stringtranslate.com

Бензо(а)пирен

Бензо[ a ]пирен ( BaP или B [a]P ) представляет собой полициклический ароматический углеводород , образующийся в результате неполного сгорания органического вещества при температурах от 300 ° C (572 ° F) до 600 ° C (1112 ° F). . Это вездесущее соединение можно найти в каменноугольной смоле, табачном дыме и многих продуктах питания, особенно в мясе, приготовленном на гриле. Вещество с формулой C 20 H 12 является одним из бензопиренов , образованным бензольным кольцом, конденсированным с пиреном . Его метаболиты диолэпоксида , более известные как BPDE, реагируют с ДНК и связываются с ней , что приводит к мутациям и, в конечном итоге, к раку. МАИР отнесет его к канцерогенам группы 1 . Уже в XVIII веке было известно, что рак мошонки трубочистов, карцинома трубочистов , связан с сажей.

Описание

Бензо[ a ]пирен (BaP ) представляет собой полициклический ароматический углеводород, содержащийся в каменноугольной смоле , с формулой C 20 H 12 . Это соединение является одним из бензопиренов , образованных бензольным кольцом, конденсированным с пиреном , и является результатом неполного сгорания при температурах от 300 ° C (572 ° F) до 600 ° C (1112 ° F).

Источники

Основным источником выбросов в атмосферу B a P является сжигание древесины в жилых домах. [4] Он также содержится в каменноугольной смоле , в выхлопных газах автомобилей (особенно дизельных двигателей ), во всем дыме, образующемся в результате сгорания органических материалов (включая сигаретный дым ), и в приготовленной на углях пище. Исследование, проведенное в 2001 году Национальным институтом рака, показало, что уровни BAP значительно выше в продуктах, хорошо прожаренных на гриле , особенно в стейках , курице с кожей и гамбургерах : было показано, что приготовленные мясные продукты содержат до 4 нг. /г B a P, [5] и до 5,5 нг/г в жареной курице [6] и 62,6 нг/г в переваренной на углях говядине, приготовленной на гриле. [7]

B a P сбрасывается в сточные воды такими отраслями промышленности, как металлургические заводы , особенно металлургические заводы [8] и алюминиевые заводы. [9]

История

В 18 веке молодые британские трубочисты , забравшиеся в дымоходы, страдали карциномой трубочистов , раком мошонки, свойственным их профессии, и это было связано с воздействием сажи в 1775 году [10] в первой работе о профессиональном раке. эпидемиология, а также первая связь любой химической смеси с образованием рака. В XIX веке у работников топливной промышленности отмечались частые заболевания раком кожи . В 1933 году было установлено, что B a P является соединением, ответственным за эти случаи, и его канцерогенность была продемонстрирована при возникновении опухолей кожи у лабораторных животных, неоднократно окрашенных каменноугольной смолой. [11] С тех пор B a P был идентифицирован как главный канцероген в сигаретном дыме. [12]

Токсичность

Бензо[ а ]пирен с указанием основного пиренового кольца, нумерации и мест слияния колец в соответствии с номенклатурой органической химии ИЮПАК .

Нервная система

Известно, что пренатальное воздействие BaP на крыс влияет на обучение и память на моделях грызунов . Было показано, что беременные крысы, употребляющие B a P, отрицательно влияют на функцию мозга в позднем возрасте их потомства. В то время, когда синапсы впервые формируются и их сила регулируется за счет активности, B a P снижает активность нервных клеток, зависимую от рецептора NMDA , измеряемую по экспрессии мРНК субъединицы рецептора NMDA NR2B . [13]

Иммунная система

B a P влияет на количество лейкоцитов , препятствуя дифференцировке некоторых из них в макрофаги , первую линию защиты организма в борьбе с инфекциями. В 2016 году был открыт молекулярный механизм повреждения целостности липидного слоя мембраны макрофагов за счет снижения мембранного холестерина на 25%. Это означает, что меньшее количество иммунорецепторов CD32 (члена иммунорецепторов Fc) может связываться с IgG и превращать лейкоциты в макрофаги. Поэтому мембраны макрофагов становятся восприимчивыми к бактериальным инфекциям. [14]

Репродуктивная система

В экспериментах на крысах-самцах было показано, что субхроническое воздействие ингаляционного B a P обычно снижает функцию яичек и придатков яичек , что приводит к снижению выработки половых стероидов/тестостерона и выработке спермы. [15]

