Генетическая чистка

Снижение частоты вредных аллелей за счет инбридинга

Генетическая чистка – это усиленное давление естественного отбора на вредные аллели, вызванное инбридингом ^[1] .

Очистка происходит потому, что вредные аллели имеют тенденцию быть рецессивными, а это означает, что они проявляют все свои вредные эффекты только тогда, когда присутствуют в двух копиях индивидуума (т. е. в гомозиготном состоянии). Во время инбридинга, когда родственные особи спариваются, они производят потомство, которое с большей вероятностью будет гомозиготным, так что вредные аллели чаще проявляют все свои вредные эффекты, делая особей менее приспособленными. Менее приспособленные люди передают будущим поколениям меньше копий своих генов. Другими словами, естественный отбор удаляет из генофонда инбредных детей с вредными аллелями . И наоборот, дети, которые больше подходят для того же генофонда (поскольку они не несут таких вредных аллелей), имеют больше шансов передать большее количество своих генов следующему поколению.

Очистка уменьшает как общее количество рецессивных вредных аллелей, так и снижение средней приспособленности, вызванное инбридингом ( инбредная депрессия приспособленности).

Термин «чистка» иногда используется для общего отбора против вредных аллелей. Во избежание двусмысленности было бы использовать « очищающий отбор » в этом общем контексте и оставить за «очисткой» более строгое значение, определенное выше.

Механизм

Вредные аллели, выделяющиеся в популяциях диплоидных организмов, имеют примечательную тенденцию быть, по крайней мере, частично рецессивными. Это означает, что, когда они встречаются в гомозиготном состоянии (двойные копии), они снижают приспособленность более чем в два раза, чем когда они встречаются в гетерозиготном состоянии (одна копия). Другими словами, часть их потенциально вредного воздействия скрыта в гетерозиготном состоянии, но выражена в гомозиготном, так что отбор против них более эффективен, когда они встречаются в гомозиготном состоянии. Поскольку инбридинг увеличивает вероятность гомозиготности, он увеличивает долю потенциального вредного воздействия, которая проявляется и, следовательно, подвергается отбору. Это вызывает некоторое усиление селективного давления против (частично) рецессивных вредных аллелей, что известно как чистка. Конечно, это также вызывает некоторое снижение приспособленности, известное как инбредная депрессия .

Очистка может снизить среднюю частоту вредоносных аллелей в геноме ниже значения, ожидаемого в неинбредной популяции в течение длительных периодов времени. ^[2] , что снижает негативное влияние инбридинга на приспособленность. Если инбридинг вызван только случайным спариванием в ограниченной популяции, то из-за очистки средней приспособленности приспособленность снижается меньше, чем можно было бы ожидать только от инбридинга, и после некоторого первоначального снижения она может даже восстановиться почти до своего значения до инбридинга. Другим последствием является снижение так называемой инбридинговой нагрузки. Это означает, что после очистки дальнейший инбридинг будет менее вредным. Эффективность очистки снижается из-за генетического дрейфа, и, следовательно, в долгосрочной перспективе очистка менее эффективна в небольших популяциях. ^[1] . Очищение может быть усилено, если особи спариваются с родственниками чаще, чем ожидается при случайном спаривании.

Совместное влияние инбридинга и чистки на приспособленность

Учет чистки при прогнозировании инбредной депрессии важен в эволюционной генетике, поскольку снижение приспособленности, вызванное инбридингом, может иметь решающее значение в эволюции диплоидии , полового размножения и других основных биологических особенностей. Это также важно в селекции животных и, конечно же, в консервационной генетике , поскольку инбридинговая депрессия может быть важным фактором, определяющим риск исчезновения находящихся под угрозой исчезновения популяций, а также потому, что программы сохранения могут позволить осуществлять некоторые операции по разведению с целью контроля инбридинга. ^[3]

Вкратце: вследствие чистки инбридинговая депрессия не зависит от стандартной меры инбридинга (коэффициента инбридинга Райта F ), поскольку эта мера применима только к нейтральным аллелям. Вместо этого снижение приспособленности зависит от «коэффициента очищенного инбридинга» g , который учитывает, насколько удаляются вредные аллели.

Чистка уменьшает инбредную депрессию двумя способами: во-первых, она замедляет ее развитие; во-вторых, это снижает общую инбридинговую депрессию, ожидаемую в долгосрочной перспективе. Чем медленнее прогресс инбридинга, тем эффективнее чистка.

