stringtranslate.com

Гематоэнцефалический барьер

Гематоэнцефалический барьер ( ГЭБ ) представляет собой высокоселективную полупроницаемую границу эндотелиальных клеток , которая регулирует перенос растворенных веществ и химических веществ между кровеносной системой и центральной нервной системой , тем самым защищая мозг от вредных или нежелательных веществ в крови . [1] Гематоэнцефалический барьер образован эндотелиальными клетками стенки капилляров , астроцитарными окончаниями, покрывающими капилляры, и перицитами, встроенными в базальную мембрану капилляров . [2] Эта система позволяет проходить некоторым малым молекулам путем пассивной диффузии , а также осуществлять селективный и активный транспорт различных питательных веществ, ионов, органических анионов и макромолекул, таких как глюкоза и аминокислоты , которые имеют решающее значение для нервной функции. [3]

Гематоэнцефалический барьер ограничивает прохождение патогенов , диффузию растворенных веществ в крови и крупных или гидрофильных молекул в спинномозговую жидкость , одновременно допуская диффузию гидрофобных молекул (O 2 , CO 2 , гормоны) и мелких неполярных молекул. [4] [5] Клетки барьера активно транспортируют продукты метаболизма , такие как глюкоза, через барьер, используя специфические транспортные белки . [6] Барьер также ограничивает прохождение периферических иммунных факторов, таких как сигнальные молекулы, антитела и иммунные клетки, в центральную нервную систему, тем самым защищая мозг от повреждений, вызванных периферическими иммунными событиями. [7]

Специализированные структуры мозга, участвующие в сенсорной и секреторной интеграции в нейронных цепях мозга — околожелудочковые органы и сосудистые сплетения — напротив, имеют высокопроницаемые капилляры. [8]

Структура

Часть сети капилляров, снабжающих клетки мозга.
Астроциты типа 1, окружающие капилляры в мозге
Рисунок, показывающий строение кровеносных сосудов внутри мозга.

ГЭБ возникает из-за селективности плотных контактов между эндотелиальными клетками капилляров мозга, ограничивая прохождение растворенных веществ. [1] На границе между кровью и мозгом эндотелиальные клетки непрерывно соединены этими плотными контактами, которые состоят из более мелких субъединиц трансмембранных белков , таких как окклюдин , клаудины (например, клаудин-5 ), молекулы адгезии соединений (например, JAM-A). [6] Каждый из этих белков плотных контактов стабилизируется на мембране эндотелиальных клеток другим белковым комплексом, который включает в себя белки-каркасы, такие как белок плотных контактов 1 (ZO1) и связанные с ним белки. [6]

ГЭБ состоит из эндотелиальных клеток, ограничивающих прохождение веществ из крови более избирательно, чем эндотелиальные клетки капилляров в других частях тела. [9] Выступы астроцитарных клеток, называемые астроцитарными ножками (также известные как « глиальные ограничители »), окружают эндотелиальные клетки ГЭБ, обеспечивая биохимическую поддержку этим клеткам. [10] ГЭБ отличается от довольно похожего барьера кровь-спинномозговая жидкость , который является функцией хориоидальных клеток хориоидального сплетения , и от барьера кровь-ретиналь , который можно считать частью целого царства таких барьеров. [11]

Не все сосуды в человеческом мозге проявляют свойства ГЭБ. Некоторые примеры этого включают в себя околожелудочковые органы , крышу третьего и четвертого желудочков , капилляры в шишковидной железе на крыше промежуточного мозга и шишковидную железу . Шишковидная железа выделяет гормон мелатонин «прямо в системный кровоток», [12] таким образом, мелатонин не подвержен влиянию гематоэнцефалического барьера. [13]

Разработка

ГЭБ, по-видимому, функционирует к моменту рождения. P-гликопротеин , транспортер , уже существует в эмбриональном эндотелии. [14]

Измерение поглощения мозгом различных растворенных веществ, содержащихся в крови, показало, что эндотелиальные клетки новорожденных функционально схожи с эндотелиальными клетками взрослых [15] , что указывает на то, что селективный ГЭБ действует при рождении.

