Вирус гепатита В ( HBV ) — частично двухцепочечный ДНК-вирус , [1] вид рода Orthohepadnavirus и член семействавирусов Hepadnaviridae . [2] [3] Этот вирус вызывает заболевание гепатитом В. [ 4]
Вирус гепатита B классифицируется как род Orthohepadnavirus , который содержит 11 других видов. [3] Род классифицируется как часть семейства Hepadnaviridae , которое содержит четыре других рода: Avihepadnavirus , Herpetohepadnavirus , Metahepadnavirus и Parahepadnavirus . [3] Это семейство вирусов является единственным членом вирусного отряда Blubervirales . [3] Вирусы, похожие на гепатит B, были обнаружены у всех человекообразных обезьян ( орангутангов , гиббонов , бонобо , горилл и шимпанзе ), у обезьян Старого Света , [5] и у шерстистых обезьян Нового Света ( вирус гепатита B шерстистых обезьян ), что предполагает древнее происхождение этого вируса у приматов.
Вирус делится на четыре основных серотипа (adr, adw, ayr, ayw) на основе антигенных эпитопов , присутствующих на белках его оболочки . Эти серотипы основаны на общем детерминанте (a) и двух взаимоисключающих парах детерминант (d/y и w/r). Вирусные штаммы также были разделены на десять генотипов (A–J) и сорок подгенотипов в соответствии с общей вариацией нуклеотидной последовательности генома. [6] Генотипы имеют четкое географическое распределение и используются для отслеживания эволюции и передачи вируса. Различия между генотипами влияют на тяжесть заболевания, течение и вероятность осложнений, а также на реакцию на лечение. [7] [8] Серотипы и генотипы не обязательно соответствуют друг другу.
Генотип D имеет 10 подгенотипов. [9] [6]
У летучих мышей было выделено несколько пока еще неклассифицированных видов, подобных вирусу гепатита В. [10]
Вирус гепатита В является членом семейства гепаднавирусов . [11] Вирусная частица, называемая частицей Дейна [12] ( вирион ), состоит из внешней липидной оболочки и икосаэдрического нуклеокапсидного ядра, состоящего из белка . Нуклеокапсид охватывает вирусную ДНК и ДНК-полимеразу, которая имеет активность обратной транскриптазы, аналогичную ретровирусам. [13] Внешняя оболочка содержит встроенные белки, которые участвуют в связывании вируса с восприимчивыми клетками и проникновении в них. Вирус является одним из самых маленьких оболочечных вирусов животных с диаметром вириона 42 нм, но существуют плеоморфные формы, включая нитевидные и сферические тела, лишенные ядра. Эти частицы не являются инфекционными и состоят из липида и белка, которые образуют часть поверхности вириона, который называется поверхностным антигеном ( HBsAg ) и вырабатывается в избытке в течение жизненного цикла вируса. [14]
Он состоит из:
Вирусу гепатита D необходимы частицы оболочки HBV, чтобы стать вирулентным. [26]
Раннюю эволюцию HBV, как и всех вирусов, трудно установить. Идентификация гепаднавирусов у широкого спектра позвоночных предполагает длительную коэволюцию. Идентификация эндогенных элементов hepadnaviridae, общих для различных видов птиц, показывает присутствие этого вируса у птиц в течение по крайней мере 70 млн лет. [27] Хотя аналогичные доказательства отсутствуют для млекопитающих, филогенетическое положение ортогепаднавирусов как сестринской клады по отношению к авигепаднавирусам предполагает присутствие вируса у предка амниот и последующую коэволюцию как с птицами, так и с млекопитающими после их расхождения (>300 млн лет назад). Также было высказано предположение, что гепаднавирус летучих мышей Нового Света может быть источником гепаднавирусов приматов. [28] У авигепаднавирусов отсутствует белок X, но в геноме гепаднавируса уток присутствует рудиментарная рамка считывания X. [29] Белок X мог эволюционировать из ДНК-гликозилазы .
