stringtranslate.com

Антигенная вариация

Антигенная вариация или антигенное изменение относится к механизму, с помощью которого инфекционный агент , такой как простейшее , бактерия или вирус, изменяет белки или углеводы на своей поверхности и, таким образом, избегает иммунного ответа хозяина , что делает его одним из механизмов антигенного побега . Он связан с фазовой вариацией . Антигенная вариация не только позволяет патогену избегать иммунного ответа у своего текущего хозяина, но и позволяет повторно заражать ранее инфицированных хозяев. Иммунитет к повторному заражению основан на распознавании антигенов, переносимых патогеном, которые «запоминаются» приобретенным иммунным ответом . Если доминирующий антиген патогена может быть изменен, патоген может затем уклониться от приобретенной иммунной системы хозяина. Антигенная вариация может происходить путем изменения различных поверхностных молекул, включая белки и углеводы . Антигенная вариация может быть результатом генной конверсии , [1] сайт-специфических инверсий ДНК, [2] гипермутации , [3] или рекомбинации последовательностей кассет. [4] В результате даже клональная популяция патогенов выражает гетерогенный фенотип . [5] Многие из белков, которые, как известно, демонстрируют антигенную или фазовую изменчивость, связаны с вирулентностью . [6]

У бактерий

Антигенная изменчивость бактерий лучше всего демонстрируется видами рода Neisseria (в частности, Neisseria meningitidis и Neisseria gonorrhoeae , гонококки); видами рода Streptococcus и Mycoplasma . Виды Neisseria различаются своими пилями (белковыми полимерами, состоящими из субъединиц, называемых пилинами , которые играют важную роль в адгезии бактерий и стимулируют сильный иммунный ответ хозяина), а Streptococci различаются своим М-белком.

У бактерии Borrelia burgdorferi , возбудителя болезни Лайма , поверхностный липопротеин VlsE может подвергаться рекомбинации, что приводит к антигенному разнообразию. Бактерия несет плазмиду, содержащую пятнадцать молчащих кассет vls и одну функциональную копию vlsE . Сегменты молчащих кассет рекомбинируют с геном vlsE, генерируя варианты поверхностного липопротеинового антигена. [7]

У простейших

Антигенная изменчивость используется рядом различных простейших паразитов. Trypanosoma brucei и Plasmodium falciparum являются одними из наиболее изученных примеров.

Trypanosoma brucei

Trypanosoma brucei , организм, вызывающий сонную болезнь ,

реплицируется внеклеточно в кровотоке инфицированных млекопитающих и подвергается многочисленным защитным механизмам хозяина, включая систему комплемента , врожденную и адаптивную иммунную систему. Чтобы защитить себя, паразит украшает себя плотной, однородной оболочкой (~10^7 молекул) вариантного поверхностного гликопротеина (VSG).

На ранних стадиях инвазии оболочки VSG достаточно для защиты паразита от иммунного обнаружения. В конечном итоге хозяин идентифицирует VSG как чужеродный антиген и начинает атаку против микроба. Однако геном паразита содержит более 1000 генов, которые кодируют различные варианты белка VSG, расположенные на субтеломерной части больших хромосом или на промежуточных хромосомах. Эти гены VSG активируются путем генной конверсии в иерархическом порядке: сначала активируются теломерные VSG, затем массивные VSG и, наконец, псевдогенные VSG. [8] В любой момент времени экспрессируется только один VSG. Каждый новый ген по очереди переключается на сайт экспрессии VSG (ES). [9] Этот процесс частично зависит от гомологичной рекомбинации ДНК, которая частично опосредована взаимодействием гена BRCA2 T. brucei с RAD51 (однако, это не единственный возможный механизм, поскольку варианты BRCA2 все еще демонстрируют некоторое переключение VSG). [9]