У мышей потеря клаудина-5 во время развития является летальной и приводит к избирательному по размеру (до 742 Да) разрыхлению ГЭБ. [16] Мозаичное удаление клаудина-5 во взрослых эндотелиальных клетках (у мышей) выявляет утечку ГЭБ до молекулы 10 кДа через 6 дней после удаления клаудина-5 и летальность через 10 дней после удаления, что демонстрирует критическую роль клаудина-5 в ГЭБ у взрослых. [17]

Функция

Гематоэнцефалический барьер эффективно защищает мозговую ткань от циркулирующих патогенов и других потенциально токсичных веществ. [18] Соответственно, инфекции мозга, передающиеся через кровь, редки. [1] Инфекции мозга, которые все же случаются, часто трудно поддаются лечению. Антитела слишком велики, чтобы преодолеть гематоэнцефалический барьер, и только определенные антибиотики способны пройти. [19] В некоторых случаях лекарство необходимо вводить непосредственно в спинномозговую жидкость, откуда оно может попасть в мозг, пересекая гематоэнцефалический барьер . [20] [21]

Циркумвентрикулярные органы

Циркумвентрикулярные органы (ЦВО) представляют собой отдельные структуры, расположенные рядом с четвертым желудочком или третьим желудочком в головном мозге и характеризующиеся плотными капиллярными руслами с проницаемыми эндотелиальными клетками в отличие от клеток гематоэнцефалического барьера. [22] [23] К ЦВО, имеющим высокопроницаемые капилляры, относятся area postrema , субфорникальный орган , сосудистый орган терминальной пластинки , срединное возвышение , эпифиз и три доли гипофиза . [ 22] [24]

Проницаемые капилляры сенсорных CVO (area postrema, субфорникальный орган, сосудистый орган терминальной пластинки) позволяют быстро обнаруживать циркулирующие сигналы в системной крови, в то время как капилляры секреторных CVO (срединное возвышение, эпифиз, доли гипофиза) облегчают транспортировку сигналов, полученных из мозга, в циркулирующую кровь. [22] [23] Следовательно, проницаемые капилляры CVO являются точкой двунаправленной связи кровь-мозг для нейроэндокринной функции. [22] [24] [25]

Специализированные проницаемые зоны

Пограничные зоны между мозговой тканью «позади» гематоэнцефалического барьера и зонами, «открытыми» для сигналов крови в некоторых CVO, содержат специализированные гибридные капилляры, которые более проницаемы, чем типичные мозговые капилляры, но не настолько проницаемы, как капилляры CVO. Такие зоны существуют на границе area postrema — nucleus tractus solitarii (NTS), [26] и срединного возвышения — дугообразного ядра гипоталамуса . [25] [27] Эти зоны, по-видимому, функционируют как области быстрого транзита для мозговых структур, участвующих в различных нейронных цепях — таких как NTS и дугообразное ядро ​​— для получения сигналов крови, которые затем передаются в нейронный выход. [25] [26] Проницаемая капиллярная зона, общая для срединного возвышения и дугообразного ядра гипоталамуса, увеличивается за счет широких перикапиллярных пространств, что облегчает двунаправленный поток растворенных веществ между двумя структурами и указывает на то, что срединное возвышение является не только секреторным органом, но и может быть сенсорным органом. [25] [27]

Терапевтические исследования

Как мишень для наркотиков

Гематоэнцефалический барьер образован эндотелием капилляров мозга и не пропускает в мозг 100% крупномолекулярных нейротерапевтических препаратов и более 98% всех мелкомолекулярных препаратов. [28] Преодоление трудности доставки терапевтических агентов в определенные области мозга представляет собой серьезную проблему для лечения большинства заболеваний мозга. [29] [30] В своей нейропротекторной роли гематоэнцефалический барьер препятствует доставке многих потенциально важных диагностических и терапевтических агентов в мозг. Терапевтические молекулы и антитела, которые в противном случае могли бы быть эффективными в диагностике и терапии, не проникают через ГЭБ в достаточных количествах, чтобы быть клинически эффективными. [29] Для преодоления этой проблемы некоторые пептиды, способные естественным образом проникать через ГЭБ, широко исследовались в качестве системы доставки лекарств. [31]

Механизмы доставки лекарств в мозг включают прохождение либо «через», либо «за» ГЭБ. Методы доставки лекарств в мозг в единичных дозах через ГЭБ влекут за собой его разрушение осмотическим путем или биохимически с использованием вазоактивных веществ, таких как брадикинин , [32] или даже путем локализованного воздействия высокоинтенсивного сфокусированного ультразвука (HIFU) . [33]