Недавно реконструкция геномов HBV из древних человеческих останков позволила более подробно изучить эволюцию этого вируса у людей. [30] [31] [32] В 2021 году исследование реконструировало 137 древних геномов HBV и доказало присутствие вируса у людей по крайней мере 10 000 лет назад. [30] Самый последний общий предок всех известных человеческих линий HBV был датирован периодом от 20 000 до 12 000 лет назад. Однако нельзя сказать, присутствовал ли вирус у людей задолго до этого или был приобретен незадолго до этого от другого вида животных. Было показано, что эволюция HBV у людей отражает известные события человеческой истории, такие как первое заселение Америки в позднем плейстоцене и неолитический переход в Европе. [30] Эти исследования также показали, что некоторые древние штаммы HBV все еще заражают людей, в то время как другие вымерли. [30] [31] [32] Штаммы HBV, обнаруженные у африканских и юго-восточноазиатских обезьян ( шимпанзе , горилл , орангутанов , бонобо и гиббонов ), по-видимому, связаны со штаммами HBV человека, что может отражать прошлые события межвидовой передачи. [33] [30]
Исследование изолятов из циркумполярной арктической популяции людей предположило, что предок субгенотипа B5 ( эндемичный тип , обнаруженный в этой популяции), что предковый вирус возник в Азии около 2000 лет назад (95% HPD 900 г. до н.э. – 830 г. н.э.). [34] Слияние произошло около 1000 г. н.э. Этот субгенотип распространился из Азии сначала в Гренландию , а затем распространился на запад в течение последних 400 лет.
Геном вируса гепатита В состоит из кольцевой ДНК ( cccDNA ), но это необычно, потому что ДНК не полностью двухцепочечная. Один конец полной цепи связан с вирусной ДНК-полимеразой . Геном имеет длину 3020–3320 нуклеотидов (для полной цепи) и 1700–2800 нуклеотидов (для короткой цепи). [35]
Отрицательно-смысловая (некодирующая) цепь комплементарна вирусной мРНК. Вирусная ДНК обнаруживается в ядре вскоре после заражения клетки. Частично двухцепочечная ДНК становится полностью двухцепочечной путем завершения (+) смысловой цепи клеточными ДНК-полимеразами (вирусная ДНК-полимераза используется на более поздней стадии) и удаления вирусного полимеразного белка (P) из (−) смысловой цепи и короткой последовательности РНК из (+) смысловой цепи. Некодирующие основания удаляются с концов (−) смысловой цепи, и концы воссоединяются.
Вирусные гены транскрибируются клеточной РНК-полимеразой II в ядре клетки с ковалентно замкнутой кольцевой ДНК (cccDNA) шаблона. В геноме HBV были идентифицированы два усилителя, обозначенные как усилитель I (EnhI) и усилитель II (EnhII). Оба усилителя проявляют большую активность в клетках печеночного происхождения, и вместе они управляют и регулируют экспрессию полных вирусных транскриптов. [36] [37] [38]
Существует четыре известных гена, кодируемых геномом, называемых C, P, S и X. Основной белок кодируется геном C (HBcAg), а его стартовому кодону предшествует начальный кодон AUG, расположенный выше по рамке , из которого образуется пре-основной белок. HBeAg образуется путем протеолитической обработки пре-основного белка. ДНК-полимераза кодируется геном P. Ген S — это ген, который кодирует поверхностный антиген (HBsAg). Ген HBsAg представляет собой одну длинную открытую рамку считывания , но содержит три стартовых кодона (ATG) в рамке, которые делят ген на три секции: pre-S1, pre-S2 и S. Из-за множественных стартовых кодонов образуются полипептиды трех разных размеров, называемые большими (pre-S1 + pre-S2 + S), средними (pre-S2 + S) и малыми (S). [39]
Функция белка, кодируемого геном X, до конца не изучена [40] , но некоторые данные свидетельствуют о том, что он может функционировать как транскрипционный трансактиватор. Интересно, что белок слияния X-Core массой 40 кДа кодируется длинным вирусным транскриптом размером 3,9 кб, функция которого остается неясной. [41] Синтез РНК размером 3,9 кб инициируется в области промотора гена X, и транскрипт полиаденилируется только после второго раунда транскрипции. Подобное поведение характерно и для других длинных прегеномных/прекоровых (pg/pc) видов РНК. Таким образом, вирусный транскрипционный аппарат должен игнорировать сигнал поли(A) в первом раунде транскрипции.
