stringtranslate.com

Гепоксилин

Гепоксилины (Hx) представляют собой набор эпоксиспиртовых метаболитов полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК), т.е. они обладают как эпоксидным, так и спиртовым (т.е. гидроксильным ) остатком. HxA3 , HxB3 и их неферментативно образованные изомеры являются неклассическими эйкозаноидами, полученными из кислоты (ПНЖК), арахидоновой кислоты . Вторая группа менее изученных гепоксилинов, HxA4 , HxB4 и их неферментативно образованные изомеры являются неклассическими эйкозаноидами, полученными из ПНЖК, эйкозапентаеновой кислоты . Недавно 14,15-HxA3 и 14,15-HxB3 были определены как производные арахидоновой кислоты, которые производятся другим метаболическим путем, чем HxA3, HxB3, HxA4 или HxB4, и отличаются от вышеупомянутых гепоксилинов положением их гидроксильных и эпоксидных остатков. Наконец, были описаны гепоксилин-подобные продукты двух других ПНЖК, докозагексаеновой кислоты и линолевой кислоты . Все эти метаболиты эпоксиспиртов, по крайней мере, несколько нестабильны и легко ферментативно или неферментативно превращаются в свои соответствующие тригидроксильные аналоги, триоксилины (TrX). HxA3 и HxB3, в частности, быстро метаболизируются в TrXA3 , TrXB3 и TrXC3 . Гепоксилины обладают различной биологической активностью в животных моделях и/или культивируемых тканях и клетках млекопитающих (включая человека). Метаболиты TrX HxA3 и HxB3 имеют меньшую или нулевую активность в большинстве исследованных систем, но в некоторых системах сохраняют активность своих предшественников гепоксилинов. На основании этих исследований было высказано предположение, что гепоксилины и триоксилины функционируют в физиологии и патологии человека, например, способствуя воспалительным реакциям и расширяя артерии для регулирования регионального кровотока и артериального давления.

История

HxA3 и HxB3 были впервые идентифицированы, названы и продемонстрировали биологическую активность в стимуляции секреции инсулина в культивируемых панкреатических островках Лангерганса крыс в Канаде в 1984 году CR Pace-Asciak и JM Martin. [1] Вскоре после этого Pace-Asciak идентифицировал, назвал и продемонстрировал активность HxA4 и HxB4 как стимуляторов секреции инсулина . [2]

Номенклатура

HxA3, HxB3 и их изомеры отличаются от большинства других эйкозаноидов (т. е. сигнальных молекул, полученных путем окисления 20-углеродных жирных кислот) тем, что они содержат как эпоксидные , так и гидроксильные остатки; они структурно отличаются, в частности, от двух других классов эйкозаноидов, полученных из арахидоновой кислоты, лейкотриенов и липоксинов , тем, что у них отсутствуют сопряженные двойные связи . HxA4 и HxB4 отличаются от HxA3 и HxB3 тем, что имеют четыре, а не три двойные связи . Неклассические эйкозаноиды 14,15-HxA3 и 14,15-HxB3 отличаются от вышеупомянутых гепоксилинов тем, что они образуются другим метаболическим путем и отличаются расположением своих эпоксидных и гидроксильных остатков. Два других класса эпоксиспиртовых жирных кислот, полученные из 22-углеродной полиненасыщенной жирной кислоты, докозагексаеновой кислоты, и 18-углеродной жирной кислоты, линолевой кислоты, отличаются от вышеупомянутых гепоксилинов длиной углеродной цепи; их называют гепоксилин-подобными, а не гепоксилинами. [3] [4] Гепоксилин-подобное производное линолевой кислоты образуется на линолевой кислоте, которая этерифицируется до сфингозина в сложном липиде, называемом этерифицированным омега-гидроксилацил-сфингозином (EOS). [4]

Примечание о неоднозначностях номенклатуры

Полная структурная идентичность гепоксилинов и гепоксилин-подобных соединений в большинстве исследований неясна в двух важных отношениях. Во-первых, хиральность R против S их гидроксильного остатка в первоначальных и большинстве последующих исследований не определена и поэтому дана, например, с HxB3 как 10 R/S -гидрокси или просто 10-гидрокси. Во-вторых, хиральность R , S против S , R эпоксидного остатка в этих более ранних исследованиях также не определена и дана, например, с HxB3 как 11,12-эпоксид. Хотя некоторые более поздние исследования определили хиральность этих остатков для выделенных ими продуктов, [5] часто не ясно, имели ли более ранние исследования дело с продуктами, которые имели точно такую ​​же или другую хиральность у этих остатков.