Более подробное объяснение

В отсутствие естественного отбора можно было бы ожидать, что средняя приспособленность будет снижаться экспоненциально по мере увеличения инбридинга, где инбридинг измеряется с использованием коэффициента инбридинга Райта F ^[4] (причина, по которой снижение является экспоненциальным по F , а не линейным, заключается в том, что приспособленность обычно считается мультипликативный признак). Скорость снижения приспособленности по мере увеличения F (степень инбридинговой депрессии δ ) зависит от частот и вредного воздействия аллелей, присутствующих в популяции до инбридинга.

Вышеупомянутый коэффициент F является стандартной мерой инбридинга и дает вероятность того, что в любом данном нейтральном локусе человек унаследовал две копии одного и того же гена общего предка (т.е. вероятность быть гомозиготным «по происхождению»). В простых условиях F можно легко вычислить, исходя из численности населения или генеалогической информации. F часто обозначается строчными буквами ( f ), но не следует путать с коэффициентом родства.

Однако приведенный выше прогноз снижения приспособленности редко применим, поскольку он был получен в предположении отсутствия отбора, а приспособленность как раз является целевой чертой естественного отбора . Таким образом, коэффициент инбридинга F Райта для нейтральных локусов не применим к вредным аллелям, если только инбридинг не увеличивается настолько быстро, что изменение частоты генов определяется только случайной выборкой (т. е. генетическим дрейфом ).

Следовательно, снижение приспособленности следует прогнозировать, используя вместо стандартного коэффициента инбридинга F «очищенный коэффициент инбридинга» ( g ), который дает вероятность гомозиготности по происхождению по (частично) рецессивным вредным аллелям, принимая во внимание то, как их частота снижается за счет продувки. ^[1] Из-за очистки приспособленность снижается с той же скоростью δ , что и при отсутствии отбора, но в зависимости от g , а не от F.

Этот очищенный коэффициент инбридинга g также можно вычислить с хорошим приближением, используя простые выражения, выраженные в терминах размера популяции или генеалогии особей (см. ВСТАВКУ 1). Однако для этого необходима некоторая информация о величине вредных эффектов, которые скрыты в гетерозиготном состоянии, но проявляются в гомозиготном состоянии. Чем больше эта величина, обозначаемая коэффициентом очистки d , тем эффективнее очистка.

Интересное свойство очистки состоит в том, что во время инбридинга, пока F увеличивается, приближаясь к конечному значению F = 1 , g может приближаться к гораздо меньшему конечному значению. Следовательно, чистка не только замедляет снижение приспособленности, но и снижает общую потерю приспособленности, вызванную инбридингом в долгосрочной перспективе. Это показано в ВСТАВКЕ 2 для крайнего случая инбредной депрессии, вызванной рецессивными летальными аллелями, которые представляют собой аллели, вызывающие смерть до размножения, но только тогда, когда они возникают в гомозиготном состоянии. Очистка менее эффективна против умеренно вредных аллелей, чем против летальных, но, в целом, чем медленнее происходит увеличение инбридинга F , тем меньшим становится конечное значение очищенного коэффициента инбридинга g и, следовательно, окончательное снижение приспособленности. Это означает, что, если инбридинг прогрессирует достаточно медленно, в долгосрочной перспективе не ожидается значимой инбридинговой депрессии. Это приводит к тому, что приспособленность небольшой популяции, которая долгое время была небольшой популяцией, может стать такой же, как и у большой популяции с большим генетическим разнообразием. В консервационной генетике было бы очень полезно определить максимальную скорость увеличения инбридинга, которая позволяет проводить такую ​​эффективную чистку.

Примеры

Прогнозные уравнения, когда инбридинг происходит из-за небольшого размера популяции

Рассмотрим большую неинбредную популяцию со средней приспособленностью W. Затем размер популяции уменьшается до нового меньшего значения N (фактически здесь следует использовать эффективный размер популяции ), что приводит к постепенному увеличению инбридинга.

