stringtranslate.com

Бромантан

Бромантан , продаваемый под торговой маркой Ладастен , является атипичным стимулятором центральной нервной системы (ЦНС) и анксиолитическим препаратом из семейства адамантана , который связан с амантадином и мемантином . С медицинской точки зрения он одобрен в России для лечения неврастении . Хотя было установлено, что эффекты бромантана зависят от дофаминергической и, возможно, серотонинергической нейротрансмиттерных систем, точный механизм его действия неизвестен, [3] [4] и отличается по своим свойствам от типичных стимуляторов, таких как амфетамин . Бромантан иногда описывается как актопротектор (синтетический адаптоген). [5] [6]

Эффекты

Клинические исследования

Терапевтическое действие бромантана при астении, как говорят, проявляется в течение 1–3 дней. [7] Было высказано предположение, что сочетание стимулирующего и анксиолитического действия может придать бромантану особую эффективность при лечении астении. [8]

В крупномасштабном многоцентровом клиническом исследовании 728 пациентов с диагнозом астения в России бромантан назначался в течение 28 дней в суточной дозе 50 мг или 100 мг. [7] Исследование завершилось оценкой впечатления 76,0% по шкале CGI-S и 90,8% по шкале CGI-I для бромантана, что указывает на его широкое применение и высокую эффективность. [7] Терапевтический эффект против астении сохранялся и через месяц после отмены препарата. [7] У 3% пациентов наблюдались побочные эффекты; хотя ни один из них не считался серьезным; и 0,8% пациентов прекратили лечение из-за побочных эффектов. [7] Также было отмечено, что бромантан нормализует цикл сон-бодрствование . [7]

Психотропные эффекты

Бромантан описывается в первую очередь как мягкий стимулятор [9] и анксиолитик. [8] Также говорят, что он обладает антиастеническими свойствами. [10] [8] Сообщается, что бромантан улучшает физическую и умственную работоспособность, поэтому его можно считать препаратом, повышающим работоспособность . [10]

Было обнаружено, что бромантан снижает уровни провоспалительных цитокинов IL-6 , IL-17 и IL-4 и нормализует поведение в моделях депрессии у животных , и может обладать клинической эффективностью в качестве антидепрессанта . [11] [12] [13] Также было обнаружено, что он повышает сексуальную восприимчивость и процептивность у крыс обоих полов, что было приписано его дофаминергическому действию. [14] Было высказано предположение, что бромантан может также подавлять уровень пролактина в силу своих дофаминергических свойств. [15] Было обнаружено, что бромантан «агонизирует» вызванные амфетамином стереотипии in vivo , что позволяет предположить, что он может усиливать определенные эффекты других стимуляторов. [4]

Стимулирующее действие бромантана наступает постепенно в течение 1,5–2 часов и продолжается в течение 8–12 часов при пероральном приеме . [9]

Фармакология

Фармакодинамика

Усиление синтеза дофамина

Хотя его часто называют стимулятором, бромантан отличается по своей фармакологии и эффектам от типичных стимуляторов, таких как фенэтиламины (например, амфетамин и его производные) и их структурные аналоги (например, метилфенидат , кокаин , мезокарб и т. д.). [16] [17] В то время как последние напрямую действуют на транспортер дофамина (DAT), ингибируя обратный захват и /или вызывая высвобождение дофамина, бромантан вместо этого действует через косвенные геномные механизмы, вызывая быстрое, выраженное и продолжительное повышение регуляции в различных областях мозга экспрессии тирозингидроксилазы ( TH ) и декарбоксилазы ароматических L - аминокислот ( AAAD ) ( также известной как ДОФА-декарбоксилаза), ключевых ферментов в пути биосинтеза дофамина . [9] [18] [19] Например, однократная доза бромантана вызывает 2–2,5-кратное увеличение экспрессии TH в гипоталамусе крысы через 1,5–2 часа после введения. [20] Биосинтез и высвобождение дофамина впоследствии увеличиваются в тесной корреляции с повышением регуляции TH и AAAD. [9] [18] [19] Усиление дофаминергической нейротрансмиссии наблюдается в гипоталамусе, полосатом теле , вентральной тегментальной области , прилежащем ядре и других регионах. [9] [18] [19] Таким образом, ключевым механизмом фармакологической активности и психостимулирующего действия бромантана является активация синтеза дофамина de novo посредством модуляции экспрессии генов. [18]

