Налбуфин , продаваемый под торговыми марками Нубаин и другими, является опиоидным анальгетиком , который используется для лечения боли . [4] [8] [6] Он вводится путем инъекции в вену , мышцу или жир . [4] [6]
Побочные эффекты налбуфина включают седацию , потливость , липкость, тошноту , рвоту , головокружение , вертиго , сухость во рту и головную боль . [8] В отличие от других опиоидов, он практически не вызывает эйфорию или угнетение дыхания . [4] [8] Также практически не наблюдается дисфории , диссоциации , галлюцинаций и связанных с ними побочных эффектов при типичных терапевтических дозах. [4] [8] Налбуфин является смешанным агонистом/антагонистом опиоидным модулятором . [4] [8] В частности, он действует как умеренно эффективный частичный агонист или антагонист μ-опиоидного рецептора ( MOR) и как высокоэффективный частичный агонист κ-опиоидного рецептора (KOR), тогда как он имеет относительно низкое сродство к δ-опиоидному рецептору (DOR) и сигма-рецепторам . [9] [8]
Налбуфин был запатентован в 1963 году [10] и был представлен для медицинского применения в Соединенных Штатах в 1979 году. [11] [12] Он продается во многих странах по всему миру. [13]
Налбуфин показан для облегчения умеренной и сильной боли. Его также можно использовать в качестве дополнения к сбалансированной анестезии , для предоперационной и послеоперационной анальгезии, а также для акушерской анальгезии во время родов и родоразрешения. Однако систематический обзор Кокрейна 2014 года пришел к выводу, что из включенных исследований было получено ограниченное количество доказательств, демонстрирующих, что « налбуфин в дозе от 0,1 до 0,3 мг/кг по сравнению с плацебо может быть эффективным послеоперационным анальгетиком» для лечения боли у детей. [14] Поэтому необходимы дальнейшие исследования для сравнения налбуфина с другими послеоперационными опиоидами. [14]
Хотя налбуфин обладает опиоидной антагонистической активностью, есть данные, что у пациентов без зависимости он не будет антагонизировать опиоидный анальгетик, вводимый непосредственно перед инъекцией, одновременно с ней или сразу после нее. Поэтому пациенты, получающие опиоидный анальгетик, общие анестетики, фенотиазины или другие транквилизаторы, седативные средства, снотворные средства или другие депрессанты ЦНС (включая алкоголь ) одновременно с налбуфином, могут проявлять аддитивный эффект. При рассмотрении такой комбинированной терапии следует уменьшить дозу одного или обоих агентов.
Помимо облегчения боли, препарат изучался в качестве средства для лечения зуда , вызванного морфином . Зуд является распространенным побочным эффектом приема морфина или другого чистого агониста опиоидов MOR. Кьельберг и др. (2001) опубликовали обзор клинических испытаний, касающихся распространенности зуда, вызванного морфином, и его фармакологического контроля. Авторы утверждают, что налбуфин является эффективным противозудным средством против зуда, вызванного морфином. Эффект может быть опосредован через механизмы центральной нервной системы.
Pan (1998) суммирует доказательства того, что активация на фармакологическом уровне KOR противодействует различным действиям, опосредованным MOR в мозге. Автор утверждает, что нейронный механизм этой потенциально очень общей функции антагонизма MOR KOR может иметь широкое применение в лечении заболеваний, опосредованных центральной нервной системой. Однако он не утверждает, что фармакологический механизм действия налбуфина на зуд является результатом этого взаимодействия между двумя опиоидными рецепторами.
Синдром зуда, вызванный морфином, также может быть вызван высвобождением гистамина из тучных клеток в коже (Gunion et al. (2004). Paus et al. (2006) сообщают, что MOR и KOR расположены в нервах кожи и кератиноцитах. Levy et al. (1989) провели обзор литературы о связи опиоид-опосредованного высвобождения гистамина из тучных клеток кожи с этиологией гипотонии, приливов и зуда. Авторы исследовали относительную способность различных опиоидов вызывать высвобождение гистамина, опосредованное повышенной проницаемостью капилляров и отеком тканей («реакция волдыря»), а также кожную вазодилатацию и местное покраснение («реакция гиперемии»), когда субъектам внутрикожно вводили 0,02 мл эквимолярных концентраций 5 x 10-4 M. Налбуфин не вызывал ни волдыря, ни реакции гиперемии.
Налбуфин выпускается в двух концентрациях: 10 мг и 20 мг гидрохлорида налбуфина на мл. Обе концентрации содержат 0,94% гидрохлорида натрия, 1,26% безводной лимонной кислоты, 0,1% метабисульфита натрия и 0,2% смеси метилпарабена и пропилпарабена в соотношении 9:1 в качестве консервантов; pH при необходимости корректируется соляной кислотой . Концентрация 10 мг/мл содержит 0,1% хлорида натрия. Препарат также выпускается в составе без сульфита и парабенов в двух концентрациях: 10 мг и 20 мг гидрохлорида налбуфина на мл. Один мл каждой концентрации содержит 0,94% гидрохлорида натрия, 1,26% безводной лимонной кислоты; pH при необходимости корректируется соляной кислотой. Концентрация 10 мг/мл содержит 0,2% хлорида натрия.
