stringtranslate.com

Белок распознавания пептидогликана 4

Расположение гена PGLYRP4 человека на хромосоме 1 и схематические структуры гена, кДНК и белка с указанием экзонов, интронов и доменов белка.

Белок распознавания пептидогликана 4 ( PGLYRP4 , ранее PGRP-Iβ) — это антибактериальный и противовоспалительный белок врожденного иммунитета , который у людей кодируется геном PGLYRP4 . [5] [6] [7] [8]

Открытие

PGLYRP4 (ранее PGRP-Iβ), член семейства белков распознавания пептидогликана человека (PGRP), был открыт в 2001 году Романом Дзиарским и его коллегами, которые клонировали и идентифицировали гены трех человеческих PGRP, PGRP-L, PGRP-Iα и PGRP-Iβ (названных так из-за длинных и средних размеров транскриптов ) [5] и установили, что геном человека кодирует семейство из 4 PGRP: PGRP-S (короткий PGRP или PGRP-S [9] ) и PGRP-L, PGRP-Iα и PGRP-Iβ. [5] Впоследствии Комитет по номенклатуре генов Организации генома человека изменил символы генов PGRP-S, PGRP-L, PGRP-Iα и PGRP-Iβ на PGLYRP1 ( белок распознавания пептидогликана 1 ), PGLYRP2 ( белок распознавания пептидогликана 2 ), PGLYRP3 ( белок распознавания пептидогликана 3 ) и PGLYRP4 (белок распознавания пептидогликана 4) соответственно, и эта номенклатура в настоящее время используется также для других PGRP млекопитающих .

Распределение в тканях и секреция

PGLYRP4 имеет схожую экспрессию с PGLYRP3 ( белок распознавания пептидогликана 3 ) , но не идентичную. [5] [6] PGLYRP4 конститутивно экспрессируется в коже , глазах , слизистых оболочках языка , горла и пищевода , слюнных железах и секретирующих слизь клетках горла, и на гораздо более низком уровне в остальных частях кишечного тракта . [5] [6] [10] [11] Бактерии и их продукты увеличивают экспрессию PGLYRP4 в кератиноцитах и ​​эпителиальных клетках полости рта. [6] [12] Мышиный PGLYRP4 также дифференциально экспрессируется в развивающемся мозге , и эта экспрессия зависит от кишечного микробиома . [13] PGLYRP4 секретируется и образует дисульфидно -связанные димеры. [6]

Структура

PGLYRP4, подобно PGLYRP3, имеет два пептидогликан-связывающих домена амидазы типа 2 (также известных как домены PGRP), которые не идентичны (имеют 34% идентичности аминокислот у людей) [5] [14] и не обладают ферментативной активностью амидазы . [15] PGLYRP4 секретируется, гликозилируется , и его гликозилирование требуется для его бактерицидной активности. [6] PGLYRP4 образует гомодимеры с дисульфидными связями, но при экспрессии в тех же клетках, что и PGLYRP3, он образует гетеродимеры PGLYRP3:PGLYRP4 с дисульфидными связями. [6]

С-концевой пептидогликан-связывающий домен человеческого PGLYRP4 был кристаллизован, и его структура решена (в свободной форме и в комплексе с фрагментом пептидогликана , дисахаридом -пентапептидом) [16] и похож на человеческий PGLYRP1 [17] и PGLYRP3. [18] [19] С-концевой PGRP-домен PGLYRP4 содержит центральный β-слой, состоящий из шести β-тяжей, окруженных тремя α-спиралями и тремя короткими спиралями, а также N-концевой сегмент, уникальный для PGRP и не обнаруженный в бактериофагах и прокариотических амидазах. [16] С-концевой домен PGRP PGLYRP4 содержит три дисульфидные связи, одна из которых широко распространена в PRGP беспозвоночных и позвоночных , одна распространена во всех PGRP млекопитающих и одна уникальна для PGLYRP1, PGLYRP3 и PGLYRP4 млекопитающих, но не обнаружена в амидазо-активном PGLYRP2. [5] [15] [16] [17] [18] Структуры всей молекулы PGLYRP4 (с двумя доменами PGRP) и дисульфидно-связанного димера неизвестны.

