Ганглиозная клетка сетчатки ( RGC ) — это тип нейрона , расположенный вблизи внутренней поверхности ( слой ганглиозных клеток ) сетчатки глаза . Он получает зрительную информацию от фоторецепторов через два типа промежуточных нейронов: биполярные клетки и амакриновые клетки сетчатки . Амакриновые клетки сетчатки , в частности клетки узкого поля, важны для создания функциональных субъединиц в слое ганглиозных клеток и обеспечения того, чтобы ганглиозные клетки могли наблюдать за небольшой точкой, перемещающейся на небольшое расстояние. [1] Ганглиозные клетки сетчатки коллективно передают формирующую и не формирующую изображение зрительную информацию от сетчатки в форме потенциала действия в несколько областей таламуса , гипоталамуса и среднего мозга или среднего мозга .
Ганглиозные клетки сетчатки значительно различаются по размеру, связям и реакциям на зрительную стимуляцию, но все они имеют одно определяющее свойство: длинный аксон , который простирается в мозг. Эти аксоны образуют зрительный нерв , зрительный перекрест и зрительный тракт .
Небольшой процент ганглиозных клеток сетчатки не вносит существенного вклада в зрение, но сам по себе является светочувствительным; их аксоны образуют ретиногипоталамический тракт и участвуют в циркадных ритмах и зрачковом световом рефлексе , изменении размера зрачка.
В сетчатке человека содержится около 0,7–1,5 миллионов ганглиозных клеток сетчатки. [2] При наличии около 4,6 миллионов колбочек и 92 миллионов палочек , или 96,6 миллионов фоторецепторов на сетчатку, [3] в среднем каждая ганглиозная клетка сетчатки получает входные сигналы от примерно 100 палочек и колбочек. Однако эти цифры сильно различаются у разных людей и зависят от расположения сетчатки. В центральной ямке (центр сетчатки) одна ганглиозная клетка будет взаимодействовать всего с пятью фоторецепторами. На крайней периферии (краю сетчатки) одна ганглиозная клетка будет получать информацию от многих тысяч фоторецепторов. [ необходима цитата ]
Ганглиозные клетки сетчатки спонтанно генерируют потенциалы действия с базовой частотой в состоянии покоя. Возбуждение ганглиозных клеток сетчатки приводит к увеличению частоты активации, тогда как торможение приводит к снижению частоты активации.
Существует большое разнообразие типов ганглиозных клеток у разных видов. У приматов, включая людей, обычно выделяют три класса RGC:
Типы W, X и Y ретинальных ганглиев возникли в результате исследований кошек. [4] [5] [6] Эти физиологические типы тесно связаны с соответствующими морфологическими типами ретинальных ганглиев , и . [5] : 416
На основании их проекций и функций выделяют по крайней мере пять основных классов ганглиозных клеток сетчатки:
Ганглиозные клетки сетчатки P-типа проецируются в мелкоклеточные слои латерального коленчатого ядра . Эти клетки известны как карликовые ганглиозные клетки сетчатки из-за небольших размеров их дендритных деревьев и клеточных тел. Около 80% всех ганглиозных клеток сетчатки являются карликовыми клетками мелкоклеточного пути . Они получают входные сигналы от относительно небольшого количества палочек и колбочек. Они имеют низкую скорость проводимости и реагируют на изменения цвета, но слабо реагируют на изменения контрастности, если только изменение не велико. У них простые рецептивные поля центр-окружение , где центр может быть либо ВКЛ, либо ВЫКЛ, а окружение — наоборот.
Ганглиозные клетки сетчатки М-типа проецируются в магноцеллюлярные слои латерального коленчатого ядра. Эти клетки известны как парасольные ганглиозные клетки сетчатки, исходя из больших размеров их дендритных деревьев и клеточных тел. Около 10% всех ганглиозных клеток сетчатки являются парасольными клетками, и эти клетки являются частью магноцеллюлярного пути. Они получают входные сигналы от относительно большого количества палочек и колбочек. Они обладают высокой скоростью проводимости и могут реагировать на слабоконтрастные стимулы, но не очень чувствительны к изменениям цвета. У них гораздо большие рецептивные поля , которые, тем не менее, также являются центрально-окружными.