Биохимия

Гепоксилины, такие как HxA3 и HxB3, являются метаболическими промежуточными продуктами, полученными из полиненасыщенной жирной кислоты (ПНЖК), арахидоновой кислоты. Они обладают как эпоксидным, так и гидроксильным остатком. Как метаболические промежуточные продукты, гепоксилины играют несколько ролей в физиологии и патологии человека. Они обладают различной биологической активностью в моделях животных и/или культивируемых тканях и клетках млекопитающих (включая человека). Например, они были вовлечены в стимулирование воспалительной реакции на основе нейтрофилов на различные бактерии в кишечнике и легких грызунов.

Производство

Человеческие HxA3 и HxB3 образуются в двухэтапной реакции. Сначала молекулярный кислород (O 2 ) присоединяется к углероду 12 арахидоновой кислоты (т. е. 5Z,8Z,11Z,14Z-эйкозатетраеновой кислоты) и одновременно двойная связь 11 Z в этом арахидонате перемещается в положение 10 E с образованием промежуточного продукта, 12 S -гидроперокси-5Z,8Z,10E,14Z-эйкозатетраеновой кислоты (т. е. 12 S -гидропероксиэйкозатетраеновой кислоты или 12 S -HpETE). Во-вторых, 12 S -HpETE преобразуется в продукты гепоксилина, HxA3 (т.е. 8 R/S -гидрокси-11,12-оксидо-5 Z ,9 E ,14 Z -эйкозатриеновая кислота) и HxB3 (т.е. 10 R/S -гидрокси-11,12-оксидо-5 Z ,8 Z ,14 Z -эйкозатриеновая кислота). [3] Эта двухэтапная метаболическая реакция проиллюстрирована ниже:

5Z,8Z,11Z,14Z-эйкозатетраеновая кислота + O 2 → 12 S -гидроперокси-5Z,8Z,10E,14Z-эйкозатетраеновая кислота → 8 R/S -гидрокси-11,12-оксидо-5 Z ,9 E ,14 Z -эйкозатриеновая кислота + 10 R/S -гидрокси-11,12-оксидо-5 Z ,8 Z ,14 Z -эйкозатриеновая кислота

Второй этап этой реакции, преобразование 12( S )-HpETE в HxA3 и HxB3, может катализироваться ALOX12 как внутреннее свойство фермента. [6] Однако, основываясь на исследованиях по нокауту генов , эпидермальная липоксигеназа, ALOXE3 , или, точнее, ее мышиный ортолог Aloxe3, по-видимому, отвечает за преобразование 12( S )-HpETE в HxB3 в коже и спинной ткани мышей. [4] [7] [8] Предполагается, что ALOXE3 частично или полностью способствует образованию HxB3 и, возможно, других гепоксилинов тканями, в которых он экспрессируется, такими как кожа. [4] [9] Кроме того, содержащие гидропероксид ненасыщенные жирные кислоты могут перестраиваться неферментативно, образуя различные изомеры эпоксиспиртов. [10] Предполагается, что 12( S )-HpETE, образующийся в тканях, может аналогичным образом неферментативно перестраиваться, образуя HxA3 и HXB3. [4] Однако в отличие от продуктов, производимых ALOX12 и ALOXE3, которые стереоспецифичны в образовании только HxA3 и HxB3, это неферментативное производство гепоксилинов может образовывать различные изомеры гепоксилина и происходить как артефакт обработки ткани. [4] Наконец, клеточные пероксидазы легко и быстро восстанавливают 12( S )-HpETE до его гидроксильного аналога, 12 S -гидрокси-5Z,8Z,10E,14Z-эйкозатетраеновой кислоты (12 S -HETE; см. 12-гидроксиэйкозатетраеновая кислота ; эта реакция конкурирует с реакцией образования гепоксилина и в клетках, проявляющих очень высокую активность пероксидазы, может быть ответственна за блокирование образования гепоксилинов. [3]