Помимо гомологичной рекомбинации, транскрипционная регуляция также важна для переключения антигена, поскольку T. brucei имеет несколько потенциальных участков экспрессии. Новый VSG может быть выбран либо путем транскрипционной активации ранее молчащего ES, либо путем рекомбинации последовательности VSG в активный ES (см. рисунок «Механизмы переключения VSG у T. brucei »). [8] Хотя биологические триггеры, которые приводят к переключению VSG, полностью не известны, математическое моделирование предполагает, что упорядоченное появление различных вариантов VSG контролируется по крайней мере двумя ключевыми факторами, полученными от паразита: дифференциальными скоростями активации паразитарного VSG и дифференциацией паразита, зависящей от плотности. [10] [11]

Plasmodium falciparum

Plasmodium falciparum , основной этиологический агент человеческой малярии, имеет очень сложный жизненный цикл , который происходит как у людей, так и у комаров. Находясь в организме человека, паразит проводит большую часть своего жизненного цикла в печеночных клетках и эритроцитах (в отличие от T. brucei , который остается внеклеточным). В результате своей преимущественно внутриклеточной ниши паразитированные клетки хозяина, которые отображают белки паразита, должны быть модифицированы, чтобы предотвратить разрушение иммунной защитой хозяина. В случае Plasmodium это достигается с помощью мембранного белка эритроцитов двойного назначения Plasmodium falciparum 1 (PfEMP1). PfEMP1 кодируется разнообразным семейством генов, известным как семейство генов var (всего около 60 генов). Разнообразие семейства генов дополнительно увеличивается с помощью ряда различных механизмов, включая обмен генетической информацией в теломерных локусах, а также мейотическую рекомбинацию. Белок PfEMP1 служит для секвестрации инфицированных эритроцитов от разрушения селезенки посредством адгезии к эндотелию . Более того, паразит способен обходить защитные механизмы хозяина, изменяя аллель var , используемый для кодирования белка PfEMP1. [12] Как и T. brucei , каждый паразит экспрессирует несколько копий одного идентичного белка. Однако, в отличие от T. brucei , механизм, посредством которогопроисходит переключение var у P. falciparum, считается чисто транскрипционным. [13] Было показано, что переключение var происходит вскоре после вторжения паразита P. falciparum в эритроцит . [14] Анализ флуоресцентной гибридизации in situ показал, что активация аллелей var связана с измененным позиционированием генетического материала в отдельных «транскрипционно пермиссивных» областях. [15]

В вирусах

Различные семейства вирусов обладают разной степенью способности изменять свои геномы и обманывать иммунную систему, заставляя ее не распознавать их. Некоторые вирусы имеют относительно неизменные геномы, как парамиксовирусы , в то время как другие, как грипп, имеют быстро меняющиеся геномы, которые подавляют нашу способность создавать долгосрочные вакцины против этой болезни. Вирусы в целом имеют гораздо более высокую скорость мутации своих геномов, чем человеческие или бактериальные клетки. В целом вирусы с более короткими геномами имеют более высокую скорость мутации, чем более длинные геномы, поскольку они имеют более высокую скорость репликации. [16] Классически считалось, что вирусы с геномом РНК всегда имели более высокую скорость антигенной изменчивости, чем вирусы с геномом ДНК, поскольку у РНК-полимеразы отсутствует механизм проверки ошибок в трансляции, но недавняя работа Даффи и др. показывает, что некоторые ДНК-вирусы имеют такие же высокие скорости антигенной изменчивости, как и их РНК-аналоги. [16] Антигенные вариации внутри вирусов можно разделить на 6 различных категорий, называемых антигенным дрейфом , сдвигом , рифтом, подъемом, просеиванием и даром [ необходима ссылка ]