Ганглиозные клетки сетчатки типа BiK проецируются в кониоцеллюлярные слои латерального коленчатого ядра. Ганглиозные клетки сетчатки типа K были идентифицированы лишь сравнительно недавно. Кониоцеллюлярные означает «клетки размером с пыль»; из-за их небольшого размера их было трудно обнаружить. Около 10% всех ганглиозных клеток сетчатки являются двуслойными клетками, и эти клетки проходят через кониоцеллюлярный путь. Они получают входные сигналы от промежуточного количества палочек и колбочек. Они могут быть вовлечены в цветовое зрение. У них очень большие рецептивные поля , которые имеют только центры (без окружения) и всегда ВКЛЮЧЕНЫ для синей колбочки и ВЫКЛЮЧЕНЫ для красной и зеленой колбочки.
Фоточувствительные ганглиозные клетки , включая, но не ограничиваясь, гигантскими ганглиозными клетками сетчатки, содержат собственный фотопигмент , меланопсин , который позволяет им напрямую реагировать на свет даже при отсутствии палочек и колбочек. Они проецируются, среди прочего, в супрахиазматическое ядро (SCN) через ретиногипоталамический тракт для установки и поддержания циркадных ритмов . Другие ганглиозные клетки сетчатки, проецирующиеся в латеральное коленчатое ядро (LGN), включают клетки, создающие связи с ядром Эдингера-Вестфаля (EW), для контроля зрачкового светового рефлекса , и гигантские ганглиозные клетки сетчатки .
Большинство зрелых ганглиозных клеток способны генерировать потенциалы действия с высокой частотой из-за экспрессии ими калиевых каналов Kv3 . [9] [10] [11]
Дегенерация аксонов ганглиозных клеток сетчатки ( зрительного нерва ) является отличительным признаком глаукомы . [12]
Ганглиозные клетки сетчатки (RGC) рождаются между 11-м эмбриональным днем и нулевым постнатальным днем у мыши и между 5-й и 18-й неделями внутриутробного развития человека. [13] [14] [15] У млекопитающих RGC обычно добавляются вначале в дорсальной центральной части глазного бокала или зачатка глаза. Затем рост RC распространяется оттуда вентрально и периферически волнообразно. [16] Этот процесс зависит от множества факторов, начиная от сигнальных факторов, таких как FGF3 и FGF8, и заканчивая надлежащим ингибированием сигнального пути Notch. Самое главное, что bHLH (базовая спираль-петля-спираль)-домен, содержащий транскрипционный фактор Atoh7, и его нижестоящие эффекторы, такие как Brn3b и Isl-1, работают над тем, чтобы способствовать выживанию и дифференцировке RGC . [13] «Волна дифференциации», которая управляет развитием RGC по всей сетчатке, также регулируется, в частности, факторами bHLH Neurog2 и Ascl1 и сигналами FGF/Shh, исходящими с периферии. [13] [16] [17]
Ранние предшественники RGC обычно расширяют отростки, соединяющиеся с внутренней и внешней ограничивающими мембранами сетчатки, при этом внешний слой примыкает к пигментному эпителию сетчатки , а внутренний — к будущему стекловидному телу. Сома клетки будет тянуться к пигментному эпителию, проходить терминальное деление и дифференциацию клеток, а затем мигрировать обратно к внутренней ограничивающей мембране в процессе, называемом сомальной транслокацией . Кинетика сомальной транслокации RGC и лежащие в ее основе механизмы лучше всего изучены у данио-рерио . [18] Затем RGC расширит аксон в слое ганглиозных клеток сетчатки, который направляется контактом с ламинином . [19] Ретракция апикального отростка RGC, вероятно, опосредована сигнализацией Slit–Robo . [13]
ГКС будут расти вдоль глиальных концевых ножек, расположенных на внутренней поверхности (сторона, ближайшая к будущему стекловидному телу). Молекула адгезии нейронных клеток (N-CAM) будет опосредовать это присоединение посредством гомофильных взаимодействий между молекулами подобных изоформ (A или B). Сигнализация щели также играет роль, предотвращая рост ГКС в слои за пределами слоя оптических волокон. [20]