Функции

Белок PGLYRP4 играет важную роль во врожденных иммунных реакциях.

Связывание пептидогликана

PGLYRP4 связывает пептидогликан, полимер β(1-4)-связанного N -ацетилглюкозамина (GlcNAc) и N -ацетилмурамовой кислоты (MurNAc), сшитых короткими пептидами , основной компонент клеточной стенки бактерий . [5] [6] [16] PGLYRP4 (его C-концевой домен PGRP) связывает фрагмент пептидогликана, MurNAc-пентапептид (MurNAc-L-Ala-γ-D-Gln-L-Lys-D-Ala-D-Ala), с Kd = 1,2 x 10−5 , но подобно PGLYRP3 (и в отличие от PGLYRP1) не связывает фрагмент, содержащий мезо-диаминопимелиновую кислоту ( m - DAP ) (MurNAc-L-Ala-γ-D-Gln-DAP-D-Ala-D-Ala). [16] m -DAP присутствует в третьей позиции пептидогликана у грамотрицательных бактерий и грамположительных бацилл, тогда как L- лизин находится в этой позиции в пептидогликана у грамположительных кокков. Таким образом, домен PGRP C-терминала PGLYRP4 имеет предпочтение связывать фрагменты пептидогликана из грамположительных кокков. Тонкая специфичность домена PGRP N-терминала PGLYRP4 неизвестна.

Бактерицидная активность

Человеческий PGLYRP4 оказывает непосредственное бактерицидное действие как на грамположительные ( Bacillus subtilis , Bacillus licheniformis , Bacillus cereus , Lactobacillus acidophilus , Listeria monocytogenes , Staphylococcus aureus ), так и на грамотрицательные ( Escherichia coli , Proteus vulgaris , Salmonella enterica ) бактерии [6] [20] [21] [22] [23] [24] , а также активен против Chlamydia trachomatis . [25]

В грамположительных бактериях человеческий PGLYRP4 связывается с участками разделения вновь образованных дочерних клеток, созданными бактериальными пептидогликан-литическими эндопептидазами LytE и LytF в B. subtilis , которые разделяют дочерние клетки после деления клеток. [21] Эти разделяющие клетки эндопептидазы, вероятно, выставляют напоказ мурамиловые пептиды, связывающие PGLYRP4, как показано совместной локализацией PGLYRP4 и LytE и LytF в участках разделения клеток, и отсутствием связывания PGLYRP4 с другими областями клеточной стенки с сильно сшитым пептидогликаном. [21] Эта локализация необходима для уничтожения бактерий, поскольку мутанты , у которых отсутствуют эндопептидазы LytE и LytF и которые не разделяются после деления клеток, не связывают PGLYRP4 и также нелегко уничтожаются PGLYRP4. [21]

Механизм уничтожения бактерий с помощью PGLYRP4 основан на индукции летального стресса оболочки, который в конечном итоге приводит к остановке транскрипции и трансляции . [21] Уничтожение, вызванное PGLYRP4, включает одновременную индукцию трех стрессовых реакций как у грамположительных, так и у грамотрицательных бактерий: окислительный стресс из-за продукции активных форм кислорода ( перекиси водорода и гидроксильных радикалов ), тиоловый стресс из-за истощения (окисления) клеточных тиолов и металлический стресс из-за увеличения внутриклеточных свободных (лабильных) ионов металлов. [21] [22] Окислительный и тиоловый стресс, вызванный PGLYRP4, включает нарушение работы дыхательной цепи переноса электронов у бактерий. [23] [24] [26] Уничтожение бактерий, вызванное PGLYRP4, не включает проницаемость клеточной мембраны , что типично для дефензинов и других антимикробных пептидов , гидролиз клеточной стенки или осмотический шок . [6] [20] [21] Человеческий PGLYRP4 обладает синергической бактерицидной активностью с антибактериальными пептидами. [20]