ALOX15 отвечает за метаболизм арахидоновой кислоты до 14,15-HxA3 и 14,15-HxB3, как показано в следующей двухэтапной реакции, в которой сначала образуется 15( S )-гидроперокси-5 Z ,8 Z ,11 Z ,13 E -эйкозатетраеновая кислота (15 S -HpETE), а затем два специфических изомера 11 S/R -гидрокси-14 S ,15 S -эпокси-5 Z ,8 Z ,12 E -эйкозатриеновой кислоты (т. е. 14,15-HxA3) и 13 S/ R)-гидрокси-14 S ,15 S -эпокси-5 Z ,8 Z ,11 Z -эйкозатриеновой кислоты (т. е. 14,15-HxB3):

5Z,8Z,11Z,14Z-эйкозатетраеновая кислота + O 2 → 15( S )-гидроперокси-5 Z ,8 Z ,11 Z ,13 E -эйкозатетраеновая кислота → 11 R -гидрокси-14 S ,15 S -эпокси-5 Z ,8 Z ,12 E -эйкозатриеновая кислота и 13 R -гидрокси-14 S ,15 S -эпокси-5 Z ,8 Z ,11 Z -эйкозатриеновая кислота

ALOX15, по-видимому, способен проводить оба этапа этой реакции [11], хотя дальнейшие исследования могут показать, что ALOXE3, неферментативные перестройки и восстановление 15 S -HpETE до 15( S )-гидрокси-5 Z ,8 Z ,11 Z ,13 E -эйкозатетраеновой кислоты (т. е. 15 S -HETE; см. 15-гидроксиикозатетраеновая кислота ) могут быть вовлечены в производство 14,15-HxA3 и 14,15-HxB3, как и в производство HxA3 и HxB3.

Образование гепоксилин-подобных метаболитов докозагексаеновой кислоты, 7 R/S -гидрокси-10,11-эпокси-4 Z ,7 E ,13 Z ,16 Z ,19 Z -докозапентаеновой кислоты (т. е. 7-гидрокси-бис-α-дигомо-HxA5) и 10-гидрокси-13,14-эпокси-4 Z ,7 EZ ,11 E ,16 Z ,19 Z -докозапентаеновой кислоты (т. е. 10-гидрокси-бис-α-дигомо-HxA5) было образовано (или предполагалось, что оно образовано на основе образования их тигидрокси-метаболитов (см. триоксилины ниже) в результате добавления докозагексаеновой кислоты в эпифиз или гиппокамп, выделенные у крыс; путь(и), образующие эти продукты, не были описаны. [3] [12]

Гепоксилин-подобный метаболит линолевой кислоты образуется в коже людей и грызунов. Этот гепоксилин этерифицируется до сфинганина в липидном комплексе, называемом EOS (т. е. этерифицированный омега-гидроксиацил-сфингозин, см. Липоксигеназа#Биологическая функция и классификация#Липоксигеназы человека ), который также содержит очень длинную жирную кислоту . В этом пути ALOX12B метаболизирует этерифицированную линолевую кислоту до ее 9 R -гидропероксипроизводного, а затем ALOXE3 метаболизирует это промежуточное соединение до его 13 R -гидрокси-9 R ,10 R -эпоксидного продукта. Путь функционирует для доставки очень длинноцепочечных жирных кислот в ороговевшую липидную оболочку поверхности кожи. [9]