Другие методы, используемые для прохождения через ГЭБ, могут включать использование эндогенных транспортных систем, включая транспортеры, опосредованные переносчиками, такие как переносчики глюкозы и аминокислот, трансцитоз , опосредованный рецепторами для инсулина или трансферрина , и блокирование активных транспортеров оттока, таких как p-гликопротеин . [29] Некоторые исследования показали, что векторы, нацеленные на транспортеры ГЭБ, такие как рецептор трансферрина , как было обнаружено, остаются запертыми в эндотелиальных клетках мозга капилляров, вместо того, чтобы переправляться через ГЭБ в целевую область. [29] [34]

Интраназальное введение

Мозг может быть направлен неинвазивно через носовой проход. Лекарства, которые остаются в проходе после мукоцилиарного очищения, попадают в мозг тремя путями: (1) обонятельный нерв-обонятельная луковица-мозг; (2) тройничный нерв-мозг; и (3) легкие/желудочно-кишечный тракт-кровь-мозг [35] Первый и второй методы задействуют нервы, поэтому они используют нейрональный путь, а третий — через системный кровоток. Однако эти методы менее эффективны для доставки лекарств, поскольку они являются непрямыми методами.

Наночастицы

Нанотехнология находится на стадии предварительного исследования на предмет ее потенциала для облегчения переноса лекарств через ГЭБ. [29] [36] [37] Капиллярные эндотелиальные клетки и связанные с ними перициты могут быть аномальными в опухолях, а гематоэнцефалический барьер не всегда может быть неповрежденным в опухолях мозга. [37] Другие факторы, такие как астроциты , могут способствовать устойчивости опухолей мозга к терапии с использованием наночастиц. [38] Жирорастворимые молекулы массой менее 400 дальтон могут свободно диффундировать через ГЭБ посредством пассивной диффузии, опосредованной липидами . [39]

Ущерб при травмах и заболеваниях

Гематоэнцефалический барьер может быть поврежден при некоторых неврологических заболеваниях , как показали нейровизуализационные исследования болезни Альцгеймера , бокового амиотрофического склероза , эпилепсии , ишемического инсульта, [18] [40] [41] [42] и черепно-мозговой травмы , [29] а также при системных заболеваниях , таких как печеночная недостаточность . [1] Такие эффекты, как нарушение транспорта глюкозы и дегенерация эндотелия, могут привести к метаболической дисфункции в мозге и повышенной проницаемости ГЭБ для провоспалительных факторов, что потенциально позволяет антибиотикам и фагоцитам перемещаться через ГЭБ. [1] [29] Однако при многих нейродегенеративных заболеваниях точная причина и патология остаются неизвестными. До сих пор неясно, является ли дисфункция ГЭБ при заболевании причинным агентом, результатом заболевания или где-то посередине.

История

Исследование 1898 года показало, что низкоконцентрированные « желчные соли » не влияли на поведение при введении в кровь животных. Таким образом, теоретически, соли не проникали в мозг. [43]

Два года спустя Макс Левандовски , возможно, был первым, кто ввел термин «гематоэнцефалический барьер» в 1900 году, ссылаясь на гипотетическую полупроницаемую мембрану. [44] Существуют некоторые споры по поводу создания термина «гематоэнцефалический барьер » , поскольку его часто приписывают Левандовски, но он не появляется в его работах. Создателем термина, возможно, была Лина Штерн . [45] Штерн была русским ученым, которая опубликовала свои работы на русском и французском языках. Из-за языкового барьера между ее публикациями и англоговорящими учеными это могло сделать ее работу менее известным источником термина.

Все это время бактериолог Пауль Эрлих изучал окрашивание , процедуру, которая используется во многих микроскопических исследованиях, чтобы сделать тонкие биологические структуры видимыми с помощью химических красителей. [46] Когда Эрлих вводил некоторые из этих красителей (особенно анилиновые красители , которые тогда широко использовались), краситель окрашивал все органы некоторых видов животных, за исключением их мозга. [46] В то время Эрлих приписывал это отсутствие окрашивания тому, что мозг просто не улавливал достаточное количество красителя. [44]

Однако в более позднем эксперименте в 1913 году Эдвин Гольдман (один из учеников Эрлиха) ввел краситель непосредственно в спинномозговую жидкость мозга животных. Он обнаружил, что мозг действительно окрасился, но остальная часть тела — нет, что продемонстрировало существование компартментализации между ними. В то время считалось, что сами кровеносные сосуды ответственны за барьер, поскольку никакой очевидной мембраны обнаружить не удалось.