Затем инбридинговая депрессия происходит со скоростью δ из-за (частично) рецессивных вредных аллелей, которые с низкой частотой присутствовали в разных локусах. Это означает, что в отсутствие отбора ожидаемое значение средней приспособленности после t поколений инбридинга будет равно:

${\displaystyle W_{t}=We^{-\delta F_{t}}}$

где — среднее значение коэффициента инбридинга Райта после t поколений инбридинга. ^[4] ${\displaystyle F_{t}}$

Однако, поскольку отбор основан на приспособленности, среднюю приспособленность следует прогнозировать с учетом как инбридинга, так и очистки, поскольку

${\displaystyle W_{t}=We^{-\delta g_{t}}}$

В приведенном выше уравнении — средний «коэффициент очищенного инбридинга» после t поколений инбридинга. ^[1] Это зависит от «коэффициента очистки» d , который отражает вредные эффекты, которые скрыты при гетерозиготе, но проявляются при гомозиготе. ${\displaystyle g_{t}}$

Средний «очищенный коэффициент инбридинга» можно аппроксимировать с помощью рекуррентного выражения

${\displaystyle g_{t}=\left[\left(1-{\frac {1}{2N}}\right)g_{t-1}+{\frac {1}{2N}}\right]\left[1-2dF_{t-1}\right]}$

Существуют также прогнозные уравнения, которые можно использовать с генеалогической информацией.

Пример инбредной депрессии из-за рецессивной летальности

Средняя приспособленность популяции ( W ) в зависимости от числа поколений ( t ) поддержания с размером популяции N=10, когда в исходной популяции особи несли в среднем одну редкую рецессивную летальную стадию. Эволюцию W ожидали только от инбридинга (красная линия) или от инбридинга и чистки (синяя линия).

В качестве примера генетической чистки рассмотрим большую популяцию, в которой существуют рецессивные летальные аллели, сегрегирующиеся с очень низкой частотой во многих локусах, так что каждый индивидуум в среднем несет одну из этих аллелей. Хотя около 63% людей являются носителями хотя бы одного из этих летальных аллелей, почти никто из них не несет двух копий одного и того же летального аллеля. Следовательно, поскольку летальные особи считаются полностью рецессивными (т. е. при гетерозиготности они безвредны), они почти не вызывают смертей. Теперь предположим, что размер популяции уменьшается до небольшого значения (скажем, N = 10) и остается таким малым в течение многих поколений. По мере увеличения инбридинга вероятность гомозиготности по одному (или нескольким) из этих летальных аллелей также увеличивается, что приводит к снижению приспособленности. Однако, когда эти летальные исходы начинают происходить в гомозиготном состоянии, естественный отбор начинает их очищать. На рисунке справа показано ожидаемое снижение приспособленности в зависимости от количества поколений, принимая во внимание только увеличение инбридинга F (красная линия) или как инбридинг, так и очистку (синяя линия, рассчитанная с использованием очищенного коэффициента инбридинга g ). Этот пример показывает, что чистка может быть очень эффективной в предотвращении инбредной депрессии. Однако для несмертельных вредных аллелей эффективность очистки будет меньше, и для преодоления генетического дрейфа может потребоваться большее количество популяций.

Обновление генома

Дрожжи Saccharomyces cerevisiae и Saccharomyces paradoxus имеют жизненный цикл, который чередуется между длительными периодами бесполого размножения в виде диплоида, заканчивающимся мейозом , который обычно сразу же следует за самоопылением , с редким ауткроссингом . ^[5] Рецессивные вредные мутации накапливаются во время фазы диплоидного расширения и удаляются во время самоопыления: это очищение получило название «обновление генома». ^{[6] [7]}

Доказательства и проблемы

Когда ранее стабильная популяция подвергается инбридингу, если ничего не меняется, естественный отбор должен состоять в основном из чистки. Совместные последствия инбридинга и чистки на приспособленность варьируются в зависимости от многих факторов: предыдущей истории популяции, темпов роста инбридинга, суровости окружающей среды или условий конкуренции и т. д. Эффекты чистки были впервые отмечены Дарвина ^[8] у растений, обнаружены в лабораторных экспериментах и ​​в популяциях позвоночных, подвергающихся инбридингу в зоопарках или в дикой природе, а также у человека. ^[9] Обнаружение чистки часто затеняется многими факторами, но существуют убедительные доказательства того, что, в соответствии с предсказаниями, объясненными выше, медленный инбридинг приводит к более эффективной чистке, так что данный инбридинг F приводит к меньшей угрозе жизнеспособности популяции. если оно производилось медленнее. ^{[10] [11]}

Тем не менее, в практических ситуациях генетическое изменение приспособленности также зависит от многих других факторов, помимо инбридинга и чистки. Например, адаптация к изменяющимся условиям окружающей среды часто вызывает соответствующие генетические изменения при инбридинге. Более того, если инбридинг происходит из-за сокращения размера популяции, отбор против новых вредных мутаций может стать менее эффективным, и это может вызвать дополнительное снижение приспособленности в среднесрочной перспективе.