  1. Антигенный дрейф: точечные мутации, которые происходят из-за несовершенной репликации вирусного генома. Все вирусы демонстрируют генетический дрейф с течением времени, но степень, в которой они могут дрейфовать без негативного влияния на их приспособленность, различается между семействами.
  2. Антигенный сдвиг: перегруппировка вирусного генома, которая происходит, когда одна клетка-хозяин коинфицируется двумя уникальными вирусными частицами. По мере репликации вирусы перегруппировываются, и гены двух видов смешиваются при упаковке в новый почковавшийся вирус. Для гриппа этот процесс может дать до 256 новых вариаций вируса, а значимые события антигенного сдвига, как правило, происходят каждые пару десятилетий.
  3. Антигенный разлом: Рекомбинация вирусного гена. Это происходит, когда снова есть две вирусные клетки, которые заражают одну и ту же клетку-хозяина. В этом случае вирусы рекомбинируют с частями каждого гена, создавая новый ген, а не просто заменяя гены. Рекомбинация была тщательно изучена в штаммах птичьего гриппа, чтобы выяснить, как генетика H5N1 изменилась с течением времени. [17]
  4. Антигенный сит: прямая передача с зоонозным штаммом вируса. Это происходит, когда человек заражается во время побочного события.
  5. Антигенный подъем: вирусная передача гена, полученного от хозяина. Некоторые вирусы крадут гены хозяина, а затем включают их в свой собственный вирусный геном, кодируя гены, которые иногда придают им повышенную вирулентность. Примером этого является вирус оспы коровьей, который кодировал вирусный фактор роста, очень похожий на человеческий фактор роста и, как полагают, украденный из человеческого генома. [18]
  6. Антигенный дар: возникает, когда люди намеренно изменяют геном вируса либо в лабораторных условиях, либо с целью создания биологического оружия .

вирус гриппа

Антигенные свойства вирусов гриппа определяются как гемагглютинином , так и нейраминидазой . Специфические протеазы хозяина расщепляют один пептид HA на две субъединицы HA1 и HA2. Вирус становится высоковирулентным, если аминокислоты в местах расщепления липофильны. Давление отбора в окружающей среде выбирает антигенные изменения в антигенных детерминантах HA, включая места, подвергающиеся адаптивной эволюции, и в антигенных местах, подвергающихся заменам, что в конечном итоге приводит к изменениям антигенности вируса. Гликозилирование HA не коррелирует ни с антигенностью, ни с давлением отбора. [19] Антигенная изменчивость может быть разделена на два типа: антигенный дрейф , который является результатом изменения нескольких аминокислот, и антигенный сдвиг , который является результатом приобретения новых структурных белков. Новая вакцина требуется каждый год, поскольку вирус гриппа обладает способностью подвергаться антигенному дрейфу. Антигенный сдвиг происходит периодически, когда гены структурных белков приобретаются у других животных-хозяев, что приводит к внезапному резкому изменению вирусного генома. Рекомбинация между сегментами, кодирующими гемагглютинин и нейраминидазу, сегментов вируса птичьего и человеческого гриппа, привела к всемирным эпидемиям гриппа, называемым пандемиями, таким как азиатский грипп 1957 года, когда 3 гена из евразийских птичьих вирусов были приобретены и подверглись реассортации с 5 генными сегментами циркулирующих человеческих штаммов. Другой пример — гонконгский грипп 1968 года, который приобрел 2 гена путем реассортации из евразийских птичьих вирусов с 6 генными сегментами из циркулирующих человеческих штаммов.

Вакцинация против гриппа

После вакцинации IgG+ антитело-секретирующие плазматические клетки (ASC) быстро увеличиваются и достигают максимального уровня на 7-й день, прежде чем вернуться к минимальному уровню на 14-й день. Гриппозные специфичные B-клетки памяти достигают своего максимума на 14-21-й день. Секретируемые антитела специфичны к вирусу вакцины. Кроме того, большинство выделенных моноклональных антител имеют связывающее сродство к HA, а остальные демонстрируют сродство к NA, нуклеопротеину (NP) и другим антигенам. Эти высокоаффинные человеческие моноклональные антитела могут быть получены в течение месяца после вакцинации, и из-за их человеческого происхождения они будут иметь очень мало, если вообще будут, побочных эффектов, связанных с антителами, у людей. Они потенциально могут быть использованы для разработки пассивной терапии антителами против передачи вируса гриппа.