Подборка цитируемых отрывков из медицинской литературы подробно описывает различия между бромантаном и типичными стимуляторами: [10] [9] [16]

Бромантан хорошо переносится и вызывает мало побочных эффектов (включая периферические симпатомиметические эффекты и гиперстимуляцию), не вызывает толерантности или зависимости , не связан с симптомами отмены после прекращения приема и не демонстрирует потенциала привыкания , в отличие от типичных стимуляторов. [10] [8] Согласно результатам исследований на людях, животные, подвергавшиеся воздействию бромантана в течение длительного периода времени, по-видимому, не развивают толерантности или зависимости. [21]

Точный прямой молекулярный механизм действия , посредством которого бромантан в конечном итоге действует как усилитель синтеза дофамина, неизвестен. [3] [4] Однако было установлено, что активация определенных цАМФ- , Ca 2+ - и фосфолипид -зависимых протеинкиназ, таких как протеинкиназа А и особенно протеинкиназа С, соответствует проявлению фармакологических эффектов бромантана. [17] [22] Бромантан может активировать внутриклеточные сигнальные каскады посредством некоторого механизма (например, агонизируя некоторые пока еще не определенные рецепторы ), чтобы в свою очередь активировать протеинкиназы, которые, в свою очередь, вызывают повышенную транскрипцию TH и AAAD. [17] [22]

Родственные препараты амантадин и мемантин также имеют много свойств, схожих со свойствами бромантана. [23] [24] [25]

Исследователи обнаружили, что амантадин и мемантин связываются с рецептором σ 1 и действуют как агонисты (K i = 7,44 мкМ и 2,60 мкМ соответственно), и что активация рецептора σ 1 участвует в центральных дофаминергических эффектах амантадина в терапевтически значимых концентрациях; авторы исследования заявили, что это также может быть механизмом действия бромантана, поскольку он находится в том же семействе структурно родственных соединений, и данные свидетельствуют о роли дофамина в его эффектах. Но это также можно рассматривать как доказательство обратного, поскольку бромантан оказывает эффекты, которые существенно отличаются от эффектов амантадина и мемантина.

Ингибирование обратного захвата моноаминов

Когда-то считалось, что бромантан действует как ингибитор обратного захвата серотонина и дофамина. [3] [16] [26] Хотя бромантан может ингибировать обратный захват серотонина, дофамина и, в меньшей степени, норадреналина in vitro в мозговой ткани крыс, концентрации, необходимые для этого, чрезвычайно высоки (50–500 мкМ) и, вероятно, не имеют клинического значения. [16] [26] Хотя в одном исследовании было обнаружено значение IC50 для транспорта дофамина 3,56 мкМ по сравнению с 28,66 нМ для мезокарба; ни один из препаратов не влиял на транспорт серотонина в испытанных концентрациях, напротив. [27] Отсутствие типичных стимулирующих эффектов и побочных эффектов, наблюдаемых при применении бромантана, может помочь подтвердить представление о том, что он не действует в значительной степени как ингибитор обратного захвата моноаминов , а скорее через другой механизм.

Другие действия

Было обнаружено, что бромантан увеличивает экспрессию нейротрофинов, включая нейротрофический фактор мозга и фактор роста нервов в определенных областях мозга крыс. [28]

Хотя это и не имеет значения в клинических дозировках, было обнаружено, что бромантан вызывает антихолинергические эффекты, включая как антимускариновые , так и антиникотиновые действия, в очень высоких дозах у животных, и эти эффекты ответственны за его токсичность (то есть LD 50 ) у животных. [26] [29] [30] [31]

Фармакокинетика

Бромантан применяется в клинической практике в дозах от 50 мг до 100 мг в день при лечении астении. [7]

Основным метаболитом бромантана является 6β-гидроксибромантан. [32]

Химия

Бромантан — производное адамантана . Он также известен как адамантилбромфениламин, от которого и произошло его название. [1]

Близкие по свойствам адамантаны с аналогичными эффектами включают адапромин , амантадин , хлодантан , глудантан (глудантан), мемантин и римантадин . [23]

Синтез

Патенты: [33] [34] 57%: [35]

Восстановительное аминирование между адамантаном [700-58-3] и 4-броманилином [106-40-1] в присутствии муравьиной кислоты дало бромантан ( 3 ).