Защита от инфекций

PGLYRP4 играет ограниченную роль в защите хозяина от инфекций . Интраназальное введение PGLYRP4 защищает мышей от легочной инфекции, вызванной S. aureus и E. coli [6] [27] , а мыши с дефицитом PGLYRP4 более чувствительны к пневмонии, вызванной Streptococcus pneumoniae . [28]

Поддержание микробиома

Мышиный PGLYRP4 играет роль в поддержании здорового микробиома, поскольку у мышей с дефицитом PGLYRP4 наблюдаются значительные изменения в составе кишечного микробиома, [11] [28] [29] , что влияет на их повышенную чувствительность к воспалению легких и тяжесть пневмонии, вызванной S. pneumoniae . [28]

Воздействие на воспаление

Мышиный PGLYRP4 играет роль в поддержании противовоспалительного и провоспалительного гомеостаза в кишечнике, коже и легких. Мыши с дефицитом PGLYRP4 более чувствительны, чем мыши дикого типа, к колиту, вызванному декстраном сульфатом натрия (DSS) , что указывает на то, что PGLYRP4 защищает мышей от колита, вызванного DSS. [11]

Мыши с дефицитом PGLYRP4 также более чувствительны, чем мыши дикого типа, к экспериментально вызванному атопическому дерматиту . [30] Эти результаты указывают на то, что мышиный PGLYRP4 является противовоспалительным и защищает кожу от воспаления. Этот противовоспалительный эффект в коже обусловлен снижением количества и активности клеток T-хелперов 17 (Th17) и увеличением количества регуляторных клеток T (Treg). [30] У мышей с дефицитом PGLYRP4 также наблюдаются повышенные воспалительные реакции в легких во время пневмонии, вызванной S. pneumoniae , связанные с нарушением бактериального очищения [28] и более тяжелым воспалением легких после заражения Bordetella pertussis , [31] что указывает на противовоспалительную роль PGLYRP4 в легких.