Trevi Therapeutics разрабатывает экспериментальную пероральную форму с пролонгированным высвобождением. [15]
Подобно чистым агонистам MOR, смешанный класс опиоидных препаратов агонистов/антагонистов может вызывать побочные эффекты при первоначальном приеме препарата, которые со временем уменьшаются (« толерантность »). Это особенно касается побочных эффектов тошноты, седации и когнитивных симптомов (Jovey et al. 2003). Эти побочные эффекты во многих случаях можно облегчить или избежать во время начала приема препарата путем титрования препарата от переносимой начальной дозы до желаемой терапевтической дозы. Важным отличием налбуфина от чистых агонистов MOR опиоидных анальгетиков является «эффект потолка» на дыхание (но не потолок на анальгетический эффект). Угнетение дыхания является потенциально фатальным побочным эффектом от использования чистых агонистов MOR. Налбуфин имеет ограниченную способность угнетать дыхательную функцию (Gal et al. 1982).
Как сообщается в текущей инструкции по применению препарата Нубаин (2005 г.), наиболее частым побочным эффектом у 1066 пациентов, получавших лечение налбуфином, была седация у 381 (36%) пациента.
Другие, менее частые реакции: чувство потливости/липкости 99 (9%), тошнота/рвота 68 (6%), головокружение/вертиго 58 (5%), сухость во рту 44 (4%) и головная боль 27 (3%). Другие побочные реакции, которые могут возникнуть (зарегистрированная частота 1% или меньше):
Другие возможные, но редкие побочные эффекты включают затруднение речи, позывы к мочеиспусканию, нечеткость зрения, приливы и ощущение жара.
Систематический обзор Кокрейна 2014 года, проведенный Шнабелем и соавторами, пришел к выводу, что из-за ограниченности данных анализ побочных эффектов у детей, получавших налбуфин по сравнению с другими опиоидами или плацебо для лечения послеоперационной боли, не может быть окончательно представлен. [14]
В случае передозировки или неблагоприятной реакции специфическим антидотом является немедленное внутривенное введение налоксона (Наркан). Кислород, внутривенные жидкости, вазопрессоры и другие поддерживающие меры следует использовать по показаниям.
Налбуфин является полусинтетическим смешанным агонистом/антагонистом опиоидным модулятором фенантренового или морфинанового ряда. Он структурно связан с широко используемыми опиоидными антагонистами налоксоном и налтрексоном , а также с мощным опиоидным анальгетиком оксиморфоном . Налбуфин связывается с высоким сродством с MOR и KOR, [9] и имеет относительно низкое сродство к DOR. [9] Он ведет себя как умеренно эффективный частичный агонист (или смешанный агонист/антагонист ) MOR и как высокоэффективный частичный агонист KOR. [9] Налбуфин имеет слабое или нулевое сродство к сигма-рецептору(ам) (например, Ki > 100 000 нМ). [8] [17] [18]
Говорят, что налбуфин более похож на морфин при более низких дозах. Однако при более высоких дозах он вызывает больше седации , опьянения , дисфории и диссоциации . [19] Таким образом, его эффекты зависят от дозы . [20] Такие эффекты включают седацию (21–36%), головокружение или вертиго (5%), предобморочное состояние (1%), беспокойство (<1%), дисфорию (<1%), эйфорию (<1%) , спутанность сознания (<1%), галлюцинации (<1%), деперсонализацию (1%), необычные сны (<1%) и чувство «нереальности» (<1%). [20]
Налбуфин является мощным анальгетиком. Его анальгетическая сила по существу эквивалентна силе морфина на основе миллиграмма, что основано на исследованиях относительной силы с использованием внутримышечного введения (Beaver et al. 1978). Сообщается, что перорально вводимый налбуфин в три раза сильнее кодеина (Okun et al. 1982). Клинические испытания изучали однократную дозу экспериментальных пероральных таблеток налбуфина с немедленным высвобождением на предмет анальгетической эффективности в течение периода времени от четырех до шести часов после приема. Налбуфин в диапазоне от 15 до 60 мг имел схожий анальгетический эффект с кодеином с немедленным высвобождением в диапазоне от 30 до 60 мг (Kantor et al. 1984; Sunshine et al. 1983). Schmidt et al. (1985) рассмотрели доклиническую фармакологию налбуфина и сообщили сравнительные данные относительно других типов опиоидных соединений. Авторы указывают, что фрагмент налбуфина примерно в десять раз более фармакологически мощный, чем смешанный опиоидный агонист/антагонист буторфанол по шкале «индекса антагониста», которая количественно оценивает способность препарата действовать как анальгетик (через агонизм опиоидных KOR), так и как антагонист MOR. Опиоидная антагонистическая активность налбуфина составляет одну четвертую от активности налорфина и в 10 раз больше, чем у пентазоцина .