Аксоны из RGC будут расти и расширяться по направлению к зрительному диску , где они выходят из глаза. После дифференциации они граничат с ингибирующей периферической областью и центральной привлекательной областью, тем самым способствуя расширению аксона по направлению к зрительному диску. CSPG существуют вдоль нейроэпителия сетчатки (поверхность, над которой лежат RGC) в периферическом высоком-центральном низком градиенте. [13] Slit также экспрессируется по похожей схеме, секретируется из клеток в хрусталике. [20] Молекулы адгезии, такие как N-CAM и L1, будут способствовать росту в центре, а также помогут правильно связать (связать) аксоны RGC вместе. Shh экспрессируется в высоком центральном, низком периферическом градиенте, способствуя расширению центрально-проецирующих аксонов RGC через Patched-1, основной рецептор для Shh, опосредованной сигнализации. [21]
RGCs выходят из слоя ганглиозных клеток сетчатки через диск зрительного нерва, что требует поворота на 45°. [13] Это требует сложных взаимодействий с глиальными клетками диска зрительного нерва, которые будут экспрессировать локальные градиенты Netrin-1, морфогена , который будет взаимодействовать с рецептором Deleted in Colorectal Cancer (DCC) на конусах роста аксона RGC. Этот морфоген изначально привлекает аксоны RGC, но затем, через внутреннее изменение конуса роста RGC, netrin-1 становится отталкивающим, отталкивая аксон от диска зрительного нерва. [22] Это опосредовано через механизм, зависящий от цАМФ. Кроме того, могут быть задействованы также CSPG и сигнализация Eph–ephrin.
RGCs будут расти вдоль глиальных клеточных окончаний в зрительном нерве. Эти глиальные клетки будут секретировать отталкивающий семафорин 5a и Slit в окружающем виде, покрывая зрительный нерв, что гарантирует их сохранение в зрительном нерве. Vax1, фактор транскрипции, экспрессируется вентральным промежуточным мозгом и глиальными клетками в области, где формируется хиазма, и он также может секретироваться для контроля образования хиазмы. [23]
Когда RGC приближаются к зрительному перекресту, точке, в которой встречаются два зрительных нерва, в вентральном промежуточном мозге около 10–11 дня эмбрионального развития у мыши, они должны принять решение перейти в контралатеральный зрительный тракт или остаться в ипсилатеральном зрительном тракте. У мыши около 5% RGC, в основном те, которые исходят из вентрально-височной области серпа (VTc) сетчатки, останутся ипсилатеральными, в то время как остальные 95% RGC пересекутся. [13] Это в значительной степени контролируется степенью бинокулярного перекрытия между двумя полями зрения в обоих глазах. У мышей нет значительного перекрытия, тогда как у людей, у которых оно есть, около 50% RGC пересекутся, а 50% останутся ипсилатеральными.
Как только RGC достигают хиазмы, глиальные клетки, поддерживающие их, изменят морфологию с интрафасцикулярной на радиальную. Группа диэнцефальных клеток, которые экспрессируют клеточный поверхностный антиген, специфический для стадии эмбриональный антиген (SSEA)-1 и CD44, сформируют перевернутую V-образную форму. [24] Они установят заднюю сторону границы зрительного перекреста. Кроме того, здесь важна сигнализация Slit: протеогликаны сульфата гепарина, белки в ECM, закрепят морфоген Slit в определенных точках задней границы перекреста. [25] RGC начнут экспрессировать Robo, рецептор для Slit, в этой точке, тем самым облегчая отталкивание.