История

В 1960-х годах производное адамантана амантадин (1-аминоадамантан) было разработано в качестве противовирусного препарата для лечения гриппа . [36] Впоследствии появились другие противовирусные препараты адамантана, такие как римантадин (1-(1-аминоэтил)адамантан) и адапромин (1-(1-аминопропил)адамантан). [5] [36] По счастливой случайности в 1969 году было обнаружено, что амантадин обладает свойствами, подобными свойствам центрального дофаминергического стимулятора, [37] [38] и последующие исследования показали, что римантадин и адапромин также обладают такими свойствами. [39] Затем амантадин был разработан и представлен для лечения болезни Паркинсона из-за его способности повышать уровень дофамина в мозге. [37] С тех пор он также использовался для облегчения усталости при рассеянном склерозе . [40]

С учётом дофаминергических стимулирующих эффектов производных адамантана, в 1980-х годах в Государственном институте фармакологии им. В.В. Закусова Академии медицинских наук СССР (ныне Российская академия медицинских наук) в Москве был разработан бромантан, представляющий собой 2-(4-бромфениламино) адамантан, как «препарат, обладающий психоактивирующими и адаптогенными свойствами в сложных условиях (гипоксия, высокая температура окружающей среды, физическое переутомление, эмоциональный стресс и т.д.)». [10] [4] Было обнаружено, что он вызывает более выраженные и продолжительные стимулирующие эффекты, чем другие адамантаны, [41] и в конечном итоге вошёл в употребление. [10] Препарат в частности давался солдатам в советских и российских армиях для «сокращения времени восстановления после сильных физических нагрузок». [10] После распада Советского Союза в 1991 году бромантан продолжали исследовать и характеризовать, но его применение в основном ограничивалось спортивной медициной (например, для улучшения спортивных результатов). [10] В 1996 году он был обнаружен как допинговый агент на летних Олимпийских играх 1996 года , когда несколько российских спортсменов дали положительный результат на него, и впоследствии был включен в запрещенный список Всемирного антидопингового агентства в 1997 году как стимулятор и маскирующий агент . [10] [42]