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abcde Daneman R, Prat A (январь 2015). "Гематоэнцефалический барьер". Cold Spring Harbor Perspectives in Biology . 7 (1): a020412. doi :10.1101/cshperspect.a020412. PMC 4292164.  PMID 25561720  .
  2. ^ Ballabh P, Braun A, Nedergaard M (июнь 2004 г.). «Гематоэнцефалический барьер: обзор: структура, регуляция и клинические аспекты». Neurobiology of Disease . 16 (1): 1–13. doi :10.1016/j.nbd.2003.12.016. PMID  15207256. S2CID  2202060.
  3. ^ Gupta S, Dhanda S, Sandhir R (2019). «Анатомия и физиология гематоэнцефалического барьера». В Gao H, Gao X (ред.). Brain Targeted Drug Delivery System. Academic Press. стр. 7–31. doi : 10.1016/b978-0-12-814001-7.00002-0. ISBN 978-0-12-814001-7. S2CID  91847478 . Получено 2023-11-02 .
  4. ^ Obermeier B, Daneman R, Ransohoff RM (декабрь 2013 г.). «Развитие, поддержание и разрушение гематоэнцефалического барьера». Nature Medicine . 19 (12): 1584–96. doi :10.1038/nm.3407. PMC 4080800. PMID  24309662 . 
  5. ^ Кадри Х, Нурани Б, Кукулло Л (ноябрь 2020 г.). «Обзор гематоэнцефалического барьера по структуре, функции, нарушению и биомаркерам целостности». Жидкостные барьеры ЦНС . 17 (1): 69. doi : 10.1186/s12987-020-00230-3 . PMC 7672931. PMID  33208141 . 
  6. ^ abc Stamatovic SM, Keep RF, Andjelkovic AV (сентябрь 2008 г.). «Соединения эндотелиальных клеток мозга: как «открыть» гематоэнцефалический барьер». Current Neuropharmacology . 6 (3): 179–92. doi :10.2174/157015908785777210. PMC 2687937 . PMID  19506719. 
  7. ^ Muldoon LL, Alvarez JI, Begley DJ, Boado RJ, Del Zoppo GJ, Doolittle ND и др. (январь 2013 г.). «Иммунологическая привилегия в центральной нервной системе и гематоэнцефалическом барьере». Журнал мозгового кровотока и метаболизма . 33 (1): 13–21. doi :10.1038/jcbfm.2012.153. PMC 3597357. PMID  23072749 . 
  8. ^ Kaur C, Ling EA (сентябрь 2017 г.). «Окружные желудочковые органы». Гистология и гистопатология . 32 (9): 879–892. doi :10.14670/HH-11-881. PMID  28177105.
  9. ^ van Leeuwen LM, Evans RJ, Jim KK, Verboom T, Fang X, Bojarczuk A и др. (февраль 2018 г.). «Трансгенная модель зебровой рыбы для изучения in vivo барьеров крови и хороидного сплетения мозга с использованием клаудина 5». Biology Open . 7 (2): bio030494. doi :10.1242/bio.030494. PMC 5861362. PMID  29437557. 
  10. ^ Abbott NJ, Rönnbäck L, Hansson E (январь 2006 г.). «Взаимодействие астроцитов и эндотелия на гематоэнцефалическом барьере». Nature Reviews. Neuroscience . 7 (1): 41–53. doi :10.1038/nrn1824. PMID  16371949. S2CID  205500476.
  11. ^ Hamilton RD, Foss AJ, Leach L (декабрь 2007 г.). «Создание человеческой in vitro модели внешнего гематоретинального барьера». Журнал анатомии . 211 (6): 707–16. doi :10.1111/j.1469-7580.2007.00812.x. PMC 2375847. PMID 17922819  . Значок открытого доступа
  12. ^ Pritchard TC, Alloway KD (1999). Medical Neuroscience (1-е изд.). Fence Creek Publishing. стр. 76–77. ISBN 978-1-889325-29-3. OCLC  41086829.
  13. ^ Gilgun-Sherki Y, Melamed E, Offen D (июнь 2001 г.). «Нейродегенеративные заболевания, вызванные окислительным стрессом: потребность в антиоксидантах, проникающих через гематоэнцефалический барьер». Neuropharmacology . 40 (8): 959–75. doi :10.1016/S0028-3908(01)00019-3. PMID  11406187. S2CID  15395925.