Канцерогенность

Метаболиты B a P обладают мутагенными и высококанцерогенными свойствами , и IARC внес их в список канцерогенов группы 1 . Химические агенты и родственные профессии, Том 10, Обзор канцерогенов для человека, Монографии IARC, Лион, Франция, 2009 г. [16]

В июне 2016 года B a P был добавлен как бензо[ def ]хризен в список веществ-кандидатов REACH , вызывающих очень большое беспокойство при разрешении. [17]

Многочисленные исследования, начиная с 1970-х годов, документально подтвердили связь между B a P и раком. [18] Стало сложнее связать раковые заболевания с конкретными источниками B a P, особенно у людей, и трудно оценить риски, связанные с различными методами воздействия (вдыхание или проглатывание). [19] В 2005 году было описано, что связь между дефицитом витамина А и эмфиземой у курильщиков связана с действием витамина А , который вызывает дефицит витамина А у крыс. [20]

Исследование 1996 года предоставило молекулярные доказательства связи компонентов табачного дыма с раком легких . Было показано, что B a P вызывает генетические повреждения в клетках легких, идентичные повреждениям, наблюдаемым в ДНК большинства злокачественных опухолей легких . [21]

Регулярное употребление приготовленного мяса было эпидемиологически связано с повышенным уровнем рака толстой кишки [22] (хотя это само по себе не доказывает канцерогенность), [23] Исследование NCI 2005 года показало, что повышенный риск колоректальных аденом был связан с приемом B a P. и более сильно при потреблении B a P из всех продуктов. [24]

Ферменты детоксикации цитохром P450 1A1 (CYP1A1) и цитохром P450 1B1 (CYP1B1) одновременно защищают и необходимы при токсичности бензо[ a ]пирена. Эксперименты со штаммами мышей, сконструированными для удаления ( нокаута ) CYP1A1 и CYP1B1, показали, что CYP1A1 в первую очередь защищает млекопитающих от низких доз B a P, и что удаление этой защиты приводит к накоплению больших концентраций B a P. Если CYP1B1 также не нокаутирован, токсичность возникает в результате биоактивации B a P до бензо[ a ]пирен-7,8-дигидродиол-9,10-эпоксида, крайне токсичного соединения. [25] [ нужен лучший источник ]

Взаимодействие с ДНК

Метаболизм бензо[ a ]пирена с образованием канцерогенного бензо[ a ]пирен-7,8-дигидродиол-9,10-эпоксида.
Аддукт ДНК (в центре) бензо[ а ]пирена, основного мутагена табачного дыма . [26]

Собственно говоря, B a P является проканцерогеном , а это означает, что механизм его канцерогенеза зависит от его ферментативного метаболизма до эпоксида диола B a P [27]. Он интеркалируется в ДНК , и электрофильный эпоксид подвергается атаке нуклеофильных гуаниновых оснований, образуя объемистый гуанин. аддукт. [27]

Рентгеновские кристаллографические исследования и исследования структуры ядерного магнитного резонанса показали, как это связывание искажает ДНК [28] , запутывая двухспиральную структуру ДНК. Это нарушает нормальный процесс копирования ДНК и вызывает мутации, что объясняет возникновение рака после воздействия. Этот механизм действия аналогичен механизму действия афлатоксина , который связывается с положением N7 гуанина. [29]

Есть признаки того, что эпоксид бензо[ а ]пирендиола специфически воздействует на защитный ген p53 . [30] Этот ген является фактором транскрипции , который регулирует клеточный цикл и, следовательно, действует как супрессор опухоли . Индуцируя трансверсию G ( гуанин ) в Т ( тимидин ) в горячих точках трансверсии внутри p53 , существует вероятность того, что эпоксид бензо[ a ]пирендиола инактивирует способность подавлять опухоль в определенных клетках, что приводит к раку.

Бензо[ а ]пирен-7,8-дигидродиол-9,10-эпоксид является канцерогенным продуктом трех ферментативных реакций: [31]

  1. Бензо[ a ]пирен сначала окисляется цитохромом P450 1A1 с образованием множества продуктов, включая (+)бензо[ a ]пирен-7,8-эпоксид. [32]
  2. Этот продукт метаболизируется эпоксидгидролазой , открывая эпоксидное кольцо с образованием (-)бензо[ а ]пирен-7,8-дигидродиола.
  3. Конечный канцероген образуется после другой реакции с цитохромом P450 1A1 с образованием (+)бензо[ a ]пирен-7,8-дигидродиол-9,10-эпоксида. Именно этот диолэпоксид ковалентно связывается с ДНК.