В конечном итоге в 2005 году бромантан был повторно использован в качестве средства для лечения неврастении. [43] Он продемонстрировал эффективность и безопасность для лечения этого состояния в обширных, крупномасштабных клинических испытаниях , [7] и был одобрен для этого показания в России под торговой маркой Ладастен где-то около 2009 года. [8]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ ab "Ладастен (адамантилбромфениламин) таблетки для приема внутрь. Полная инструкция по применению". Государственный реестр лекарственных средств России . ЗАО "Лекко". стр. 1. Архивировано из первоисточника 3 февраля 2016 г. Получено 27 января 2016 г.
  2. ^ Neild PJ, Gazzard BG (сентябрь 1997 г.). "Инфекция ВИЧ-1 в Китае". Lancet . 350 (9082): 963. doi : 10.1016/S0140-6736(05)63309-0 . PMID  9314899. S2CID  40317188.
  3. ^ abc Грехова ТВ, Гайнетдинов РР, Сотникова ТД, Красных ЛМ, Кудрин ВС, Сергеева СА и др. (1995). "Влияние бромантана, нового иммуностимулирующего средства с психостимулирующей активностью, на высвобождение и метаболизм дофамина в полосатом теле свободно перемещающихся крыс. Микродиализное исследование". Бюллетень экспериментальной биологии и медицины . 119 (3): 294–296. doi :10.1007/BF02445840. ISSN  0007-4888. S2CID  33214442.
  4. ^ abcd Иежица ИН, Спасов АА, Бугаева ЛИ (2001). «Влияние бромантана на созревание потомства и развитие рефлексов». Нейротоксикология и тератология . 23 (2): 213–222. doi :10.1016/S0892-0362(01)00119-2. PMID  11348840.
  5. ^ ab Спасов АА, Хамидова ТВ, Бугаева ЛИ, Морозов ИС (2000). "Производные адамантана: фармакологические и токсикологические свойства (обзор)". Pharmaceutical Chemistry Journal . 34 (1): 1–7. doi :10.1007/BF02524549. ISSN  0091-150X. S2CID  41620120.
  6. ^ Морозов И.С., Иванова И.А., Лукичева ТА (2001). «Актопротекторные и адаптогенные свойства производных адамантана (обзор)». Журнал фармацевтической химии . 35 (5): 235–238. doi :10.1023/A:1011905302667. ISSN  0091-150X. S2CID  29475883.
  7. ^ abcdefgh Вознесенская ТГ, Фокина НМ, Яхно НН (2010). "[Лечение астенических расстройств у больных с психовегетативным синдромом: результаты многоцентрового исследования эффективности и безопасности ладастена]". Журнал неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова . 110 (5 Pt 1): 17–26. PMID  21322821.
  8. ^ abcde Незнамов ГГ, Сюняков СА, Телешова СЭ, Чумаков ДВ, Реутова МА, Сюняков ТС и др. (2009). "[Ладастен — новый препарат психостимулирующего и анксиолитического действия в лечении неврастении (результаты сравнительного клинического исследования с плацебо)]". Журнал неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова . 109 (5): 20–26. ПМИД  19491814.
  9. ^ abcdef Михайлова М, Вахитова Дж. В., Ямиданов РС, Салимгареева МК, Середенин СБ, Бениш Т (октябрь 2007 г.). «Влияние ладастена на дофаминергическую нейротрансмиссию и синаптическую пластичность гиппокампа у крыс». Нейрофармакология . 53 (5): 601–608. doi :10.1016/j.neuropharm.2007.07.001. PMID  17854844. S2CID  43661752.
  10. ^ abcdefghi Oliynyk S, Oh S (сентябрь 2012 г.). «Фармакология актопротекторов: практическое применение для улучшения умственной и физической работоспособности». Biomolecules & Therapeutics . 20 (5): 446–456. doi :10.4062/biomolther.2012.20.5.446. PMC 3762282 . PMID  24009833. 
  11. ^ Таллерова АВ, Коваленко ЛП, Дурнев АД, Середенин СБ (2011). "[Влияние антиастенического препарата ладастен на уровень цитокинов и поведение в экспериментальной модели тревожной депрессии у самцов мышей линии C57BL/6]". Экспериментальная и клиническая фармакология . 74 (11): 3–5. PMID  22288152.
  12. ^ Таллерова АВ, Коваленко ЛП, Дурнев АД, Середенин СБ (ноябрь 2011). «Влияние ладастена на содержание цитокиновых маркеров воспаления и поведение мышей с экспериментальным депрессивно-подобным синдромом». Бюллетень экспериментальной биологии и медицины . 152 (1): 58–60. doi :10.1007/s10517-011-1453-2. PMID  22803040. S2CID  23634912.