  14. ^ Tsai CE, Daood MJ, Lane RH, Hansen TW, Gruetzmacher EM, Watchko JF (январь 2002 г.). «Экспрессия P-гликопротеина в мозге мыши увеличивается с созреванием». Biology of the Neonate . 81 (1): 58–64. doi :10.1159/000047185. PMID  11803178. S2CID  46815691.
  15. ^ Braun LD, Cornford EM, Oldendorf WH (январь 1980). «Гематоэнцефалический барьер новорожденного кролика избирательно проницаем и существенно отличается от взрослого». Journal of Neurochemistry . 34 (1): 147–52. doi :10.1111/j.1471-4159.1980.tb04633.x. PMID  7452231. S2CID  21944159.
  16. ^ Nitta T, Hata M, Gotoh S, Seo Y, Sasaki H, Hashimoto N и др. (май 2003 г.). «Избирательное по размеру ослабление гематоэнцефалического барьера у мышей с дефицитом клаудина-5». The Journal of Cell Biology . 161 (3): 653–60. doi :10.1083/jcb.200302070. PMC 2172943. PMID  12743111 . 
  17. ^ Васкес-Лиебанас Е, Моччи Г, Ли В, Лавинья Б, Редди А, О'Коннор С, Хадсон Н, Эльбек З, Николудис И, Генгель К, Ванландевейк М, Кэмпбелл М, Бетсхольц С, Мэй Массачусетс (2024-03) -26). «Мозаичная делеция клаудина-5 выявляет быстрые неклеточно-автономные последствия нарушения гематоэнцефалического барьера». Отчеты по ячейкам . 43 (3): 113911. doi :10.1016/j.celrep.2024.113911. ISSN  2211-1247. ПМИД  38446668.
  18. ^ ab Abdullahi W, Tripathi D, Ronaldson PT (сентябрь 2018 г.). «Дисфункция гематоэнцефалического барьера при ишемическом инсульте: воздействие на плотные контакты и транспортеры для защиты сосудов». American Journal of Physiology. Cell Physiology . 315 (3): C343–C356. doi : 10.1152/ajpcell.00095.2018. PMC 6171039. PMID  29949404. 
  19. ^ Raza MW, Shad A, Pedler SJ, Karamat KA (март 2005 г.). «Проникновение и активность антибиотиков при абсцессе мозга». Журнал Коллегии врачей и хирургов — Пакистан . 15 (3): 165–167. PMID  15808097.
  20. ^ Pardridge WM (январь 2011 г.). «Транспорт лекарств в мозг через спинномозговую жидкость». Жидкости и барьеры ЦНС . 8 (1): 7. doi : 10.1186/2045-8118-8-7 . PMC 3042981. PMID  21349155 . 
  21. ^ Чен Ю, Имаи Х, Ито А, Сайто Н (2013). «Новый модифицированный метод инъекции в спинномозговую жидкость через мозжечково-медуллярную цистерну мышам». Acta Neurobiologiae Experimentalis . 73 (2): 304–311. дои : 10.55782/ane-2013-1938 . ПМИД  23823990.
  22. ^ abcd Gross PM, Weindl A (декабрь 1987 г.). «Вглядываясь в окна мозга». Журнал мозгового кровотока и метаболизма . 7 (6): 663–72. doi : 10.1038/jcbfm.1987.120 . PMID  2891718.
  23. ^ ab Gross PM (1992). "Глава 31: Капилляры околожелудочковых органов". Околожелудочковые органы и среда мозговой жидкости - молекулярные и функциональные аспекты . Прогресс в исследовании мозга. Том 91. С. 219–33. doi :10.1016/S0079-6123(08)62338-9. ISBN 9780444814197. PMID  1410407.
  24. ^ ab Miyata S (2015). "Новые аспекты фенестрированных капилляров и динамики тканей в сенсорных околожелудочковых органах взрослого мозга". Frontiers in Neuroscience . 9 : 390. doi : 10.3389 /fnins.2015.00390 . PMC 4621430. PMID  26578857. 