Аксоны RGC, направляющиеся в контралатеральный зрительный тракт, должны пересечься. Shh, экспрессируемый вдоль средней линии в вентральном промежуточном мозге, обеспечивает отталкивающий сигнал, чтобы не допустить эктопического пересечения RGC средней линии. Однако в этом градиенте образуется отверстие, что позволяет RGC пересечься.
Молекулы, опосредующие притяжение, включают NrCAM, который экспрессируется растущими RGC и срединной глией и действует вместе с Sema6D, опосредованно через рецептор плексина-A1. [13] VEGF-A высвобождается из средней линии и направляет RGC на контралатеральный путь, опосредованный рецептором нейропилина-1 (NRP1). [26] цАМФ, по-видимому, очень важен для регуляции продукции белка NRP1, тем самым регулируя реакцию конусов роста на градиент VEGF-A в хиазме. [27]
Единственным компонентом у мышей, проецирующимся ипсилатерально, являются RGC из вентрально-височного полумесяца в сетчатке, и только потому, что они экспрессируют фактор транскрипции Zic2. Zic2 будет способствовать экспрессии рецептора тирозинкиназы EphB1, который посредством прямой сигнализации (см. обзор Xu et al. [28] ) будет связываться с лигандом эфрином B2, экспрессируемым срединной глией, и отталкиваться, чтобы отвернуться от хиазмы. Некоторые VTc RGC будут проецироваться контралатерально, потому что они экспрессируют фактор транскрипции Islet-2, который является отрицательным регулятором продукции Zic2. [29]
Shh также играет ключевую роль в сохранении аксонов RGC ипсилатерально. Shh экспрессируется контралатерально выступающими RGC и глиальными клетками средней линии. Boc, или Brother of CDO (CAM-связанный/снижаемый онкогенами), корецептор Shh, который влияет на сигнализацию Shh через Ptch1, [30], по-видимому, опосредует это отталкивание, поскольку он присутствует только на конусах роста, исходящих от ипсилатерально выступающих RGC. [21]
Другие факторы, влияющие на ипсилатеральный рост RGC, включают семейство тенейринов, которые представляют собой трансмембранные адгезионные белки, использующие гомофильные взаимодействия для управления направлением, и Nogo, который экспрессируется срединной радиальной глией. [31] [32] Рецептор Nogo экспрессируется только VTc RGC. [13]
Наконец, другие факторы транскрипции, по-видимому, играют важную роль в изменении. Например, Foxg1, также называемый Brain-Factor 1, и Foxd1, также называемый Brain Factor 2, являются факторами транскрипции с крылатой спиралью, которые экспрессируются в носовых и височных глазных бокалах, а глазные пузырьки начинают эвагинировать из нервной трубки. Эти факторы также экспрессируются в вентральном промежуточном мозге, причем Foxd1 экспрессируется около хиазмы, в то время как Foxg1 экспрессируется более рострально. Они, по-видимому, играют роль в определении ипсилатеральной проекции, изменяя экспрессию продукции рецепторов Zic2 и EphB1. [13] [33]
Выйдя из зрительного перекреста, ГКС будут распространяться дорсокаудально вдоль вентральной диэнцефальной поверхности, образуя зрительный тракт, который направит их к верхнему холмику и латеральному коленчатому ядру у млекопитающих или к тектуму у низших позвоночных. [13] Sema3d, по-видимому, способствует росту, по крайней мере, в проксимальном зрительном тракте, а перестройки цитоскелета на уровне конуса роста, по-видимому, имеют важное значение. [34]
У большинства млекопитающих аксоны ганглиозных клеток сетчатки не миелинизированы там, где они проходят через сетчатку. Однако части аксонов, которые находятся за пределами сетчатки, миелинизированы. Этот рисунок миелинизации функционально объясняется относительно высокой непрозрачностью миелина — миелинизированные аксоны, проходящие через сетчатку, поглощали бы часть света до того, как он достигнет слоя фоторецепторов, что снижает качество зрения. Существуют заболевания глаз человека, при которых это действительно происходит. У некоторых позвоночных, таких как курица, аксоны ганглиозных клеток миелинизированы внутри сетчатки. [35]