Блокатор натриевых каналов

Several medications which disrupt the movement of Na+ ions

Блокаторы натриевых каналов — препараты , которые ухудшают проводимость ионов натрия (Na ⁺ ) через натриевые каналы . ^[1]

внеклеточный

Следующие природные вещества блокируют натриевые каналы, связываясь и закупоривая внеклеточные поры канала:

• Алкалоиды :
  • Сакситоксин (STX)
  • Неосакситоксин (NSTX)
  • Тетродотоксин (ТТХ)

Внутриклеточный

К препаратам, блокирующим натриевые каналы с внутриклеточной стороны канала, относятся:

• Местные анестетики : лидокаин.
• Антиаритмические средства I класса.
• Различные противосудорожные средства : фенитоин , окскарбазепин (производное карбамазепина ).

Неизвестный механизм

• Было показано, что кальций блокирует натриевые каналы ^[2] , что объясняет эффекты гиперкальциемии и гипокальциемии .
• Известно, что ламотриджин блокирует натриевые каналы, но неизвестно, являются ли они внеклеточными или внутриклеточными.
• Было показано, что каннабидиол (КБД) оказывает ингибирующее действие на натриевые токи. Это зависимое от напряжения ингибирование носит неселективный характер. В современной литературе предполагается, что каннабидиол ингибирует натриевые токи в первую очередь за счет изменения биофизических свойств клеточной мембраны, способствуя инактивированной конформации натриевых каналов . ^[3]

Антиаритмический

Блокаторы натриевых каналов используются при лечении сердечной аритмии . По классификации Воана Уильямса они относятся к «Типу I» .

Антиаритмические средства I класса воздействуют на канал (Na ⁺ ) . Агенты класса I группируются по эффекту на Na ⁺ -канал и по влиянию на сердечные потенциалы действия . Агенты класса I называются агентами, стабилизирующими мембрану. «Стабилизация» означает снижение экситогенности плазматической мембраны, на которую воздействуют эти агенты. Некоторые препараты класса II, например пропранолол , также обладают мембраностабилизирующим действием .

Агенты класса Ia

Агент класса Ia, уменьшающий Vmax _, тем самым увеличивая продолжительность потенциала действия.

Агенты класса Ia блокируют быстрый натриевый канал, который подавляет деполяризацию фазы 0 (т.е. уменьшает Vmax ₎ , что продлевает продолжительность потенциала действия за счет замедления проводимости. Агенты этого класса также вызывают снижение проводимости и повышение тугоплавкости .

Показаниями к назначению препаратов класса Ia являются наджелудочковая тахикардия , желудочковая тахикардия , симптоматическая желудочковая экстрасистолия и профилактика фибрилляции желудочков .

Прокаинамид можно использовать для лечения фибрилляции предсердий при синдроме Вольфа-Паркинсона-Уайта , а также для лечения обширных сложных гемодинамически стабильных тахикардий . Пероральный прокаинамид больше не производится в США, но его формы для внутривенного введения все еще доступны.

Хотя прокаинамид и хинидин могут использоваться для преобразования фибрилляции предсердий в нормальный синусовый ритм, их следует использовать только в сочетании с блокаторами АВ-узла , такими как дигоксин или верапамил , или бета-блокаторами , поскольку прокаинамид и хинидин могут увеличивать проводимость. через АВ-узел и может вызвать фибрилляцию предсердий с проводимостью 1:1, что приводит к увеличению частоты желудочковых сокращений.

Агенты класса Ia включают хинидин , прокаинамид и дизопирамид .

Агенты класса Ib

Влияние антиаритмических средств Ib класса на потенциал действия сердца.

Антиаритмические средства Ib класса – блокаторы натриевых каналов. Они имеют быструю кинетику начала и завершения, что означает, что они оказывают незначительное влияние или вообще не оказывают никакого эффекта при более медленной частоте сердечных сокращений и больше эффектов при более высокой частоте сердечных сокращений. Агенты класса Ib сокращают продолжительность потенциала действия и снижают рефрактерность. Эти агенты уменьшают V _max в частично деполяризованных клетках с потенциалом действия быстрого ответа. Они либо не изменяют продолжительность потенциала действия, либо могут уменьшать продолжительность потенциала действия. Препараты класса Ib, как правило, более специфичны для потенциалзависимых натриевых каналов, чем Ia. Лидокаин, в частности, сильно зависит от частоты, поскольку его активность увеличивается при увеличении частоты сердечных сокращений. Это связано с тем, что лидокаин избирательно блокирует натриевые каналы в их открытом и неактивном состояниях и имеет низкую связывающую способность в состоянии покоя.

Агенты класса Ib показаны для лечения желудочковой тахикардии и симптоматической желудочковой экстрасистолии, а также профилактики фибрилляции желудочков.

К агентам класса Ib относятся лидокаин , мексилетин , токаинид и фенитоин .

Агенты класса Ic

Влияние антиаритмических средств класса Ic на потенциал сердечного действия.

Антиаритмические средства класса Ic заметно подавляют деполяризацию фазы 0 (снижение Vmax ₎ . Они уменьшают проводимость, но оказывают минимальное влияние на продолжительность потенциала действия. Из антиаритмических средств, блокирующих натриевые каналы (антиаритмические средства класса I), препараты класса Ic обладают наиболее сильным эффектом блокирования натриевых каналов.