  25. ^ abcd Rodríguez EM, Blázquez JL, Guerra M (апрель 2010 г.). «Конструкция барьеров в гипоталамусе позволяет срединному возвышению и дугообразному ядру пользоваться частной средой: первое открывается в портальную кровь, а второе — в спинномозговую жидкость». Peptides . 31 (4): 757–76. doi :10.1016/j.peptides.2010.01.003. PMID  20093161. S2CID  44760261.
  26. ^ ab Gross PM, Wall KM, Pang JJ, Shaver SW, Wainman DS (декабрь 1990 г.). «Микрососудистые специализации, способствующие быстрому межклеточному рассеиванию растворенных веществ в ядре одиночного пути». Американский журнал физиологии . 259 (6 Pt 2): R1131-8. doi :10.1152/ajpregu.1990.259.6.R1131. PMID  2260724.
  27. ^ ab Shaver SW, Pang JJ, Wainman DS, Wall KM, Gross PM (март 1992). "Морфология и функция капиллярных сетей в подрегионах серого бугра крысы". Cell and Tissue Research . 267 (3): 437–48. doi :10.1007/BF00319366. PMID  1571958. S2CID  27789146.
  28. ^ Hersh DS, Wadajkar AS, Roberts N, et al. (2016). «Развитие стратегий доставки лекарств для преодоления гематоэнцефалического барьера». Current Pharmaceutical Design . 22 (9): 1177–1193. doi :10.2174/1381612822666151221150733. PMC 4900538. PMID  26685681 . 
  29. ^ abcdefg Sweeney MD, Sagare AP, Zlokovic BV (март 2018 г.). «Нарушение гематоэнцефалического барьера при болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных расстройствах». Nature Reviews. Neurology . 14 (3): 133–150. doi :10.1038/nrneurol.2017.188. PMC 5829048. PMID  29377008 . 
  30. ^ Harilal S, Jose J, Parambi DG, Kumar R, Unnikrishnan MK, Uddin MS и др. (Июль 2020 г.). «Возвращаясь к гематоэнцефалическому барьеру: твердый орешек в транспортировке молекул лекарств». Brain Research Bulletin . 160 : 121–140. doi : 10.1016/j.brainresbull.2020.03.018. PMID  32315731. S2CID  215807970.
  31. ^ de Oliveira EC, da Costa KS, Taube PS, Lima AH, Junior CS (2022-03-25). "Биологические проникающие в мембраны пептиды: вычислительное прогнозирование и применение". Frontiers in Cellular and Infection Microbiology . 12 : 838259. doi : 10.3389/fcimb.2022.838259 . PMC 8992797. PMID  35402305 . 
  32. ^ Marcos-Contreras OA, Martinez de Lizarrondo S, Bardou I, Orset C, Pruvost M, Anfray A и др. (ноябрь 2016 г.). «Гиперфибринолиз увеличивает проницаемость гематоэнцефалического барьера с помощью плазмин- и брадикинин-зависимого механизма». Blood . 128 (20): 2423–2434. doi : 10.1182/blood-2016-03-705384 . PMID  27531677.
  33. ^ McDannold N, Vykhodtseva N, Hynynen K (май 2008). «Нарушение гематоэнцефалического барьера, вызванное сфокусированным ультразвуком и циркулирующими предварительно сформированными микропузырьками, по-видимому, характеризуется механическим индексом». Ультразвук в медицине и биологии . 34 (5): 834–40. doi :10.1016/j.ultrasmedbio.2007.10.016. PMC 2442477. PMID  18207311 . 
  34. ^ Wiley DT, Webster P, Gale A, Davis ME (май 2013 г.). «Трансцитоз и поглощение мозгом трансферрин-содержащих наночастиц путем настройки авидности к трансферриновому рецептору». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 110 (21): 8662–7. Bibcode : 2013PNAS..110.8662W. doi : 10.1073/pnas.1307152110 . PMC 3666717. PMID  23650374 . 