В геноме вируса гепатита В было выявлено несколько некодирующих РНК- элементов. К ним относятся HBV PREalpha , HBV PREbeta и сигнал капсидации РНК HBV epsilon . [42] [43]
Генотипы различаются по крайней мере на 8% последовательности и имеют различные географические распределения, и это связано с антропологической историей. В пределах генотипов были описаны подтипы: они различаются на 4–8% генома.
Известно восемь генотипов, обозначенных буквами от A до H. [7]
Был описан возможный новый генотип «I» [44] , но принятие этого обозначения не является всеобщим. [45]
С тех пор были распознаны еще два генотипа. [46] Текущий (2014 г.) список теперь включает в себя буквы от A до J. Также распознаны несколько подтипов.
Существует не менее 24 подтипов.
Различные генотипы могут реагировать на лечение по-разному. [47] [48]
Тип F, который расходится с другими геномами на 14%, является наиболее расходящимся типом из известных. Тип A распространен в Европе , Африке и Юго-Восточной Азии , включая Филиппины . Типы B и C преобладают в Азии ; тип D распространен в районе Средиземноморья, на Ближнем Востоке и в Индии ; тип E локализован в странах Африки к югу от Сахары; тип F (или H) ограничен Центральной и Южной Америкой . Тип G был обнаружен во Франции и Германии . Генотипы A, D и F преобладают в Бразилии , и все генотипы встречаются в Соединенных Штатах с частотой, зависящей от этнической принадлежности.
Штаммы E и F, по-видимому, возникли у коренных народов Африки и Нового Света соответственно.
Тип А имеет два подтипа: Aa (A1) в Африке/Азии и на Филиппинах и Ae (A2) в Европе/США.
Тип B имеет два различных географических распределения: Bj/B1 («j» — Япония) и Ba/B2 («a» — Азия). Тип Ba далее подразделяется на четыре клады (B2–B4).
Тип C имеет два географических подтипа: Cs (C1) в Юго-Восточной Азии и Ce (C2) в Восточной Азии. Подтипы C были разделены на пять кладов (C1–C5). Шестой клад (C6) был описан на Филиппинах, но только в одном изоляте на сегодняшний день. [49] Тип C1 связан с Вьетнамом , Мьянмой и Таиландом ; тип C2 с Японией , Кореей и Китаем ; тип C3 с Новой Каледонией и Полинезией ; C4 с Австралией ; и C5 с Филиппинами . Еще один подтип был описан в Папуа , Индонезия . [50]
Тип D подразделяется на 7 подтипов (D1–D7).
Тип F подразделяется на 4 подтипа (F1–F4). F1 далее делится на 1a и 1b. В Венесуэле подтипы F1, F2 и F3 встречаются у восточных и западных индейцев Америки. Среди южных индейцев Америки встречается только F3. Подтипы Ia, III и IV имеют ограниченное географическое распространение (Центральная Америка, Северная и Южная Америка соответственно), тогда как клады Ib и II встречаются во всех Америках, за исключением северной части Южной Америки и Северной Америки соответственно.
Жизненный цикл вируса гепатита В сложен. Гепатит В — один из немногих известных неретровирусных вирусов, использующих обратную транскрипцию как часть процесса репликации.
