК . [5]
Нейроны более восприимчивы к ишемии мозга, чем поддерживающие глиальные клетки , поскольку нейроны имеют более высокую потребность в энергии, проводят потенциал действия и производят глутамат, тогда как глиальные клетки лишены этих свойств. Тем не менее, нейроны различаются между собой по своей чувствительности к ишемии , в зависимости от конкретных свойств, которые они проявляют, связанных с их расположением в мозге. [11]
Избирательная уязвимость заключается в том, что некоторые части мозга более чувствительны к аноксии, чем другие, и, следовательно, к ишемическому инсульту . [10] К клеткам мозга, подверженным аноксии, относятся пирамидальные клетки гиппокампа CA1 , клетки Пуркинье мозжечка , пирамидальные неокортикальные нейроны в некоторых слоях, базальные ганглии , ретикулярные нейроны таламуса и нейроны ствола мозга . [12]
В то время как базальные ганглии, клетки Пуркинье мозжечка, гиппокампальные и неокортексные клетки более уязвимы для транзиторной ишемической атаки (ТИА), ретикулярные нейроны ствола мозга и таламуса более уязвимы для длительной ишемической атаки (собственно инсульта). [11] Между тем, пирамидальные клетки гиппокампа были идентифицированы как наиболее уязвимые клетки для ишемии. [12] Одно из возможных объяснений того, почему существует избирательная уязвимость, приписывает это явление разному количеству глутамата, вырабатываемого разными нейронами, поскольку именно высвобождение глутамата в синаптическую щель запускает приток Ca 2+ , который, в свою очередь, запускает биохимические процессы, повреждающие нейроны. [11] В другом исследовании было выявлено, что вариация в экспрессии немедленного раннего гена и белка теплового шока вызывает избирательную уязвимость. [12]
Расписная черепаха ( Chrysemys picta ) использует механизм метаболической депрессии для борьбы с нехваткой кислорода. [13] В течение нескольких минут после начала аноксии в мозге черепахи снижается мозговой кровоток, который в конечном итоге прекращается. Между тем, стимулируется гликолиз для поддержания почти оптимальной выработки АТФ . [3] Эта компенсаторная стимуляция гликолиза происходит потому, что в мозге черепахи цитохромы a и a 3 имеют низкое сродство к кислороду. [13] Анаэробный гликолиз приводит к перегрузке лактатом, которую черепаха в некоторой степени буферизует за счет увеличения выработки CaCO 3 в панцире и костях . [3]
Однако гликолиз неэффективен для производства АТФ, и для поддержания оптимальной концентрации АТФ мозг черепахи снижает потребление АТФ, подавляя активность нейронов и постепенно высвобождая аденозин . Это восстанавливает баланс потребления/производства АТФ, который затем поддерживается за счет снижения ионной проводимости и высвобождения ГАМК . Снижение активности нейронов приводит черепаху в кому на время аноксии. [14]
Другим животным, устойчивым к аноксии , которое обычно используется в качестве модели для изучения аноксии в мозге млекопитающих, является карась , который может выживать даже в более экстремальных аноксийных условиях, чем расписная черепаха. В отличие от C. picta , который принимает такие радикальные меры, чтобы впасть в кому, чтобы поддерживать оптимальную концентрацию АТФ, карась не впадает в кому при аноксии. Вместо этого он остается активным, поддерживая свой нормальный сердечный выброс , а также увеличивая свой мозговой кровоток. [5] Несмотря на то, что гликолиз стимулируется на ранней стадии аноксии как у карася, так и у C. picta , карась способен оставаться активным из-за своей способности перенаправлять гликолитический путь таким образом, что лактат превращается в этанол , который затем может быть выпущен в воду через жабры , тем самым предотвращая перегрузку лактатом и ацидоз. [3]
Поскольку у карася более эффективная стратегия предотвращения накопления лактата, чем у C. picta , начальный гликолиз продолжается без остановки, процесс, называемый эффектом Пастера . [14] Чтобы идти в ногу с этим быстрым метаболизмом глюкозы посредством гликолиза, а также поддерживать баланс между производством и потреблением АТФ, карась умеренно подавляет свою двигательную активность, высвобождает ГАМК и выборочно подавляет некоторые ненужные сенсорные функции. [14] Карась также противодействует разрушительному воздействию аноксии, плавая в более прохладной воде, явление, известное как намеренная гипотермия . [3]
Было установлено, что мозг нескольких новорожденных млекопитающих способен обеспечивать устойчивость к аноксии способом, аналогичным тому, который используют водные организмы, устойчивые к аноксии. [13] Это все еще относительно новая область исследований, которая может иметь клиническое значение в борьбе с инсультом у людей. Исследование, изучавшее устойчивость к аноксии у новорожденных млекопитающих, выявило два основных способа, с помощью которых они справляются с острой гипоксией . В то время как большинство новорожденных, в основном, снижают скорость метаболизма, чтобы сохранить энергию во время аноксии, некоторые новорожденные млекопитающие, такие как свиньи, олени и другие животные в их классе, которые способны к высокой степени независимой активности с рождения, используют гиперпноэ (аномально быстрое или глубокое дыхание). [15] Почему метаболическая депрессия менее эффективна у взрослых млекопитающих по сравнению с новорожденными, на данный момент неясно. Из-за этических проблем устойчивость к аноксии не была проверена у новорожденных людей.
В настоящее время не существует эффективного способа борьбы с инсультом. Единственный одобренный FDA препарат для лечения инсульта — это растворяющий тромб , генно-инженерный фермент , называемый тканевым активатором плазминогена , который необходимо вводить в течение 9 часов после появления симптомов [1], чтобы эффективно уменьшить повреждения после ишемического инсульта . [16]
Многие клинические испытания потерпели неудачу в попытке разработать эффективные нейропротекторные препараты для борьбы с инсультом, возможно, потому, что эти препараты имеют дело только с одним аспектом инсульта, и, следовательно, игнорируют тот факт, что инсульт является многогранной проблемой. Некоторые из потенциальных методов лечения инсульта, которые были протестированы рядом исследователей с использованием нескольких животных моделей, включают лиганды рецептора сигма-1 , чтобы модулировать высвобождение Ca 2+ , антагонисты рецепторов NMDA , чтобы предотвратить перегрузку Ca 2+ , и блокаторы ионных каналов , чтобы предотвратить чрезмерные потоки ионов. [ необходима цитата ]