Дальнейший метаболизм

HxA3 крайне нестабилен, а HxB3 умеренно нестабилен, быстро распадаясь на свои тригидроксипродукты, например, во время процедур выделения, которые используют даже слабокислые методы; они также быстро метаболизируются ферментативно в клетках до тех же самых тригидроксипродуктов, называемых триоксилинами (TrX) или тригидроксиэйкоксатриеновыми кислотами (THETA); HxA3 преобразуется в 8,11,12-тригидрокси-5 Z ,9 E ,14 Z- эйкозатриеновую кислоту (триоксилин A3 или TrXA3), тогда как HxB3 преобразуется в 10,11,12-тригидрокси-5 Z ,8 Z ,14 Z -эйкозатриеновую кислоту (триоксилин B3 или TrXB3). [3] [13] Третья тригидроксикислота, 8,9,12-тригидрокси-5 Z ,10 E ,14 Z эйкозатриеновая кислота (триоксилин C3 или TrXC3), была обнаружена в ткани аорты кролика и мыши, инкубированной с арахидоновой кислотой. [5] [14] Метаболизм HxA3 в TrXA3 и HXB3 в TrX осуществляется растворимой эпоксидгидролазой в печени мыши; поскольку она широко распространена в различных тканях различных видов млекопитающих, включая человека, растворимая эпоксидгидролаза может быть основным ферментом, ответственным за метаболизм этих и, возможно, других соединений гепоксилина. [3] [15] Однако представляется возможным, что другие аналогично действующие эпоксидгидролазы, такие как микросомальная эпоксидгидролаза или эпоксидгидролаза 2, могут оказаться активными в отношении гепоксилингидролазы. В то время как тригидроксильные продукты синтеза гепоксилина обычно считаются неактивными, и поэтому путь sEH рассматривается как функционирующий для ограничения действия гепоксилинов, [3] [16] некоторые исследования показали, что TrXA3, TrXB3 и TrXC3 были более мощными, чем HxA3, в расслаблении предварительно сокращенных артерий мышей [5] и что TrXC3 был относительно мощным релаксантом предварительно сокращенной аорты кролика. [14]

HxA3 был преобразован через присоединение Михаэля, катализируемое глутатионтрансферазой , в его конъюгат глутатиона , HxA3-C, т. е. 11-глутатионил-HxA3, в бесклеточной системе или в гомогенатах ткани гиппокампа мозга крысы ; HxA3-C оказался мощным стимулятором гиперполяризации мембраны в нейронах гиппокампа CA1 крысы. [17] Это образование гепоксилина A3-C, по-видимому, аналогично образованию лейкотриена C4 путем конъюгации глутатиона с лейкотриеном A4 . Конъюгаты глутатиона 14,15-HxA3 и 14,15-HxB3 также были обнаружены в линии клеток Рида-Штернберга человека с болезнью Ходжкина , L1236. [11]

HxB3 и TrX3 обнаружены этерифицированными в sn -2 положении фосфолипида в очагах псориаза у человека , а образцы псориатической кожи человека ацилируют HxBw и TrX2 в эти фосфолипиды in vitro . [3] [18]

Физиологические эффекты

Практически все биологические исследования гепоксилинов проводились на животных или in vitro на тканях животных и человека. Однако эти исследования дают различные результаты, специфичные для разных видов, что усложняет их применимость к человеку. Полезный перевод этих исследований в физиологию человека, патологию, клиническую медицину и терапию требует гораздо большего дальнейшего изучения.

Воспаление

HxA3 и HxB3 обладают провоспалительными действиями, например, стимулируя хемотаксис нейтрофилов человека и увеличивая проницаемость кожных капилляров. [3] [19] Исследования на людях показали, что количество HxB3 в псориатических поражениях >16 раз выше, чем в нормальном эпидермисе. Он присутствует в псориатических чешуйках в концентрации ~10 микромоль, которая способна оказывать биологические эффекты; HxB3 не был обнаружен в этих тканях, хотя его присутствие было четко указано на наличие его метаболита, TrXB3, на относительно высоких уровнях в псориатических чешуйках, но не в нормальной эпидермальной ткани. [13] Эти результаты предполагают, что провоспалительные эффекты HxA3 и HxB3 могут способствовать воспалительной реакции , которая сопровождает псориаз и, возможно, другие воспалительные заболевания кожи. [3] [13] [20] [21] HxA3 также участвует в продвижении воспалительной реакции на основе нейтрофилов на различные бактерии в кишечнике и легких грызунов.; [22] [23] это позволяет предположить, что этот гепоксилин может также провоцировать воспалительную реакцию у людей в других тканях, особенно тех, которые имеют слизистую поверхность, помимо кожи. Кроме того, HxA3 и синтетический аналог HxB3, PBT-3, побуждают человеческие нейтрофилы производить нейтрофильные внеклеточные ловушки , т. е. богатые ДНК внеклеточные фибриллярные матрицы, способные убивать внеклеточные патогены , минимизируя при этом ткань; следовательно, эти гепоксилины могут способствовать врожденному иммунитету , отвечая за прямое уничтожение патогенов. [24]