Картирование антигенной эволюции

Способность противовирусного антитела ингибировать гемагглютинацию можно измерить и использовать для создания двумерной карты с использованием процесса, называемого антигенной картографией, чтобы можно было визуализировать антигенную эволюцию. Эти карты могут показать, как изменения в аминокислотах могут изменить связывание антитела с вирусной частицей, и помочь проанализировать схему генетической и антигенной эволюции. Недавние открытия показывают, что в результате антигенной вариации, вызванной антителами, в одном домене сайта Sa гемагглютинина H1 может возникнуть компенсаторная мутация в NA, приводящая к антигенной вариации NA. В результате развивается лекарственная устойчивость к ингибиторам NA. Такое явление может маскировать эволюцию эволюции NA в природе, поскольку устойчивость к ингибиторам NA может быть вызвана ускользанием HA, вызванным антителами. [20]

ВИЧ-1

Стерическая окклюзия в Env gp120 способствует устойчивости путем нейтрализации моноклональным b12
Стерическая окклюзия в Env gp120 способствует устойчивости путем нейтрализации моноклональным b12

Основной проблемой в борьбе с инфекцией ВИЧ-1 в долгосрочной перспективе является иммунный уход. Степень и частота, с которой эпитоп будет подвергаться воздействию определенного аллеля HLA, различаются от человека к человеку. Более того, вследствие иммунодоминирования реакция CTL человека ограничена несколькими эпитопами определенного аллеля HLA, хотя экспрессируются шесть аллелей HLA класса 1. Хотя реакция CTL в острой фазе направлена ​​против ограниченного числа эпитопов, эпитопный репертуар увеличивается со временем из-за вирусного ухода. Кроме того, сложной проблемой, требующей решения, является коэволюция аминокислот. Например, замена в определенном сайте приводит к вторичной или компенсаторной мутации в другом сайте. Бесценным открытием стало то, что при применении селективного давления можно предсказать характер эволюции ВИЧ-1. У людей, которые экспрессируют защитный аллель HLA B*27, первая мутация, которая происходит в эпитопе Gag KK10, находится в позиции 6 с L на M, а через несколько лет происходит изменение в позиции 2 с R на K. Таким образом, знание предсказуемости путей побега может быть использовано для разработки иммуногенов. [21] Область gp120 ВИЧ-1 Env, которая контактирует с CD4 , его основным рецептором, функционально консервативна и уязвима для нейтрализующих антител, таких как моноклональное антитело b12. Недавние открытия показывают, что устойчивость к нейтрализации b12 была результатом замен, которые находились в области, проксимальной к контактной поверхности CD4. Таким образом, вирус избегает нейтрализации b12, не влияя на его связывание с CD4. [22]

Флавивирусы

Flaviviridae — это семейство вирусов, которое охватывает такие известные вирусы, как вирус Западного Нила и вирус Денге . Род Flavivirus имеет на своей поверхности прототипический белок оболочки (E-белок), который служит мишенью для нейтрализующих вирус антител. E-белок играет роль в связывании с рецептором и может играть роль в уклонении от иммунной системы хозяина. Он имеет три основных антигенных домена, а именно A, B и C, которые соответствуют трем структурным доменам II, III и I. Структурный домен III является предполагаемым доменом связывания рецептора, и антитела против него нейтрализуют инфекционность флавивирусов. Мутации, которые приводят к антигенным различиям, можно проследить до биохимической природы аминокислотных замен, а также местоположения мутации в домене III. Например, замены в разных аминокислотах приводят к различным уровням нейтрализации антителами. Если мутация в критической аминокислоте может резко изменить нейтрализацию антителами, то вакцины и диагностические анализы против WNV становятся труднонадежными. Другие флавивирусы, вызывающие лихорадку денге, лихорадку лупинга и желтую лихорадку, избегают нейтрализации антителами благодаря мутациям в домене III белка E. [23] [24]