Медицинская значимость

Генетические варианты PGLYRP4 связаны с некоторыми заболеваниями. Пациенты с воспалительным заболеванием кишечника (ВЗК), которое включает болезнь Крона и язвенный колит , имеют значительно более частые миссенс-варианты в гене PGLYRP4 (а также в трех других генах PGLYRP ), чем здоровые контрольные группы. [14] Варианты PGLYRP4 также связаны с болезнью Паркинсона , [32] [33] псориазом , [34] [35] и раком яичников . [36] Эти результаты показывают, что PGLYRP4 защищает людей от этих заболеваний, и что мутации в гене PGLYRP4 относятся к генетическим факторам, предрасполагающим к этим заболеваниям. Варианты PGLYRP4 также связаны с составом микробиома дыхательных путей. [37]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000163218 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000042250 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ abcdefgh Liu C, Xu Z, Gupta D, Dziarski R (сентябрь 2001 г.). «Белки распознавания пептидогликана: новое семейство из четырех молекул распознавания паттернов врожденного иммунитета человека». Журнал биологической химии . 276 (37): 34686–34694. doi : 10.1074/jbc.M105566200 . PMID  11461926. S2CID  44619852.
  6. ^ abcdefghijk Lu X, Wang M, Qi J, Wang H, Li X, Gupta D, Dziarski R (март 2006 г.). «Белки распознавания пептидогликана — новый класс человеческих бактерицидных белков». Журнал биологической химии . 281 (9): 5895–5907. doi : 10.1074/jbc.M511631200 . PMID  16354652. S2CID  21943426.
  7. ^ "PGLYRP4 пептидогликановый распознающий белок 4 [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI". www.ncbi.nlm.nih.gov . Получено 2020-11-04 .
  8. ^ "PGLYRP4 - Предшественник белка распознавания пептидогликана 4 - Homo sapiens (Человек) - Ген и белок PGLYRP4". www.uniprot.org . Получено 04.11.2020 .
  9. ^ Kang D, Liu G, Lundström A, Gelius E, Steiner H (август 1998 г.). «Белок распознавания пептидогликана во врожденном иммунитете, сохранившийся от насекомых до людей». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 95 (17): 10078–10082. Bibcode : 1998PNAS...9510078K. doi : 10.1073/pnas.95.17.10078 . PMC 21464. PMID  9707603 . 
  10. ^ Mathur P, Murray B, Crowell T, Gardner H, Allaire N, Hsu YM и др. (июнь 2004 г.). «Мышиные белки распознавания пептидогликана PglyrpIalpha и PglyrpIbeta кодируются в комплексе эпидермальной дифференцировки и экспрессируются в эпидермальных и кроветворных тканях». Genomics . 83 (6): 1151–1163. doi :10.1016/j.ygeno.2004.01.003. PMID  15177568.
  11. ^ abc Saha S, Jing X, Park SY, Wang S, Li X, Gupta D, Dziarski R (август 2010 г.). «Белки распознавания пептидогликана защищают мышей от экспериментального колита, способствуя нормальной кишечной флоре и предотвращая индукцию интерферона-гамма». Cell Host & Microbe . 8 (2): 147–162. doi :10.1016/j.chom.2010.07.005. PMC 2998413 . PMID  20709292. 
  12. ^ Uehara A, Sugawara Y, Kurata S, Fujimoto Y, Fukase K, Kusumoto S и др. (май 2005 г.). «Химически синтезированные патоген-ассоциированные молекулярные паттерны увеличивают экспрессию белков распознавания пептидогликана через толл-подобные рецепторы, NOD1 и NOD2 в эпителиальных клетках ротовой полости человека». Cellular Microbiology . 7 (5): 675–686. doi : 10.1111/j.1462-5822.2004.00500.x . PMID  15839897. S2CID  20544993.
  13. ^ Arentsen T, Qian Y, Gkotzis S, Femenia T, Wang T, Udekwu K и др. (февраль 2017 г.). «Бактериальная молекула Pglyrp2, чувствительная к пептидогликану, модулирует развитие мозга и поведение». Молекулярная психиатрия . 22 (2): 257–266. doi :10.1038/mp.2016.182. PMC 5285465. PMID  27843150 . 
  14. ^ аб Зульфикар Ф, Хозо I, Рангараджан С, Мариуцца Р.А., Дзиарски Р., Гупта Д. (2013). «Генетическая ассоциация вариантов белка распознавания пептидогликана с воспалительным заболеванием кишечника». ПЛОС ОДИН . 8 (6): e67393. Бибкод : 2013PLoSO...867393Z. дои : 10.1371/journal.pone.0067393 . ПМЦ 3686734 . ПМИД  23840689. 