B a P индуцирует цитохром P450 1A1 (CYP1A1) путем связывания с AHR ( арильный углеводородный рецептор ) в цитозоле. [33] При связывании трансформированный рецептор перемещается в ядро, где он димеризуется с ARNT ( ядерный транслокатор арилуглеводородного рецептора ), а затем связывает элементы ответа на ксенобиотики (XRE) в ДНК, расположенной выше определенных генов. Этот процесс увеличивает транскрипцию определенных генов, особенно CYP1A1 , с последующим увеличением продукции белка CYP1A1. [33] Этот процесс аналогичен индукции CYP1A1 некоторыми полихлорированными дифенилами и диоксинами . По-видимому, активность CYP1A1 в слизистой оболочке кишечника предотвращает попадание большого количества проглоченного бензо[ а ]пирена в портальную кровь и системный кровоток. [34] Кишечная, но не печеночная, экспрессия CYP1A1 зависит от TOLL-подобного рецептора 2 ( TLR2 ), [35] который является эукариотическим рецептором поверхностных структур бактерий, таких как липотейхоевая кислота .

Более того, было обнаружено, что B a P активирует транспозон LINE1 у людей. [36]

Эксцизионная репарация нуклеотидов

Как показано выше, (+)бензо[а]пирен-7,8-дигидродиол-9,10-эпоксид (БФДЭ) образует объемные ковалентные аддукты ДНК с гуанинами . Большинство этих аддуктов можно эффективно удалить из ДНК в процессе эксцизионной репарации нуклеотидов . [37] Те аддукты, которые не удаляются, могут вызывать ошибки во время репликации ДНК , приводящие к канцерогенным мутациям .