Начало действия налбуфина происходит в течение 2–3 минут после внутривенного введения и менее чем через 15 минут после подкожной или внутримышечной инъекции . Период полувыведения налбуфина составляет в среднем около 5 часов, а в клинических исследованиях сообщалось о продолжительности анальгетической активности от 3 до 6 часов.
Налбуфин является производным морфина и также известен как N - циклобутилметил-14-гидроксидигидронорморфин.
Налбуфин был впервые синтезирован в 1965 году и был представлен для медицинского применения в Соединенных Штатах в 1979 году. [12]
В поисках опиоидных анальгетиков с меньшим потенциалом злоупотребления, чем чистые опиоиды-агонисты MOR, был разработан ряд полусинтетических опиоидов . Эти вещества называются смешанными агонистами-антагонистами . Налбуфин относится к этой группе веществ. Класс препаратов смешанных агонистов-антагонистов оказывает свое анальгезирующее действие посредством агонистической активности в KOR. В то время как все препараты этого класса обладают антагонистической активностью MOR, что приводит к меньшему потенциалу злоупотребления, налбуфин является единственным одобренным препаратом в классе смешанных агонистов-антагонистов, перечисленным с точки зрения его фармакологического действия и селективности в отношении опиоидных рецепторов как частичный агонист или антагонист MOR, а также как агонист KOR (Gustein et al. 2001).
Nubain был одобрен для продажи в Соединенных Штатах в 1978 году и остается единственным опиоидным анальгетиком этого типа (продаваемым в США), не контролируемым в соответствии с Законом о контролируемых веществах (CSA). Когда Закон о контролируемых веществах (CSA) был принят в 1971 году, налбуфин был помещен в список II . Endo Laboratories, Inc. впоследствии обратилась в DEA с просьбой исключить налбуфин из всех списков CSA в 1973 году. После получения медицинского и научного обзора и рекомендации по внесению в список от Департамента здравоохранения, образования и социального обеспечения, предшественника Департамента здравоохранения и социальных служб , налбуфин был исключен из списка II CSA в 1976 году. В настоящее время налбуфин не является контролируемым веществом в соответствии с CSA.
Налбуфин HCL в настоящее время доступен только в виде инъекций в США и Европейском Союзе . Nubain, торговая марка Astra USA для инъекций налбуфина HCL, была снята с продажи в 2008 году в США по коммерческим причинам (Federal Register 2008); однако другие коммерческие поставщики теперь поставляют на рынок дженерик налбуфина в форме инъекций.
Налбуфин продается в основном под торговыми марками Nubain, Nalpain и Nalbuphin. [13] Он также продается под торговой маркой Nalufin в Египте и Raltrox в Бангладеш компанией Opsonin Pharma Limited, под торговой маркой Rubuphine в Индии компанией Rusan Healthcare Pvt Ltd, под торговой маркой Kinz и Nalbin в Пакистане компаниями Sami и Global Pharmaceuticals, под торговой маркой Analin компанией Medicaids в Пакистане и под торговой маркой Exnal компанией Indus Pharma в Пакистане, среди многих других. [13]
В отличие от многих других опиоидов, налбуфин имеет ограниченный потенциал для эйфории , и, соответственно, редко подвергается злоупотреблению. [4] [20] Это связано с тем, что в то время как агонисты MOR вызывают эйфорию, антагонисты MOR этого не делают, а агонисты KOR, такие как налбуфин, фактически вызывают дисфорию . [4] [19] Налбуфин был первоначально обозначен как контролируемое вещество Списка II в Соединенных Штатах вместе с другими опиоидами после введения Закона о контролируемых веществах 1970 года . [4] Однако его производитель, Endo Laboratories, Inc., подал прошение в Управление по контролю за продуктами и лекарствами с просьбой исключить его из Списка II в 1973 году, и после медицинского и научного обзора налбуфин был полностью исключен из Закона о контролируемых веществах в 1976 году и на сегодняшний день не является контролируемым веществом в Соединенных Штатах. [4] [19] Для сравнения, все полные агонисты MOR включены в Список II в Соединенных Штатах, тогда как смешанные агонисты/антагонисты KOR и MOR буторфанол и пентазоцин включены в Список IV в Соединенных Штатах. [19] В Канаде большинство опиоидов классифицируются как Список I , но налбуфин и буторфанол оба включены в Список IV . [21]
Средняя абсолютная биодоступность составила 81% и 83% для внутримышечных доз 10 и 20 мг соответственно, и 79% и 76% после подкожного введения 10 и 20 мг налбуфина.