  15. ^ ab Wang ZM, Li X, Cocklin RR, Wang M, Wang M, Fukase K, et al. (декабрь 2003 г.). "Человеческий белок распознавания пептидогликана-L является N-ацетилмурамоил-L-аланинамидазой". Журнал биологической химии . 278 (49): 49044–49052. doi : 10.1074/jbc.M307758200 . PMID  14506276. S2CID  35373818.
  16. ^ abcde Cho S, Wang Q, Swaminathan CP, Hesek D, Lee M, Boons GJ и др. (май 2007 г.). «Структурное понимание бактерицидного механизма белков распознавания пептидогликана человека». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 104 (21): 8761–8766. Bibcode : 2007PNAS..104.8761C. doi : 10.1073/pnas.0701453104 . PMC 1885576. PMID  17502600 . 
  17. ^ ab Guan R, Wang Q, Sundberg EJ, Mariuzza RA (апрель 2005 г.). «Кристаллическая структура белка распознавания пептидогликана человека S (PGRP-S) при разрешении 1,70 А». Журнал молекулярной биологии . 347 (4): 683–691. doi :10.1016/j.jmb.2005.01.070. PMID  15769462.
  18. ^ ab Guan R, Malchiodi EL, Wang Q, Schuck P, Mariuzza RA (июль 2004 г.). «Кристаллическая структура домена связывания С-концевого пептидогликана белка распознавания человеческого пептидогликана Ialpha». Журнал биологической химии . 279 (30): 31873–31882. doi : 10.1074/jbc.M404920200 . PMID  15140887. S2CID  29969809.
  19. ^ Guan R, Roychowdhury A, Ember B, Kumar S, Boons GJ, Mariuzza RA (декабрь 2004 г.). «Структурная основа связывания пептидогликана белками распознавания пептидогликана». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (49): 17168–17173. Bibcode : 2004PNAS..10117168G. doi : 10.1073/pnas.0407856101 . PMC 535381. PMID  15572450 . 
  20. ^ abc Wang M, Liu LH, Wang S, Li X, Lu X, Gupta D, Dziarski R (март 2007 г.). «Человеческие белки распознавания пептидогликана требуют цинка для уничтожения как грамположительных, так и грамотрицательных бактерий и являются синергистами с антибактериальными пептидами». Журнал иммунологии . 178 (5): 3116–3125. doi : 10.4049/jimmunol.178.5.3116 . PMID  17312159. S2CID  22160694.
  21. ^ abcdefg Kashyap DR, Wang M, Liu LH, Boons GJ, Gupta D, Dziarski R (июнь 2011 г.). «Белки распознавания пептидогликана убивают бактерии, активируя двухкомпонентные системы распознавания белков». Nature Medicine . 17 (6): 676–683. doi :10.1038/nm.2357. PMC 3176504 . PMID  21602801. 
  22. ^ ab Kashyap DR, Rompca A, Gaballa A, Helmann JD, Chan J, Chang CJ и др. (июль 2014 г.). «Белки распознавания пептидогликана убивают бактерии, вызывая окислительный, тиоловый и металлический стресс». PLOS Pathogens . 10 (7): e1004280. doi : 10.1371/journal.ppat.1004280 . PMC 4102600. PMID  25032698 . 
  23. ^ ab Kashyap DR, Kuzma M, Kowalczyk DA, Gupta D, Dziarski R (сентябрь 2017 г.). «Белок распознавания бактерицидного пептидогликана вызывает окислительный стресс в Escherichia coli через блокировку дыхательной цепи и увеличение катаболизма центрального углерода». Молекулярная микробиология . 105 (5): 755–776. doi :10.1111/mmi.13733. PMC 5570643. PMID  28621879 . 
  24. ^ ab Kashyap DR, Kowalczyk DA, Shan Y, Yang CK, Gupta D, Dziarski R (февраль 2020 г.). "Формиатдегидрогеназа, убихинон и цитохром bd-I необходимы для окислительного стресса, вызванного пептидогликаном, и уничтожения Escherichia coli". Scientific Reports . 10 (1): 1993. Bibcode :2020NatSR..10.1993K. doi :10.1038/s41598-020-58302-1. PMC 7005000 . PMID  32029761. 
  25. ^ Бобровский П., Манувера В., Полина Н., Подгорный О., Прусаков К., Говорун В., Лазарев В. (июль 2016 г.). «Рекомбинантные белки распознавания человеческого пептидогликана обнаруживают антихламидийную активность». Инфекция и иммунитет . 84 (7): 2124–2130. doi :10.1128/IAI.01495-15. PMC 4936355. PMID  27160295 . 
  26. ^ Yang CK, Kashyap DR, Kowalczyk DA, Rudner DZ, Wang X, Gupta D, Dziarski R (январь 2021 г.). «Компоненты дыхательной цепи необходимы для истощения тиола, вызванного белком распознавания пептидогликана, и его уничтожения в Bacillus subtilis и Escherichia coli». Scientific Reports . 11 (1): 64. doi :10.1038/s41598-020-79811-z. PMC 7794252 . PMID  33420211. 