Кроме того, отчасти инбридинговая депрессия может быть связана не с вредными аллелями, а с внутренним преимуществом гетерозиготности по сравнению с гомозиготностью по любому доступному аллелю, что известно как сверхдоминирование. Инбредная депрессия, вызванная сверхдоминированием, не может быть устранена, но, по-видимому, является незначительной причиной общей инбредной депрессии, хотя ее фактическая важность все еще остается предметом споров. ^[12]

Поэтому предсказать реальную эволюцию приспособленности во время инбридинга весьма трудно. Однако компонент снижения приспособленности, ожидаемый в результате инбридинга и удаления вредных аллелей, можно предсказать с помощью g .

Понимание генетической чистки и прогнозирование ее последствий имеет большое значение в эволюционной и консервативной генетике. Вымирающие популяции подвергаются инбридингу из-за их уменьшенной численности, и чистка может сыграть важную роль в определении риска их исчезновения и успеха стратегий сохранения. ^[13]

Рекомендации

1. Гарсия-Дорадо, А (2012). «Понимание и прогнозирование снижения приспособленности сократившихся популяций: инбридинг, чистка, мутация и стандартный отбор». Генетика . 190 (4): 1461–1476. дои : 10.1534/генетика.111.135541. ПМК  3316656 . ПМИД  22298709.
2. Kleinman-Ruiz, D., Lucena-Perez, M., Villanueva, B., Fernández, J., Saveljev, A. P., Ratkiewicz, M., ... & Godoy, J. A. (2022). Purging of deleterious burden in the endangered Iberian lynx. Proceedings of the National Academy of Sciences, 119(11), e2110614119.
3. Frankham, R (2005). "Genetics and extinction". Biological Conservation. 126 (2): 131–140. doi:10.1016/j.biocon.2005.05.002.
4. Crow, J.F.; Kimura, M. (1970). An Introduction to Population Genetics Theory. NY: Harper & Row.
5. Tsai, I. J.; Bensasson, D.; Burt, A.; Koufopanou, V. (14 March 2008). "Population genomics of the wild yeast Saccharomyces paradoxus: Quantifying the life cycle". Proceedings of the National Academy of Sciences. 105 (12): 4957–4962. Bibcode:2008PNAS..105.4957T. doi:10.1073/pnas.0707314105. PMC 2290798. PMID 18344325.
6. Mortimer, Robert K.; Romano, Patrizia; Suzzi, Giovanna; Polsinelli, Mario (December 1994). "Genome renewal: A new phenomenon revealed from a genetic study of 43 strains ofSaccharomyces cerevisiae derived from natural fermentation of grape musts". Yeast. 10 (12): 1543–1552. doi:10.1002/yea.320101203. PMID 7725789. S2CID 11989104.
7. Masel, Joanna; Lyttle, David N. (December 2011). "The consequences of rare sexual reproduction by means of selfing in an otherwise clonally reproducing species". Theoretical Population Biology. 80 (4): 317–322. doi:10.1016/j.tpb.2011.08.004. PMC 3218209. PMID 21888925.
8. Darwin, C. R. (1876). The effects of cross and selffertilisation in the vegetable kingdom. London: John Murray.
9. Crnokrak, P.; Barrett, S. C. H. (2002). "Purging the genetic load: a review of the experimental evidence". Evolution. 56 (12): 2347–2358. doi:10.1111/j.0014-3820.2002.tb00160.x. PMID 12583575. S2CID 20689054.
10. Леберг, Польша; Фирмин, Б.Д. (2008). «Роль инбредной депрессии и чистки в программах разведения и восстановления в неволе». Молекулярная экология . 17 (1): 334–343. дои : 10.1111/j.1365-294x.2007.03433.x . PMID  18173505. S2CID  28421723.
11. Гарсиа-Дорадо, А. (2015). О последствиях игнорирования генетических рекомендаций по правилам минимальной жизнеспособной популяции. Наследственность, 115(3), 185.
12. Кроу, Дж. Ф. (2008). «Споры середины века в области популяционной генетики». Ежегодный обзор генетики . 42 : 1–16. doi : 10.1146/annurev.genet.42.110807.091612. ПМИД  18652542.
13. Хедрик, П.В., и Гарсия-Дорадо, А. (2016). Понимание инбредной депрессии, чистки и генетического спасения. Тенденции экологии и эволюции, 31 (12), 940–952.