Циркуляция

В дополнение к 12 S -HETE и 12 R -HETE (см. 12-HETE#Кровяное давление ), HxA3, TrXA3 и TrXC3, но ни HxB3, ни TrXB3 не расслабляют артерии брыжейки мыши , предварительно сокращенные тромбоксаном A2 (TXA2). Механистически эти метаболиты образуются в сосудистом эндотелии , перемещаются в лежащую под ними гладкую мышцу и обращают вспять сокращение гладких мышц, вызванное TXA2, действуя как антагонист рецептора , т. е. они конкурентно ингибируют связывание TXA2 с его рецептором тромбоксана , α- изоформой . [5] Напротив, эпоксиспиртовые и тригидроксиметаболиты арахидоновой кислоты, полученные с помощью 15-липоксигеназы, а именно, 15-гидрокси-11,12-эпоксиэйкозатриеновая кислота, 13-гидрокси-14,15-эпоксиэйкозатриеновая кислота (изомер 14,15-HxA4) и 11,12,15-тригидроксиэйкозатриеновая кислота, расширяют аорту кролика с помощью механизма гиперполяризующего фактора, полученного из эндотелия (EDHF), т. е. они образуются в эндотелии сосудов, перемещаются в нижележащие гладкие мышцы и вызывают реакцию релаксации, вызванную гиперполяризацией (биологией) , связываясь с их чувствительными к апамину малопроводящими (SK) кальций-активируемыми калиевыми каналами #SK . [5] [25] [26] Указанные метаболиты могут использовать один или другой из этих двух механизмов в различных сосудистых руслах и у различных видов животных, чтобы способствовать регулированию регионального кровотока и кровяного давления. Хотя роль этих метаболитов в сосудистой системе человека не была изучена, 12 S -HETE, 12 R -HETE, HxA3, TrXA3 и TrXC3 действительно ингибируют связывание TXA2 с рецептором тромбоксана человека. [5] [27]

Восприятие боли

HXA3 и HXB3, по-видимому, отвечают за гипералгезию и тактильную аллодинию (боль, вызванную обычно неболевым стимулом) у мышей в ответ на воспаление кожи. В этой модели гепоксилины высвобождаются в спинном мозге и напрямую активируют рецепторы TRPV1 и TRPA1 , усиливая восприятие боли. [3] [28] [29] TRPV1 (транзиентный рецепторный потенциал катионного канала подсемейства V член 1 (TrpV1), также называемый капсаициновым рецептором или ваниллоидным рецептором) и TRPA1 (транзиентный рецепторный потенциал катионного канала, член A1) являются ионными каналами плазматической мембраны на клетках; известно, что эти каналы участвуют в восприятии боли, вызванной экзогенными и эндогенными физическими и химическими стимулами у широкого спектра видов животных, включая людей.

Окислительный стресс

Культивируемые клетки панкреатических островков RINm5F крысы, подвергающиеся окислительному стрессу, секретируют HxB3; HxB3 (и HxA3), в свою очередь, активирует ферменты пероксидазы , которые действуют, чтобы уменьшить этот стресс; предполагается, что эта вызванная HxB3 индукция оксидаз представляет собой общую компенсаторную защитную реакцию, используемую различными клетками для защиты своей жизнеспособности и функциональности. [30] [31]

Секреция инсулина

Действие HxA3 и HxB3 на секрецию инсулина на изолированных панкреатических островковых клетках крысы связано с их способностью увеличивать или потенцировать инсулин-секретирующую активность глюкозы, требует очень высоких концентраций (например, 2 микромоль) гепоксилинов и не было распространено на интактных животных или людей. [3] [32]

Гепоксилины также вырабатываются в мозге. [33]