Препараты класса Ic показаны при наджелудочковых аритмиях (т.е. мерцательной аритмии ) и в качестве лечения последней линии при рефрактерной опасной для жизни желудочковой тахикардии или фибрилляции желудочков. ^[4] Эти агенты потенциально проаритмичны, особенно при структурных заболеваниях сердца (например, после инфаркта миокарда ), и в таких случаях они противопоказаны.

К агентам класса Ic относятся энкаинид , флекаинид , морицизин и пропафенон . Энкаинид недоступен в США.

Другое использование

Блокаторы натриевых каналов также используются в качестве местных анестетиков и противосудорожных средств . ^[5]

Блокаторы натриевых каналов были предложены для лечения муковисцидоза ^[6] , но текущие данные неоднозначны. ^[7]

Было высказано предположение, что анальгетический эффект некоторых антидепрессантов может частично опосредоваться блокадой натриевых каналов. ^[8]

Блокаторы потенциалзависимых натриевых каналов используются в качестве инсектицидов , входящих в группу действия 22 Комитета по борьбе с устойчивостью к инсектицидам (IRAC) . По состоянию на март 2020 года их два: индоксакарб (22A, оксадиазины ) и метафлумизон (22B, семикарбазоны ). ^[9][update]

Будущие перспективы

Селективные блокаторы потенциалзависимых натриевых каналов Na _v 1,7 и Na _v 1,8 , такие как CNV1014802 и фунапид , исследуются в качестве новых анальгетиков . ^{[10] [11] [12]}

Смотрите также

• Открыватель натриевых каналов

Рекомендации

1. Натрий + блокаторы каналов + в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
2. Армстронг CM, Кота G (1999). «Кальциевая блокада каналов Na+ и ее влияние на скорость закрытия». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (7): 4154–4157. Бибкод : 1999PNAS...96.4154A. дои : 10.1073/pnas.96.7.4154 . ПМК  22436 . ПМИД  10097179.
3. Гованлоо М.Р., Шуарт Н.Г., Мезеева М., Дин Р.А., Рубен ПК, Гудчайлд С.Дж. (сентябрь 2018 г.). «Тормозящее действие каннабидиола на потенциалзависимые натриевые токи». Журнал биологической химии . 293 (43): 16546–16558. дои : 10.1074/jbc.RA118.004929 . ПМК 6204917 . ПМИД  30219789. 
4. «Лекарства от желудочковой тахикардии: антиаритмические средства, класс IC» . Проверено 4 октября 2017 г.
5. Вуд Дж. Н., Бурман Дж. (2005). «Блокаторы потенциалзависимых натриевых каналов; целевая проверка и терапевтический потенциал». Curr Top Med Chem . 5 (6): 529–37. дои : 10.2174/1568026054367584. ПМИД  16022675.
6. Хирш А.Дж., Чжан Дж., Замурс А. и др. (апрель 2008 г.). «Фармакологические свойства N-(3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонил)-N'-4-[4-(2,3-дигидроксипропокси)фенил]бутилгуанидинметансульфоната (552-02), а новый блокатор эпителиальных натриевых каналов с потенциальной клинической эффективностью при муковисцидозе легких». Дж. Фармакол. Эксп. Там . 325 (1): 77–88. дои : 10.1124/jpet.107.130443. PMID  18218832. S2CID  40732094.
7. Берроуз, Элинор Ф.; Саузерн, Кевин В.; Нун, Пидар Г. (2014). «Блокаторы натриевых каналов при муковисцидозе». Кокрейновская база данных систематических обзоров . 2014 (4): CD005087. дои : 10.1002/14651858.CD005087.pub4. ПМЦ 6544779 . ПМИД  24715704. 
8. Дик И.Э., Брочу Р.М., Пурохит Ю., Качоровски Г.Дж., Мартин В.Дж., Прист BT (апрель 2007 г.). «Блокада натриевых каналов может способствовать анальгетической эффективности антидепрессантов». Джей Пейн . 8 (4): 315–24. дои : 10.1016/j.jpain.2006.10.001 . ПМИД  17175203.
9. IRAC Международная рабочая группа Министерства сельского хозяйства (март 2020 г.). «Схема классификации действий IRAC, версия 9.4». Комитет по борьбе с устойчивостью к инсектицидам .
10. Багал, Шаран К.; Чепмен, Марк Л.; Маррон, Брайан Э.; Прайм, Ребекка; Ян Сторер, Р.; Суэйн, Найджел А. (2014). «Недавний прогресс в области модуляторов натриевых каналов при боли». Письма по биоорганической и медицинской химии . 24 (16): 3690–9. дои : 10.1016/j.bmcl.2014.06.038 . ISSN  0960-894X. ПМИД  25060923.
11. Марц, Лорен (2014). «Навигационные антитела к боли». Наука-Бизнес ОБМЕН . 7 (23): 662. doi : 10.1038/scibx.2014.662 . ISSN  1945-3477.
12. Стивен МакМахон; Мартин Кольценбург; Ирен Трейси; Деннис К. Терк (1 марта 2013 г.). Учебник боли Уолла и Мелзака: консультация эксперта — онлайн. Elsevier Науки о здоровье. п. 508. ИСБН 978-0-7020-5374-0.