Несмотря на то, что существует вакцина для профилактики гепатита В, вирус гепатита В остается глобальной проблемой здравоохранения. Гепатит В может быть острым, а затем стать хроническим, что приводит к другим заболеваниям и состояниям здоровья. [55] Помимо гепатита, инфицирование вирусом гепатита В может привести к циррозу и гепатоцеллюлярной карциноме . [56]
Также было высказано предположение, что это может увеличить риск рака поджелудочной железы . [4]
Вирусная инфекция вирусом гепатита В (HBV) вызывает множество изменений гепатоцитов из-за прямого действия белка, кодируемого вирусом, HBx , и косвенных изменений из-за значительного увеличения внутриклеточных активных форм кислорода (ROS) после заражения. HBx, по-видимому, нарушает регуляцию ряда клеточных путей. HBx вызывает нарушение регуляции отчасти за счет связывания с геномной ДНК , изменения паттернов экспрессии miRNA, воздействия на гистонметилтрансферазы, связывания с белком SIRT1 для активации транскрипции и взаимодействия с гистонметилазами и деметилазами для изменения паттернов экспрессии клеток. [57] HBx частично отвечает за приблизительно 10 000-кратное увеличение внутриклеточных активных форм кислорода (ROS) при хронической инфекции HBV. [ необходима цитата ] Увеличение ROS может быть вызвано, отчасти, локализацией HBx в митохондриях , где HBx снижает потенциал митохондриальной мембраны. [58] Кроме того, другой белок HBV , HBsAg , также увеличивает ROS посредством взаимодействия с эндоплазматическим ретикулумом . [58]
Увеличение количества активных форм кислорода после заражения вирусом гепатита В вызывает воспаление, что приводит к дальнейшему увеличению количества активных форм кислорода. [ требуется ссылка ] Активные формы кислорода вызывают более 20 типов повреждений ДНК. [59] Окислительное повреждение ДНК является мутагенным. [60] Кроме того, восстановление повреждения ДНК может вызвать эпигенетические изменения в месте повреждения во время восстановления ДНК. [61] Эпигенетические изменения и мутации могут вызывать дефекты в клеточных механизмах, которые затем способствуют заболеванию печени . К тому времени, когда накапливающиеся эпигенетические и мутационные изменения в конечном итоге вызывают прогрессирование рака , эпигенетические изменения, по-видимому, играют большую роль в этом канцерогенезе, чем мутации. Только один или два гена, TP53 [62] и, возможно, ARID1A [ 63], мутируют в более чем 20% случаев рака печени , в то время как 41 ген каждый имеет гиперметилированные промоторы (подавляющие экспрессию генов ) в более чем 20% случаев рака печени, причем семь из этих генов гиперметилированы в более чем 75% случаев рака печени. [62] В дополнение к изменениям в местах репарации ДНК , эпигенетические изменения также вызваны HBx, рекрутирующим ферменты ДНК-метилтрансферазы , DNMT1 и/или DNMT3A , в определенные локусы генов для изменения их уровней метилирования и экспрессии генов. [64] HBx также изменяет ацетилирование гистонов , что может повлиять на экспрессию генов. [64]
Несколько тысяч генов, кодирующих белки, по-видимому, имеют сайты связывания HBx. [57] [65] Помимо генов, кодирующих белки, около 15 микроРНК и 16 длинных некодирующих РНК также подвержены влиянию связывания HBx с их промоторами. [65] Каждая измененная микроРНК может влиять на экспрессию нескольких сотен матричных РНК (см. микроРНК ).