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Анри А. Фавр, Уоррен Х. Пауэлл (2013). Номенклатура органической химии: Рекомендации ИЮПАК и предпочтительные названия 2013 . Королевское химическое общество . п. 232. ИСБН 978-0-85404-182-4.
  2. ^ Уильям М. Хейнс (2016). Справочник CRC по химии и физике (97-е изд.). Бока-Ратон: CRC Press. стр. 3–42. ISBN 978-1-4987-5429-3.
  3. ^ "бензо[а]пирен" . pubchem.ncbi.nlm.nih.gov .
  4. ^ «Оценка выбросов бензо-альфа-пирена в районе Великих озер» (PDF) . стр. 23–24.
  5. ^ Казеруни, Н; Синха, Р; Сюй, Швейцария; и другие. (2002). «Анализ 200 продуктов питания на наличие бензо[ а ]пирена и оценка его поступления в эпидемиологическом исследовании». Пищевая и химическая токсикология . 40 (1): 423–36. дои : 10.1016/S0278-6915(00)00158-7. ПМИД  11313108.
  6. ^ Ли, Б.М.; Шим, Джорджия (август 2007 г.). «Оценка диетического воздействия бензо[ а ]пирена и оценка риска рака». Журнал токсикологии и гигиены окружающей среды, часть A. 70 (15–16): 1391–4. дои : 10.1080/15287390701434182. PMID  17654259. S2CID  21302834.
  7. ^ Айгюн, Сан-Франциско; Кабадайи, Ф (декабрь 2005 г.). «Определение бензо[ а ]пирена в образцах мяса, приготовленного на углях, методом ВЭЖХ с флуоресцентным обнаружением». Int J Food Sci Nutr . 56 (8): 581–5. дои : 10.1080/09637480500465436. PMID  16638662. S2CID  35095622.
  8. ^ Агентство по охране окружающей среды США (EPA), Вашингтон, округ Колумбия (2002). «Категория точечного источника производства чугуна и стали». Свод федеральных правил, 40 CFR, часть 420.
  9. ^ Агентство по охране окружающей среды (1984). «Категория точечного источника производства цветных металлов». Свод федеральных правил, 40 CFR, часть 421.
  10. ^ Потт, Персивалл (1775). Хирургические наблюдения…. Лондон, Англия: Л. Хоуз, У. Кларк и Р. Коллинз. стр. 63–68.Из стр. 67: «Болезнь у этих людей [т.е. трубочистов], по-видимому, возникает из-за скопления сажи в складках мошонки…»
  11. ^ Кук, JW; Хьюитт, CL; Хигер, И. (1933). «Выделение рака, производящего углеводороды, из каменноугольной смолы». Дж. Хим. Соц . 1933 : 395–405. дои : 10.1039/jr9330000395.
  12. ^ Хехт, СС (1999). «Канцерогены табачного дыма и рак легких». J Национальный онкологический институт . 91 (14): 1194–210. дои : 10.1093/jnci/91.14.1194 . ПМИД  10413421.
  13. ^ Маккалистер, ММ; Магуайр, М; Рамеш, А; и другие. (2008). «Пренатальное воздействие бензо[а]пирена ухудшает функцию корковых нейронов в более позднем возрасте». Нейротоксикология . 29 (5): 846–854. дои : 10.1016/j.neuro.2008.07.008. ПМЦ 2752856 . ПМИД  18761371. .
  14. ^ Кларк Р.С., Пеллом С.Т., Букер Б. и др. (2016). «Подтверждение направления исследований 1 структуры Exposome: воздействие бензо[а]пирена повышает восприимчивость к бактериальной инфекции». Исследования окружающей среды . 146 : 173–84. Бибкод : 2016ER....146..173C. doi :10.1016/j.envres.2015.12.027. ПМЦ 5523512 . ПМИД  26765097. 
  15. ^ Рамеш А1, Иньян Ф; Лунстра, Д.Д.; Нияз, М.С.; и другие. (август 2008 г.). «Изменение конечных показателей фертильности у взрослых самцов крыс F-344 в результате субхронического воздействия вдыхаемого бензо(а)пирена». Exp Toxicol Pathol . 60 (4–5): 269–80. дои :10.1016/j.etp.2008.02.010. ПМК 3526104 . ПМИД  18499416. {{cite journal}}: CS1 maint: числовые имена: список авторов ( ссылка )
  16. ^ Обзор канцерогенов для человека - часть F: химические агенты и связанные с ними профессии.
  17. ^ Европейское химическое агентство. «ЕД/21/2016». ЭХА . Проверено 21 июня 2016 г.
  18. ^ Кляйбемер, В. (2001). «Метаболиты полициклических ароматических углеводородов (ПАУ)». Анализ окружающей среды (Том 3 Справочника по аналитическому разделению) . Эльзевир . стр. 99–122. ISBN 978-0-08-050576-3.
  19. ^ Армстронг, Б.; Хатчинсон, Э.; Анвин, Дж.; Флетчер, Т. (2004). «Риск рака легких после воздействия полициклических ароматических углеводородов: обзор и метаанализ». Перспективы гигиены окружающей среды . 112 (9): 970–978. дои : 10.1289/ehp.6895. ПМЦ 1247189 . ПМИД  15198916. 
  20. ^ «Бензопирен и дефицит витамина А» . Исследователь связывает сигареты, витамин А и эмфизему . Проверено 5 марта 2005 г.
  21. ^ Денисенко, М.Ф.; Пао, А.; Тан, М.; Пфайфер, врач общей практики (18 октября 1996 г.). «Преимущественное образование аддуктов бензо[а]пирена в очагах мутации рака легких в P53». Наука . 274 (5286): 430–432. Бибкод : 1996Sci...274..430D. дои : 10.1126/science.274.5286.430. PMID  8832894. S2CID  3589066.