Ссылки

  1. ^ Pace-Asciak CR, Martin JM (1984). «Гепоксилин, новое семейство стимуляторов секреции инсулина, образованных интактными панкреатическими островками крысы». Простагландины, лейкотриены и медицина . 16 (2): 173–80. doi :10.1016/0262-1746(84)90069-6. PMID  6396652.
  2. ^ Pace-Asciak, CR (1986). «Формирование гепоксилина A4, B4 и соответствующих триоксилинов из 12(S)-гидроперокси-5,8,10,14,17-икозапентаеновой кислоты». Простагландины, лейкотриены и медицина . 22 (1): 1–9. doi :10.1016/0262-1746(86)90017-x. PMID  3012585.
  3. ^ abcdefghijkl Pace-Asciak, CR (2015). «Патофизиология гепоксилинов». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) — Молекулярная и клеточная биология липидов . 1851 (4): 383–96. doi :10.1016/j.bbalip.2014.09.007. PMID  25240838.
  4. ^ abcdef Муньос-Гарсия, А.; Томас, К.П.; Кини, Д.С.; Чжэн, И.; Браш, А.Р. (2014). «Значение пути липоксигеназы-гепоксилина в эпидермальном барьере млекопитающих». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярная и клеточная биология липидов . 1841 (3): 401–8. doi :10.1016/j.bbalip.2013.08.020. PMC 4116325. PMID  24021977 . 
  5. ^ abcdef Siangjong, L; Goldman, DH; Kriska, T; Gauthier, KM; Smyth, EM; Puli, N; Kumar, G; Falck, JR; Campbell, WB (2015). «Сосудистый гепоксилин и триоксилины опосредуют вазорелаксацию посредством ингибирования рецепторов TP в артериях мышей». Acta Physiologica . 219 (1): 188–201. doi :10.1111/apha.12642. PMC 4909587 . PMID  26666460. 
  6. ^ Добриан, AD; Либ, DC; Коул, BK; Тейлор-Фишвик, DA; Чакрабарти, SK; Надлер, JL (2011). «Функциональные и патологические роли 12- и 15-липоксигеназ». Progress in Lipid Research . 50 (1): 115–31. doi :10.1016/j.plipres.2010.10.005. PMC 3012140 . PMID  20970452. 
  7. ^ Gregus, AM; Dumlao, DS; Wei, SC; Norris, PC; Catella, LC; Meyerstein, FG; Buczynski, MW; Steinauer, JJ; Fitzsimmons, BL; Yaksh, TL; Dennis, EA (2013). «Систематический анализ ферментов 12/15-липоксигеназы крысы выявляет критическую роль активности гепоксилинсинтазы спинного eLOX3 при воспалительной гипералгезии». The FASEB Journal . 27 (5): 1939–49. doi : 10.1096/fj.12-217414 . PMC 3633813. PMID  23382512 . 
  8. ^ Криг, Питер; Розенбергер, Сабина; Де Хуанес, Сильвия; Лацко, Сюзанна; Хоу, Джин; Дик, Анджела; Клоц, Ульрих; Ван дер Хувен, Франк; Хауссер, Ингрид; Эспозито, Ирен; Раух, Манфред; Шнайдер, Холм (2013). «Мыши с нокаутом Aloxe3 раскрывают функцию эпидермальной липоксигеназы-3 как гепоксилинсинтазы и ее ключевую роль в формировании барьера». Журнал исследовательской дерматологии . 133 (1): 172–80. doi : 10.1038/jid.2012.250 . PMID  22832496.
  9. ^ ab Krieg, Peter; Fürstenberger, Gerhard (2014). «Роль липоксигеназ в эпидермисе». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярная и клеточная биология липидов . 1841 (3): 390–400. doi :10.1016/j.bbalip.2013.08.005. PMID  23954555.Исправление в: Biochim Biophys Acta. 2014 Декабрь;1841(12):1767.
  10. ^ Гарднер, HW (1989). «Химия кислородных радикалов полиненасыщенных жирных кислот». Free Radical Biology & Medicine . 7 (1): 65–86. doi :10.1016/0891-5849(89)90102-0. PMID  2666279.