Происхождение вируса гепатита В можно проследить до V века до н. э., и он даже упоминается в вавилонских глиняных табличках. Гиппократ позже описал эпидемию желтухи среди своих пациентов, которая характеризовалась пожелтением кожи и белков глаз. Желтуха является клиническим признаком вирусной инфекции гепатита В. [66] [67] Однако из-за длительного временного интервала, измеряемого неделями, между воздействием возбудителя и развитием болезни желтуху не распознавали как инфекционное заболевание до 20 века. [68] Первые зарегистрированные случаи заражения вирусом гепатита В произошли в 1883 году после того, как группе людей была введена вакцина против оспы, содержащая человеческую лимфу. [68] Вакцина против оспы была введена рабочим верфи в Германии, и у рабочих позже появились симптомы гепатита. [68] Сывороточный гепатит, теперь известный как гепатит В, часто наблюдался после использования зараженных игл и шприцев. Эти загрязненные иглы и шприцы не были должным образом очищены и/или использовались повторно среди пациентов. [69] В 1943 году передача вируса гепатита В через кровь была еще раз подчеркнута, когда Пол Бисон описал желтуху, возникающую у пациентов, которым только что сделали переливание крови. Другая эпидемия желтухи наблюдалась среди солдат в 1942 году после того, как они получили вакцину от желтой лихорадки. [69] Различие между вирусом гепатита А и вирусом гепатита В не было установлено до 1947 года, когда они были признаны двумя различными фильтрующимися агентами в результате многочисленных исследований, проведенных на людях-добровольцах. [69]
В 1964 году «австралийский антиген» был открыт Барри Блумбергом [70] и позже идентифицирован как поверхностный антиген вируса гепатита В HBsAg. Это был один из первых прорывов в попытках понять патологию вирусного гепатита, вызывающего желтуху у инфицированных HBV. Это позволило промышленно развитым странам надежно диагностировать бессимптомных носителей вируса гепатита В, а открытие предоставило медицинским работникам способ проверки крови на наличие гепатита В перед переливанием крови. [69] [68]
Сегодня заражения вирусом гепатита В можно легко избежать, получив одну из вакцин против гепатита В. Вакцина HepB, полученная из плазмы, была лицензирована в 1981 году и впоследствии была заменена в 1986 году рекомбинантной вакциной HepB. Engerix B был одобрен в 1989 году, а Heplisav-B — в 2017 году. [71] [72] [68] Все они обеспечивают защиту от HBV.
Уровень инфицирования гепатитом В одинаков среди мужчин и женщин. Вирус гепатита В чаще встречается у граждан США азиатского, тихоокеанского или африканского происхождения, и примерно 25% этих людей получат диагноз. [73] Вирус гепатита В легче всего распространяется в группах с высокорискованным поведением, например, среди лиц, употребляющих наркотики внутривенно, имеющих нескольких половых партнеров и мужчин, практикующих секс с мужчинами. [74]
Вирус гепатита В вызывает заболевание гепатит В. Гепатит считается основной причиной рака печени во всем мире (ссылка). Вирус гепатита В можно обнаружить практически в каждом регионе мира, но он наиболее распространен в странах, где вирус является эндемичным. Вирус гепатита В является эндемичным в некоторых странах, расположенных в Азии, Африке, Южной Америке и Карибском бассейне. [75]
Около двух миллиардов человек были инфицированы вирусом гепатита В, что означает, что инфицирован почти 1 из 3 человек. Каждый год приблизительно 1,5 миллиона человек заражаются вновь, и примерно 10% из них остаются недиагностированными. Каждый год приблизительно 820 000 человек умирают от инфекции гепатита В и связанных с ней осложнений вируса гепатита В. [76]
