Антагонист опиоидов , или антагонист опиоидных рецепторов , — это антагонист рецепторов , который действует на один или несколько опиоидных рецепторов .
Налоксон и налтрексон являются широко используемыми опиоидными антагонистами, которые являются конкурентными антагонистами , связывающимися с опиоидными рецепторами с более высоким сродством, чем агонисты, но не активирующими рецепторы. Это эффективно блокирует рецептор, не давая организму реагировать на опиоиды и эндорфины .
Некоторые опиоидные антагонисты не являются чистыми антагонистами, но производят некоторые слабые эффекты частичного агониста опиоидов и могут производить анальгезирующие эффекты при введении в высоких дозах лицам, не принимавшим опиоиды. Примерами таких соединений являются налорфин и леваллорфан . Однако анальгезирующие эффекты этих специфических препаратов ограничены и, как правило, сопровождаются дисфорией , скорее всего, из-за дополнительного агонистического действия на κ-опиоидный рецептор . Поскольку они вызывают эффекты отмены опиоидов у людей, которые принимают или недавно принимали полные агонисты опиоидов, эти препараты обычно считаются антагонистами для практических целей. [ необходима цитата ]
Слабый частичный агонистический эффект может быть полезен для некоторых целей и ранее использовался для таких целей, как долгосрочное поддержание бывших наркоманов, употребляющих налорфин, однако он также может иметь недостатки, такие как ухудшение угнетения дыхания у пациентов, которые передозировали неопиоидные седативные средства, такие как алкоголь или барбитураты . С другой стороны, налоксон не имеет частичных агонистических эффектов и фактически является частичным обратным агонистом μ-опиоидных рецепторов , и поэтому является предпочтительным антидотным препаратом для лечения передозировки опиоидов .
Налтрексон также является частичным обратным агонистом, и это свойство используется в лечении опиоидной зависимости , поскольку постоянный курс налтрексона в низких дозах может обратить вспять измененный гомеостаз , который является результатом длительного злоупотребления препаратами-агонистами опиоидов. Это единственное доступное лечение, которое может обратить вспять долгосрочные последствия опиоидной зависимости, известные как пост-острый абстинентный синдром , который в противном случае имеет тенденцию вызывать такие симптомы, как депрессия и беспокойство , которые могут привести к возможному рецидиву. Таким образом, курс налтрексона в низких дозах часто используется в качестве последнего шага в лечении опиоидной зависимости после того, как пациент был отлучен от замещающего агониста, такого как метадон или бупренорфин , с целью восстановления гомеостаза и минимизации риска пост-острого абстинентного синдрома после отмены поддерживающего агониста.
Ниже перечислены все антагонисты или обратные агонисты μ-опиоидных рецепторов (MOR) . Многие из них также связываются с κ-опиоидными рецепторами (KOR) и/или δ-опиоидными рецепторами (DOR), где они по-разному ведут себя как антагонисты и/или агонисты.
Эти препараты используются в основном в качестве антидотов для устранения передозировки опиоидов , а также при лечении алкогольной и опиоидной зависимости (путем блокирования эффектов опиоидов, а именно эйфории , с целью предотвращения злоупотребления ).
Дипренорфин применяется только в ветеринарии .
Антагонисты μ-опиоидных рецепторов периферического действия используются в основном при лечении запоров, вызванных опиоидами . Они предназначены для специфического ингибирования определенных опиоидных рецепторов в желудочно-кишечном тракте и с ограниченной способностью пересекать гематоэнцефалический барьер. Поэтому они не влияют на анальгетическое действие опиоидов в центральной нервной системе.
Бупренорфин и дезоцин являются частичными агонистами MOR, но антагонистами KOR. Напротив, эптазоцин является антагонистом MOR, но агонистом KOR; то же самое относится к налорфину и леваллорфану. Также на рынке представлены различные частичные агонисты или смешанные агонисты-антагонисты MOR и KOR, в том числе буторфанол , леворфанол , налбуфин , пентазоцин и феназоцин . Все вышеупомянутые препараты можно описать как опиоидные модуляторы, а не как чистые антагонисты. За исключением налорфина, все предыдущие используются в качестве анальгетиков (в силу того факта, что агонизм как MOR, так и KOR независимо друг от друга обеспечивает облегчение боли). Однако эти опиоидные анальгетики обладают атипичными свойствами по сравнению с прототипическими чистыми опиоидными анальгетиками MOR с полным агонистом, такими как меньший или нулевой риск угнетения дыхания для частичных агонистов и антагонистов MOR, сниженная или отсутствующая эйфория , потенциал злоупотребления и склонность к зависимости с частичными агонистами/антагонистами MOR, а также побочные эффекты , ограничивающие использование и дозировку, такие как дисфория и галлюцинации с агонистами KOR. Кроме того, в силу своего антагонизма KOR бупренорфин (как бупренорфин/самидорфан (ALKS-5461) или бупренорфин/налтрексон для блокирования его агонизма MOR) исследуется для лечения депрессии и кокаиновой зависимости , как и другие антагонисты KOR, такие как атикапрант и ранее JDTic и PF-4455242 (оба прекращены из-за проблем с токсичностью ).
Все центрально активные опиоидные антагонисты, широко используемые в медицине, являются неселективными, либо блокируя несколько опиоидных рецепторов, либо блокируя MOR, но активируя KOR. Однако для научных исследований необходимы селективные антагонисты, которые могут блокировать один из опиоидных рецепторов, но не затрагивать другие. Это привело к разработке антагонистов, которые высокоселективны к одному из четырех рецепторов:
Известны и другие селективные антагонисты, но четыре перечисленных выше были первыми селективными антагонистами, обнаруженными для каждого соответствующего опиоидного рецептора, и до сих пор используются наиболее широко.
Помимо селективных антагонистов, AT-076 является неселективным, сбалансированным антагонистом всех четырех опиоидных рецепторов и был первым таким агентом, который был обнаружен. [3]
Налоксон и налтрексон изучались при лечении расстройства деперсонализации . В исследовании 2001 года с налоксоном трое из четырнадцати пациентов полностью избавились от симптомов деперсонализации, а у семи наблюдалось заметное улучшение. [4] Результаты исследования налтрексона 2005 года были немного менее многообещающими, в среднем на 30% уменьшая симптомы, как было измерено тремя проверенными шкалами диссоциации . [5] Более драматичный результат налоксона по сравнению с налтрексоном, как предполагается, обусловлен различным сродством/селективностью опиоидных рецепторов с налоксоном (в частности, более мощной блокадой KOR), который, по-видимому, лучше подходит для людей с расстройством деперсонализации.