  22. ^ Ле Маршан, Л; Ханкин, Дж. Х.; Пирс, LM; и другие. (сентябрь 2002 г.). «Хорошо прожаренное красное мясо, метаболические фенотипы и колоректальный рак на Гавайях». Мутат. Рез . 506–507: 205–14. дои : 10.1016/s0027-5107(02)00167-7. ПМИД  12351160.
  23. ^ Трусвелл, AS (март 2002 г.). «Потребление мяса и рак толстой кишки». Европейский журнал клинического питания . 56 (Приложение 1): С19–24. дои : 10.1038/sj.ejcn.1601349. PMID  11965518. S2CID  23886438.
  24. ^ Синха, Рашми; Куллдорф, Мартин; Гюнтер, Марк Дж.; и другие. (август 2005 г.). «Диетическое потребление бензо[а]пирена и риск колоректальной аденомы». Эпидемиология рака, биомаркеры и профилактика . 14 (8): 2030–2034. doi : 10.1158/1055-9965.EPI-04-0854 . PMID  16103456. S2CID  33819830.
  25. ^ Данные, представленные Дэниелом В. Небертом на исследовательских семинарах 2007 г.
  26. ^ Создано на основе PDB 1JDG. Архивировано 22 сентября 2008 г. на Wayback Machine.
  27. ^ аб Богдан, Деннис Пол (1 февраля 1973 г.). Взаимодействие бензопирена и нуклеиновых кислот в присутствии оксидазной системы смешанной функции - к.т.н. Диссертация (требуется вход). ISBN 979-8661021359. ПроКвест  302781013 . Проверено 9 мая 2021 г. {{cite book}}: |work=игнорируется ( помощь )
  28. ^ Волк, Дэвид Э.; Тивиянатан, Варатараса; Райс, Джеффри С.; и другие. (18 февраля 2003 г.). «Структура раствора цис-открытого (10R)-N6-дезоксиаденозинового аддукта (9S,10R)-9,10-эпокси-7,8,9,10-тетрагидробензо[а]пирена в дуплексе ДНК». Биохимия . 42 (6): 1410–1420. дои : 10.1021/bi026745u. ПМИД  12578353.
  29. ^ Итон, ДЛ; Галлахер, EP (1994). «Механизмы канцерогенеза афлатоксина». Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии . 34 : 135–172. дои : 10.1146/annurev.pa.34.040194.001031. ПМИД  8042848.
  30. ^ Пфайфер, Герд П.; Денисенко Михаил Ф.; Оливье, Магали; и другие. (21 октября 2002 г.). «Канцерогены табачного дыма, повреждение ДНК и мутации р53 при раке, связанном с курением». Онкоген . 21 (48): 7435–7451. дои : 10.1038/sj.onc.1205803. PMID  12379884. S2CID  6134471.
  31. ^ Цзян, Хао; Гелхаус, Стейси Л.; Мангал, Дипти; и другие. (2007). «Метаболизм бензо[а]пирена в бронхоальвеолярных клетках человека H358 с использованием жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии». хим. Рез. Токсикол . 20 (9): 1331–1341. дои : 10.1021/tx700107z. ПМК 2423818 . ПМИД  17702526. 
  32. ^ Шоу, М; Гонсалес, Ф.Дж.; Гелбоин, Х.В. (декабрь 1996 г.). «Стереоселективное эпоксидирование и гидратация в K-области полициклических ароматических углеводородов с помощью кДНК-экспрессируемых цитохромов P450 1A1, 1A2 и эпоксидгидролазы». Биохимия . 35 (49): 15807–13. дои : 10.1021/bi962042z. ПМИД  8961944.
  33. ^ аб Уитлок, Дж. П. младший (апрель 1999 г.). «Индукция цитохрома Р4501А1». Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии . 39 : 103–125. doi :10.1146/annurev.pharmtox.39.1.103. ПМИД  10331078.
  34. ^ Уно, С.; Драгин Н.; Миллер, ML; и другие. (2008). «Базальное и индуцируемое количественное определение мРНК CYP1 и локализация белка в желудочно-кишечном тракте мыши». Свободный Радик Биол Мед . 44 (4): 570–83. doi :10.1016/j.freeradbiomed.2007.10.044. ПМЦ 2754765 . ПМИД  17997381. 
  35. ^ До, КН; Финк, Л.Н.; Дженсен, TE; и другие. (2012). «TLR2 контролирует детоксикацию кишечных канцерогенов с помощью CYP1A1». ПЛОС ОДИН . 7 (3): e32309. Бибкод : 2012PLoSO...732309D. дои : 10.1371/journal.pone.0032309 . ПМК 3307708 . ПМИД  22442665. 
  36. ^ Стрибинскис, Вилиус; Рамос, Кеннет С. (2006). «Активация ретротранспозиции человеческого долго вкрапленного ядерного элемента 1 бензо(а)пиреном, распространенным канцерогеном в окружающей среде». Рак Рез . 66 (5): 2616–20. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-05-3478 . ПМИД  16510580.
  37. ^ Ли, Вэньтао; Ху, Цзиньчуань; Адебали, Огун; и другие. (27 июня 2017 г.). «Карта восстановления всего генома человека повреждений ДНК, вызванных канцерогеном сигаретного дыма бензо[а]пиреном». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 114 (26): 6752–6757. Бибкод : 2017PNAS..114.6752L. дои : 10.1073/pnas.1706021114 . ПМЦ 5495276 . ПМИД  28607059. 

Внешние ссылки