Ссылки

  1. ^ Pays, Etienne; et al. (1983). «Конверсия генов как механизм антигенной изменчивости у трипаносом». Cell . 34 (2): 371–381. doi :10.1016/0092-8674(83)90371-9. PMID  6616615. S2CID  688880.
  2. ^ Lysnyansky, I.; Ron, Y.; Yogev, D. (2001). «Сопоставление активного промотора с генами vsp посредством сайт-специфических инверсий ДНК создает антигенную изменчивость в Mycoplasma bovis». Журнал бактериологии . 183 (19): 5698–5708. doi : 10.1128/JB.183.19.5698-5708.2001. PMC 95462. PMID  11544233. 
  3. ^ Брунхэм, Роберт С.; и др. (1993). «Бактериальная антигенная изменчивость, иммунный ответ хозяина и коэволюция патогена-хозяина». Инфекция и иммунитет . 61 (6): 2273–2276. doi :10.1128/IAI.61.6.2273-2276.1993. PMC 280844. PMID  8500868 . 
  4. ^ Чжан, Цзин-Рен и др. (1997). «Антигенная изменчивость боррелий, вызывающих болезнь Лайма, путем беспорядочной рекомбинации кассет последовательностей, подобных VMP». Cell . 89 (2): 275–285. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80206-8 . PMID  9108482.
  5. ^ Avery, SV (2006). «Индивидуальность микробных клеток и основные источники гетерогенности». Nat Rev Microbiol . 4 (8): 577–87. doi :10.1038/nrmicro1460. PMID  16845428. S2CID  27337497.
  6. ^ Ван дер Вуде, Марьян В.; и др. (2004). «Фазовая и антигенная изменчивость бактерий». Американское общество микробиологии . 17 (3): 581–611. doi :10.1128/CMR.17.3.581-611.2004. PMC 452554. PMID  15258095 . 
  7. ^ Вишневски-Дайе Ф.; Виал Л. (2008). «Фазовая и антигенная изменчивость, опосредованная модификациями генома». Антони ван Левенгук . 94 (4): 493–515. doi :10.1007/s10482-008-9267-6. PMID  18663597. S2CID  25378695.
  8. ^ ab Stockdale C; Swiderski MR; Barry JD; McCulloch R (2008). «Антигенная изменчивость Trypanosoma brucei: присоединение к DOT». PLOS Biol . 6 (7): e185. doi : 10.1371/journal.pbio.0060185 . PMC 2486309. PMID  18666832 . 
  9. ^ ab Hartley CL; McCulloch R (2008). "Trypanosoma brucei BRCA2 действует в антигенной изменчивости и недавно претерпел расширение числа повторов BRC, что важно во время гомологичной рекомбинации". Mol Microbiol . 68 (5): 1237–51. doi :10.1111/j.1365-2958.2008.06230.x. PMC 2408642 . PMID  18430140. 
  10. ^ Lythgoe KA, Morrison LJ, Read AF, Barry JD (2007). «Внутренние факторы паразита могут объяснить упорядоченную прогрессию антигенной изменчивости трипаносом». Труды Национальной академии наук . 104 (19): 8095–100. Bibcode : 2007PNAS..104.8095L. doi : 10.1073 /pnas.0606206104 . PMC 1876577. PMID  17463092. 
  11. ^ Mideo, Nicole; Acosta-Serrano, Alvaro; Aebischer, Toni; Brown, Mark JF; Fenton, Andy; Friman, Ville-Petri ; Restif, Olivier; Reece, Sarah E.; Webster, Joanne P.; Brown, Sam P. (2013). «Жизнь в клетках, хозяевах и векторах: эволюция паразитов в разных масштабах» (PDF) . Инфекция, генетика и эволюция . 13. Elsevier : 344–347. doi :10.1016/j.meegid.2012.03.016. ISSN  1567-1348. PMID  22465537. S2CID  206881591.
  12. ^ Kyes SA, Kraemer SM, Smith JD (2007). «Антигенная изменчивость у Plasmodium falciparum: организация генов и регуляция семейства var multigene». Eukaryot Cell . 6 (9): 1511–20. doi :10.1128/EC.00173-07. PMC 2043368. PMID  17644655 . 