  35. ^ Агравал М., Сараф С., Сараф С., Антимисиарис С.Г., Чоугуле М.Б., Шойеле С.А., Александр А. (10 июля 2018 г.). «Доставка лекарств из носа в мозг: последние сведения о клинических проблемах и прогрессе в направлении одобрения препаратов против болезни Альцгеймера». Журнал контролируемого выпуска . 281 : 139–177. doi : 10.1016/j.jconrel.2018.05.011. ISSN  1873-4995. PMID  29772289.
  36. ^ Krol S, Macrez R, Docagne F, Defer G, Laurent S, Rahman M и др. (март 2013 г.). «Терапевтические преимущества наночастиц: потенциальное значение нанонауки при заболеваниях с нарушением гематоэнцефалического барьера». Chemical Reviews . 113 (3): 1877–903. doi :10.1021/cr200472g. PMID  23157552.
  37. ^ ab Silva GA (декабрь 2008 г.). «Нанотехнологические подходы к пересечению гематоэнцефалического барьера и доставке лекарств в ЦНС». BMC Neuroscience . 9 (Suppl 3): S4. doi : 10.1186/1471-2202-9-S3-S4 . PMC 2604882 . PMID  19091001. 
  38. ^ Hashizume H, Baluk P, Morikawa S, McLean JW, Thurston G, Roberge S, et al. (апрель 2000 г.). «Отверстия между дефектными эндотелиальными клетками объясняют проницаемость опухолевых сосудов». The American Journal of Pathology . 156 (4): 1363–80. doi :10.1016/S0002-9440(10)65006-7. PMC 1876882 . PMID  10751361. 
  39. ^ Souza RM, da Silva IC, Delgado AB, da Silva PH, Costa VR (2018). «Фокусированное ультразвуковое исследование и болезнь Альцгеймера. Систематический обзор». Dementia & Neuropsychologia . 12 (4): 353–359. doi :10.1590/1980-57642018dn12-040003. PMC 6289486. PMID  30546844 . 
  40. ^ Turner RJ, Sharp FR (2016-03-04). "Значение MMP9 для нарушения гематоэнцефалического барьера и геморрагической трансформации после ишемического инсульта". Frontiers in Cellular Neuroscience . 10 : 56. doi : 10.3389/fncel.2016.00056 . PMC 4777722. PMID  26973468 . 
  41. ^ Мрачко Э., Вельткамп Р. (2014-11-20). "Нейровоспаление после внутримозгового кровоизлияния". Frontiers in Cellular Neuroscience . 8 : 388. doi : 10.3389/fncel.2014.00388 . PMC 4238323. PMID  25477782 . 
  42. ^ Alluri H, Wiggins-Dohlvik K, Davis ML, Huang JH, Tharakan B (октябрь 2015 г.). «Дисфункция гематоэнцефалического барьера после травматического повреждения мозга». Метаболические заболевания мозга . 30 (5): 1093–1104. doi :10.1007/s11011-015-9651-7. PMID  25624154. S2CID  17688028.
  43. ^ Бидль А, Краус Р. (1898). «Über eine bisher unbekannte toxische Wirkung der Gallensäuren auf das Zentralnervensystem» [Ранее неизвестное токсическое действие желчных кислот на центральную нервную систему]. Централблатт Инн Мед . 19 :1185–1200.Google Академия: 4353654721035571173
  44. ^ ab "История гематоэнцефалического барьера". Лаборатория Дэвиса . Университет Аризоны . Получено 2023-11-02 .
  45. ^ Saunders NR, Dreifuss JJ, Dziegielewska KM, Johansson PA, Habgood MD, Møllgård K, Bauer HC (2014). «Правильные и неправильные стороны исследований проницаемости гематоэнцефалического барьера: прогулка по 100 годам истории». Frontiers in Neuroscience . 8 : 404. doi : 10.3389/fnins.2014.00404 . ISSN  1662-453X. PMC 4267212. PMID 25565938  . 
  46. ^ ab Saunders NR, Dziegielewska KM, Møllgård K, Habgood MD (2015). «Маркеры целостности гематоэнцефалического барьера: насколько уместен синий цвет Эванса в двадцать первом веке и каковы альтернативы?». Frontiers in Neuroscience . 9 : 385. doi : 10.3389/fnins.2015.00385 . PMC 4624851. PMID  26578854 .