  13. ^ Таллерова АВ, Коваленко ЛП, Кузнецова ОС, Дурнев АД, Середенин СБ (январь 2014). «Корректирующее действие ладастена на изменения субпопуляционного состава Т-лимфоцитов у мышей линии C57BL/6 на экспериментальной модели тревожно-депрессивного состояния». Бюллетень экспериментальной биологии и медицины . 156 (3): 335–337. doi :10.1007/s10517-014-2343-1. PMID  24771370. S2CID  13007622.
  14. ^ Кузубова Е.А., Бугаева ЛИ, Спасов А.А. (2004). "[Влияние бромантана на половое поведение и зачатие у крыс]". Экспериментальная и клиническая фармакология . 67 (3): 34–37. PMID  15341065.
  15. ^ Иёжица И.Н., Бугаева Л.И., Спасов А.А., Морозов И.С. (1999). «[Влияние препарата-актопротектора бромантана на постнатальное развитие крысят]». Экспериментальная и клиническая фармакология . 62 (6): 39–44. ПМИД  10650526.
  16. ^ abcd Иежица ИН, Спасов АА, Бугаева ЛИ (2001). «Влияние бромантана на созревание потомства и развитие рефлексов». Нейротоксикология и тератология . 23 (2): 213–222. doi :10.1016/s0892-0362(01)00119-2. PMID  11348840.
  17. ^ abc Вахитова Ю.В., Ямиданов РС, Вахитов ВА, Середенин СБ (2005). "cDNA macroarray analysis of gene expression changes in rat brain after a single injection of a 2-aminoadamantane derived". Молекулярная биология . 39 (2): 244–252. doi :10.1007/s11008-005-0035-7. ISSN  0026-8933. S2CID  39459723.
  18. ^ abcd Вахитова И, Ямиданов РС, Серединин СБ (2004). "[Ладастен индуцирует экспрессию генов, регулирующих биосинтез дофамина в различных структурах мозга крыс]". Экспериментальная и клиническая фармакология . 67 (4): 7–11. PMID  15500036.
  19. ^ abc Вахитова Ю.В., Ямиданов Р.С., Вахитов ВА, Середенин С.Б. (2005). «Влияние ладастена на экспрессию генов в мозге крыс». Доклады. Биохимия и биофизика . 401 (1–6): 150–153. doi :10.1007/s10628-005-0057-z. PMID  15999825. S2CID  28048257.
  20. ^ Вахитова И, Садовников СВ, Ямиданов РС, Середенин СБ (июль 2006). "[Деметилирование цитозина в промоторе гена тирозингидроксилазы в клетках гипоталамуса мозга крысы под действием производного аминоадамантана Ладастена]". Генетика . 42 (7): 968–975. PMID  16915929.
  21. ^ Иёжица И.Н., Бугаева Л.И., Спасов А.А., Морозов И.С. (2000). «[Влияние бромантана на неврологический статус крыс при двухмесячном курсе]». Экспериментальная и клиническая фармакология . 63 (5): 13–17. ПМИД  11109517.
  22. ^ ab Вахитова И, Салимгареева МК, Середенин СБ (2004). "[Влияние ладастена на активность протеиназы С в клетках мозга крыс]". Экспериментальная и клиническая фармакология . 67 (2): 12–15. PMID  15188752.
  23. ^ ab Морозов ИС, Иванова ИА, Лукичева ТА (2001). "[Актопротекторные и адаптогенные свойства производных адамантана (обзор)". Журнал фармацевтической химии . 35 (5): 235–238. doi :10.1023/A:1011905302667.
  24. ^ Danysz W, Dekundy A, Scheschonka A, Riederer P (февраль 2021 г.). «Амантадин: переоценка вневременных обновлений алмазной мишени и новых терапевтических возможностей». J Neural Transm (Вена) . 128 (2): 127–169. doi :10.1007/s00702-021-02306-2. PMC 7901515. PMID  33624170 . 
  25. ^ Huber TJ, Dietrich DE, Emrich HM (март 1999). «Возможное использование амантадина при депрессии». Pharmacopsychiatry . 32 (2): 47–55. doi :10.1055/s-2007-979191. PMID  10333162.
  26. ^ abc Морозов И.С., Пухова Г.С., Авдулов Н.А., Сергеева С.А., Спасов А.А., Иежица И.Н. (1999). «[Механизмы нейротропного действия бромантана]». Экспериментальная и клиническая фармакология . 62 (1): 11–14. ПМИД  10198757.
  27. ^ Зимин ИА, Абаимов ДА, Будыгин ЕА, Золотарев И, Ковалев ГИ (февраль 2010). "[Роль дофаминергической и серотонинергической систем мозга в психофармакологических эффектах ладастена и сиднокарба]". Экспериментальная и клиническая фармакология . 73 (2): 2–5. PMID  20369592.
  28. ^ Салимгареева МК, Ямиданов РС, Вахитова ЮВ, Середенин СБ (январь 2012). «Механизмы действия ладастена: активация экспрессии генов нейротрофинов и митоген-активируемых киназ». Бюллетень экспериментальной биологии и медицины . 152 (3): 313–317. doi :10.1007/s10517-012-1516-z. PMID  22803074. S2CID  15466533.