  13. ^ Scherf A, Hernandez-Rivas R, Buffet P, Bottius E, Benatar C, Pouvelle B, Gysin J, Lanzer M (1998). «Антигенная изменчивость при малярии: переключение in situ, расслабленная и взаимоисключающая транскрипция генов var во время внутриэритроцитарного развития у Plasmodium falciparum». EMBO J . 17 (18): 5418–26. doi :10.1093/emboj/17.18.5418. PMC 1170867 . PMID  9736619. 
  14. ^ Kyes S, Christodoulou Z, Pinches R, Kriek N, Horrocks P, Newbold C (2007). «Экспрессия гена Plasmodium falciparum var контролируется развитием на уровне инициации транскрипции, опосредованной РНК-полимеразой II». Mol Microbiol . 63 (4): 1237–47. doi : 10.1111/j.1365-2958.2007.05587.x . PMID  17257309.
  15. ^ Ральф СА, Шейдиг-Бенатар С, Шерф А (2005). «Антигенная изменчивость у Plasmodium falciparum связана с перемещением var loci между субъядерными локациями». Proc Natl Acad Sci USA . 102 (15): 5414–9. Bibcode : 2005PNAS..102.5414R. doi : 10.1073 /pnas.0408883102 . PMC 556247. PMID  15797990. 
  16. ^ ab Dufy, Siobain (4 марта 2008 г.). «Темпы эволюционных изменений вирусов: закономерности и детерминанты». Nature . 9 (4): 267–276. doi :10.1038/nrg2323. PMID  18319742. S2CID  10305325.
  17. ↑ Бин, Уильям (3 декабря 1979 г.). «Рекомбинация вирусов гриппа человека А в природе». Nature . 284 (5757): 638–40. doi :10.1038/284638a0. PMID  7366737. S2CID  4368679.
  18. ^ Литтл, ди-джей (январь 1994 г.). «Гомологи фактора роста эндотелия сосудов кодируются вирусом поксвируса или вирусом оспы». Журнал вирусологии . 68 (1): 84–92. doi : 10.1128/JVI.68.1.84-92.1994 . ПМК 236267 . ПМИД  8254780. 
  19. ^ Чэнь, Цзечжун; Дэн, И-Мо (2009). «Антигенная изменчивость вируса гриппа, продукция антител хозяина и новый подход к контролю эпидемий». Журнал вирусологии . 6 : 30. doi : 10.1186/1743-422X-6-30 . PMC 2666653. PMID  19284639 . 
  20. ^ Хенсли, Скотт Э.; Дас, Суман Р.; Гиббс, Джеймс С.; Бейли, Адам Л.; Шмидт, Лорен М.; Беннинк, Джек Р.; Юделл, Джонатан В. (2011). Де Ла Торре, Хуан К. (ред.). «Ускользание антитела гемагглютинина вируса гриппа А способствует антигенной изменчивости нейраминидазы и лекарственной устойчивости». PLOS ONE . 6 (2): e15190. Bibcode : 2011PLoSO...615190H. doi : 10.1371/journal.pone.0015190 . PMC 3043005. PMID  21364978 . 
  21. ^ Карлсон, Дж. М.; Брамм, З. Л. (2008). «Эволюция ВИЧ в ответ на давление отбора CTL, ограниченное HLA: популяционная перспектива». Микробы и инфекции / Институт Пастера . 10 (5): 455–61. doi : 10.1016/j.micinf.2008.01.013 . PMID  18407775.
  22. ^ Ли, Х; Сюй, КФ; Блейс, С; Ван, К; Чжан, ХТ; Ландри, СДж; Хиое, CE (2009). «Проксимальные гликаны за пределами эпитопов регулируют презентацию вспомогательных эпитопов оболочки ВИЧ-1 gp120». Журнал иммунологии . 182 (10): 6369–78. doi :10.4049/jimmunol.0804287. PMC 2808118. PMID 19414790  . 
  23. ^ Даймонд, М.С. (2003). «Уклонение флавивирусов от врожденного и адаптивного иммунитета». Иммунология и клеточная биология . 81 (3): 196–206. doi :10.1046/j.1440-1711.2003.01157.x. PMID  12752684. S2CID  37056432.
  24. ^ Ли, Ли; Барретт, Алан DT; Бисли, Дэвид WC (2005). «Дифференциальная экспрессия нейтрализующих эпитопов домена III на белках оболочки штаммов вируса Западного Нила». Вирусология . 335 (1): 99–105. doi : 10.1016/j.virol.2005.02.011 . PMID  15823609.
На Викискладе есть медиафайлы по теме Антигенная изменчивость .