Распространение HBV во время беременности остается самым высоким риском развития хронического гепатита B в более позднем детстве. Примерно 90% инфицированных младенцев становятся хронически инфицированными. Только 2%-6% взрослых, однажды инфицированных HBV, будут продолжать быть хронически инфицированными. [77] Из предполагаемых 350 миллионов человек, хронически инфицированных HBV во всем мире, 50% или более из них заразились пренатально или в раннем детстве. В странах, где HBV является эндемичным, вертикальная передача HBV представляет собой серьезный риск для здоровья из-за большого числа женщин детородного возраста, являющихся HBeAg-положительными, что позволяет им передавать HBV своим новорожденным. В районах, где HBV является эндемичным, передача не ограничивается группами с поведением высокого риска. Вместо этого заражение может происходить различными путями передачи, но в основном в раннем детстве. [78]
Распространение вируса гепатита В в западном мире чаще всего происходит половым путем или при совместном использовании игл внутривенными наркоманами (IVDU). У IVDU самый высокий уровень инфицирования HBV в Европе и Северной Америке. [74] Также более высокие показатели инфицирования гепатитом В среди мужчин, практикующих секс с мужчинами (МСМ). Риск заражения HBV увеличивается при наличии нескольких сексуальных партнеров. (нужна ссылка)
Распространение вируса гепатита В чаще всего происходит путем вертикальной передачи от матери к ребенку во время родов и родоразрешения. Вирус гепатита В также может передаваться через контакт с кровью или другими жидкостями организма во время полового акта с инфицированным партнером. Он также передается через иглы, которыми пользуются инфицированные люди, или через острые предметы. Иглы любого вида могут представлять опасность, если они не одноразовые или не прошли надлежащую дезинфекцию, желательно в автоклаве. Сюда входят иглы, используемые в салонах татуировки и пирсинга. [75]
Кроме того, вирус гепатита В может также передаваться через общие серьги и другие украшения для пирсинга. [76] Он также распространяется через отделения гемодиализа, которые используются пациентами с положительным результатом на HBeAg. Поскольку отделения гемодиализа обычно лечат нескольких пациентов одновременно, может произойти заражение крови пациентов. Случаи заражения вирусом гепатита В через отделения гемодиализа составляют 1% в Соединенных Штатах. Медицинский персонал также подвергается повышенному риску заражения. [79] [80] Передачу вируса гепатита В можно ограничить путем введения вакцины против гепатита В. В районах, где вирус является эндемичным, вакцины ограничены, особенно в сельской местности, где медицинские клиники редки.
Хотя вирус гепатита В может быть заразным на поверхностях до семи дней, он не распространяется через грудное вскармливание, совместное использование столовых приборов, объятия, поцелуи, держание за руки, кашель или чихание. В отличие от других вирусов гепатита, вирус гепатита В не распространяется через зараженную пищу или воду. Однако проживание с человеком, инфицированным вирусом гепатита В, увеличивает риск заражения вирусом. [68]
Также может иметь место коинфекция гепатита В и различных других вирусов. Гепатит С , гепатит D (вирус-спутник гепатита В) и ВИЧ могут коинфицировать человека наряду с HBV.
Поскольку HBV и HCV имеют схожий способ передачи, возможны коинфекции. Большинство случаев коинфекции HBV и HCV происходит среди потребителей внутривенных наркотиков, непроверенных продуктов крови или при контакте с грязными иглами и нестерилизованным медицинским оборудованием. Коинфекция этих двух вирусов может вызвать более тяжелое заболевание печени и повысить риск первичного рака печени (гепатоцеллюлярная карцинома). Сообщения об этой коинфекции могут быть занижены из-за способности гепатита C становиться доминирующим вирусом печени во время коинфекции, что снижает обнаруживаемое количество HBV, обнаруженного в организме. [81] Последние статистические данные показывают, что 10% всех лиц, инфицированных ВИЧ, также инфицированы гепатитом B. Однако эта статистика увеличивается почти до 20% для Юго-Восточной Азии. Инфекция гепатита B является одной из основных причин госпитализаций и смерти среди пациентов с ВИЧ с момента разработки и использования антиретровирусной терапии. У инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита В в шесть раз выше вероятность развития хронического гепатита В. Некоторые исследования предполагают, что это может быть связано с тем, что у коинфицированных людей ниже количество Т-клеток CD4+. [82]