  29. ^ Бугаева Л.И., Веровский В.Е., Иежица И.Н., Спасов А.А. (2000). «[Исследование острой токсичности бромантана]». Экспериментальная и клиническая фармакология . 63 (1): 57–61. ПМИД  10763112.
  30. ^ Иежица ИН, Спасов АА, Бугаева ЛИ, Морозов ИС (апрель 2002). «Токсическое действие однократного введения бромантана на неврологический статус экспериментальных животных». Бюллетень экспериментальной биологии и медицины . 133 (4): 380–383. doi :10.1023/a:1016206306875. PMID  12124651. S2CID  3050185.
  31. ^ Иежица ИН, Спасов АА, Бугаева ЛИ, Морозов ИС (апрель 2002). «Токсическое действие однократного введения бромантана на неврологический статус экспериментальных животных». Бюллетень экспериментальной биологии и медицины . 133 (4): 380–383. doi :10.1023/A:1016206306875. PMID  12124651. S2CID  3050185.
  32. ^ Athanasiadou I, Angelis YS, Lyris E, Vonaparti A, Thomaidis NS, Koupparis MA и др. (январь 2012 г.). «Двухшаговые процедуры дериватизации для усиления ионизации анаболических стероидов в LC-ESI-MS для анализа допинг-контроля». Bioanalysis . 4 (2): 167–175. doi :10.4155/bio.11.308. PMID  22250799.
  33. ^ RU 1601978, Климова Н.В., Зайцева Н.М., Пушкартин Г.В., Пятин Б.М., Морозовк И.С., Кисляк Н.А., Щербакова О.В., Быков Н.П., "Способ синтеза n-(4-бромфенил)-n-(2-адамантил)амина" , выдано 27 октября 1995 г. 
  34. ^ RU 860446, Вальдман А.В., Зайцева Н.М., Климова Н.В., Лаврова Л.Н., Морозовна И.С., Шмар М.И., Щербакова О.В., Якубов А.А., Стрекалова С.Н., Петухов А.Г., "Замещенные н-адамантиланилины, обладающие психостимулирующей активностью", выдан 1993 г., присвоен Черкасскому. З Химреактивов 
  35. ^ Аверин АД, Улановская МА, Ковалев ВВ, Буряк АК, Орлинсон БС, Новаков ИА и др. (2010). "Palladium-catalyzed amination of isometric dihalobenzenes with 1- and 2-aminoadamantanes". Журнал органической химии . 46 (1): 64–72. doi :10.1134/S1070428010010069. S2CID  85441518.
  36. ^ ab Stiver HG (27 октября 2006 г.). «Лечение гриппа». В Mandell L, Woodhead M, Ewig S, Torres A (ред.). Респираторные инфекции . CRC Press. стр. 243–. ISBN 978-0-340-81694-3.
  37. ^ ab Oertel WH, Fahn S (2003). «Паркинсонизм». В Brandt T (ред.). Неврологические расстройства: течение и лечение . Gulf Professional Publishing. стр. 1047–. ISBN 978-0-12-125831-3.
  38. ^ Nakamura T, Lipton SA (6 октября 2009 г.). "Возбуждающие аминокислоты, S-нитрозилирование и неправильное сворачивание белков при нейродегенеративных заболеваниях: защита мемантином и нитромемантином при NMDA-Gated". В Channels Packer L, Sies H, Eggersdorfer M, Cadenas E (ред.). Микронутриенты и здоровье мозга . CRC Press. стр. 71–. ISBN 978-1-4200-7352-2.
  39. ^ Крапивин СВ, Сергеева СА, Морозов ИС (1998). «Сравнительный анализ влияния адапромина, мидантана и бромантана на биоэлектрическую активность мозга крыс». Бюллетень экспериментальной биологии и медицины . 125 (2): 151–155. doi :10.1007/BF02496845. ISSN  0007-4888. S2CID  21940190.
  40. ^ Габбард GO (2007). "Деменция, вызванная лобно-височной долевой дегенерацией". Gabbard's Treatments of Psychiatric Disorders . American Psychiatric Pub. стр. 174–. ISBN 978-1-58562-216-0.
  41. ^ Крапивин С.В., Сергеева С.А., Морозов И.С. (ноябрь 1993 г.). «[Количественный фармако-электроэнцефалографический анализ действия бромантана]». Бюллетень Экспериментальной Биологии и Медицины . 116 (11): 515–518. дои : 10.1007/BF00805158. PMID  8312546. S2CID  34884133.
  42. ↑ Бернат П., Пайен А., Ле Брюман-Пайен С., Хьюгон М., Сеппа Ф. (сентябрь 1997 г.). «Бромонтан, новый допинг». Ланцет . 350 (9082): 963–964. дои : 10.1016/S0140-6736(05)63310-7 . PMID  9314900. S2CID  34909949.
  43. ^ Сюняков С.А., Гришин С.А., Телешова Е.С., Незнамов Г.Г., Середенин С.Б. (2006). «[Пилотное клиническое исследование ладастена]». Экспериментальная и клиническая фармакология . 69 (4): 10–15. ПМИД  16995430.

Внешние ссылки