  27. ^ Dziarski R, Kashyap DR, Gupta D (июнь 2012 г.). «Белки распознавания пептидогликана млекопитающих убивают бактерии, активируя двухкомпонентные системы, и модулируют микробиом и воспаление». Microbial Drug Resistance . 18 (3): 280–285. doi :10.1089/mdr.2012.0002. PMC 3412580. PMID  22432705 . 
  28. ^ abcd Dabrowski AN, Shrivastav A, Conrad C, Komma K, Weigel M, Dietert K и др. (2019). «Белок распознавания пептидогликана 4 ограничивает бактериальный клиренс и воспаление в легких путем контроля микробиоты кишечника». Frontiers in Immunology . 10 : 2106. doi : 10.3389/fimmu.2019.02106 . PMC 6763742. PMID  31616404 . 
  29. ^ Дзиарский Р., Парк С.Ю., Кашьяп Д.Р., Дауд С.Е., Гупта Д. (2016). «Pglyrp-регулируемая микрофлора кишечника Prevotella falsenii, Parabacteroides distasonis и Bacteroides eggerthii усиливает, а Alistipes Finegoldii ослабляет колит у мышей». ПЛОС ОДИН . 11 (1): e0146162. Бибкод : 2016PLoSO..1146162D. дои : 10.1371/journal.pone.0146162 . ПМК 4699708 . ПМИД  26727498. 
  30. ^ ab Park SY, Gupta D, Kim CH, Dziarski R (2011). "Дифференциальные эффекты белков распознавания пептидогликана на экспериментальный атопический и контактный дерматит, опосредованный клетками Treg и Th17". PLOS ONE . ​​6 (9): e24961. Bibcode :2011PLoSO...624961P. doi : 10.1371/journal.pone.0024961 . PMC 3174980 . PMID  21949809. 
  31. ^ Skerry C, Goldman WE, Carbonetti NH (февраль 2019 г.). «Белок распознавания пептидогликана 4 подавляет ранние воспалительные реакции на Bordetella pertussis и способствует ослаблению заболевания, опосредованного агонистом рецептора сфингозин-1-фосфата». Инфекция и иммунитет . 87 (2). doi : 10.1128/IAI.00601-18. PMC 6346131. ​​PMID  30510103 . 
  32. ^ Goldman SM, Kamel F, Ross GW, Jewell SA, Marras C, Hoppin JA и др. (август 2014 г.). «Гены белка распознавания пептидогликана и риск болезни Паркинсона». Movement Disorders . 29 (9): 1171–1180. doi :10.1002/mds.25895. PMC 4777298 . PMID  24838182. 
  33. ^ Gorecki AM, Bakeberg MC, Theunissen F, Kenna JE, Hoes ME, Pfaff AL и др. (17.11.2020). «Полиморфизмы отдельных нуклеотидов, связанные с гомеостазом кишечника, влияют на риск и возраст начала болезни Паркинсона». Frontiers in Aging Neuroscience . 12 : 603849. doi : 10.3389/fnagi.2020.603849 . PMC 7718032. PMID  33328979. 
  34. ^ Sun C, Mathur P, Dupuis J, Tizard R, Ticho B, Crowell T и др. (март 2006 г.). «Белки распознавания пептидогликана Pglyrp3 и Pglyrp4 кодируются комплексом эпидермальной дифференцировки и являются генами-кандидатами для локуса Psors4 на хромосоме 1q21». Генетика человека . 119 (1–2): 113–125. doi :10.1007/s00439-005-0115-8. PMID  16362825. S2CID  31486449.
  35. ^ Kainu K, Kivinen K, Zucchelli M, Suomela S, Kere J, Inerot A и др. (февраль 2009 г.). «Связь псориаза с генами PGLYRP и SPRR в локусе PSORS4 на 1q показывает гетерогенность между финскими, шведскими и ирландскими семьями». Experimental Dermatology . 18 (2): 109–115. doi :10.1111/j.1600-0625.2008.00769.x. PMID  18643845. S2CID  5771478.
  36. ^ Zhang L, Luo M, Yang H, Zhu S, Cheng X, Qing C (февраль 2019 г.). «Анализ геномного профилирования на основе секвенирования следующего поколения выявляет новые мутации для клинической диагностики у китайских пациентов с первичным эпителиальным раком яичников». Journal of Ovarian Research . 12 (1): 19. doi : 10.1186/s13048-019-0494-4 . PMC 6381667 . PMID  30786925. 
  37. ^ Igartua C, Davenport ER, Gilad Y, Nicolae DL, Pinto J, Ober C (февраль 2017 г.). «Генетическая изменчивость хозяина в путях иммунитета слизистой оболочки влияет на микробиом верхних дыхательных путей». Microbiome . 5 (1): 16. doi : 10.1186/s40168-016-0227-5 . PMC 5286564 . PMID  28143570. 

Дальнейшее чтение