  11. ^ аб Бруннстрем, Оса; Хамберг, Матс; Гриффитс, Уильям Дж.; Маннервик, Бенгт; Классон, Ханс-Эрик (2010). «Биосинтез 14,15-гепоксилинов в клетках лимфомы Ходжкина L1236 человека и эозинофилах». Липиды . 46 (1): 69–79. дои : 10.1007/s11745-010-3485-1. PMID  21046276. S2CID  4036402.
  12. ^ Рейно, Д.; Пейс-Асциак, К. Р. (1997). «Докозагексаеновая кислота вызывает накопление свободной арахидоновой кислоты в шишковидной железе и гиппокампе крысы с образованием гепоксилинов из обоих субстратов». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Липиды и липидный метаболизм . 1346 (3): 305–16. doi :10.1016/s0005-2760(97)00041-6. PMID  9219915.
  13. ^ abc Антон, Р; Пуч, Л; Эсглиес, Т; Де Морагас, Дж. М.; Вила, Л. (1998). «Возникновение гепоксилинов и триоксилинов при псориатических поражениях». Журнал исследовательской дерматологии . 110 (4): 303–10. дои : 10.1046/j.1523-1747.1998.00159.x . ПМИД  9540966.
  14. ^ ab Pfister, SL; Spitzbarth, N; Nithipatikom, K; Falck, JR ; Campbell, WB (2003). «Метаболизм 12-гидропероксиэйкозатетраеновой кислоты в вазодилататорный триоксилин C3 аортой кролика». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Общие предметы . 1622 (1): 6–13. doi :10.1016/s0304-4165(03)00097-7. PMID  12829255.
  15. ^ Кронин, А.; Деккер, М.; Аранд, М. (2011). «Растворимая эпоксидгидролаза млекопитающих идентична гепоксилингидролазе печени» (PDF) . Журнал исследований липидов . 52 (4): 712–9. doi : 10.1194/jlr.M009639 . PMC 3284163 . PMID  21217101. 
  16. ^ Муньос-Гарсия, А.; Томас, К.П.; Кини, Д.С.; Чжэн, И.; Браш, А.Р. (2014). «Значение пути липоксигеназы-гепоксилина в эпидермальном барьере млекопитающих». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярная и клеточная биология липидов . 1841 (3): 401–8. doi :10.1016/j.bbalip.2013.08.020. PMC 4116325. PMID  24021977 . 
  17. ^ Murphy, RC; Zarini, S (2002). «Глутатионовые аддукты оксиэйкозаноидов». Простагландины и другие липидные медиаторы . 68–69: 471–82. doi :10.1016/s0090-6980(02)00049-7. PMID  12432937.
  18. ^ Антон, Р.; Камачо, М.; Пуч, Л.; Вила, Л. (2002). «Гепоксилин В3 и его ферментативно образованное производное триоксилин В3 включаются в фосфолипиды в псориатических поражениях». Журнал исследовательской дерматологии . 118 (1): 139–46. doi : 10.1046/j.0022-202x.2001.01593.x . PMID  11851887.
  19. ^ Kubala, SA; Patil, SU; Shreffler, WG; Hurley, BP (2014). «Индуцированный патогеном хемоаттрактант гепоксилин A3 перемещает нейтрофилы, но не эозинофилы через эпителиальные барьеры». Простагландины и другие липидные медиаторы . 108 : 1–8. doi :10.1016/j.prostaglandins.2013.11.001. PMC 4004677. PMID  24315875. 
  20. ^ В коже Hx оказывают провоспалительное действие, а в нейтрофилах — противовоспалительное.
  21. ^ Кристи, Уильям У. (2006). "ЛЕЙКОТРИЕНЫ И ЛИПОКСИНЫ: Химия и биология". Архивировано из оригинала 14 марта 2007 г. Получено 4 января 2007 г.
  22. ^ Bhowmick, R.; Tin Maung, NH; Hurley, BP; Ghanem, EB; Gronert, K.; McCormick, BA; Leong, JM (2013). «Системное заболевание во время острой инфекции легких Streptococcus pneumoniae требует воспаления, зависящего от 12-липоксигеназы». Журнал иммунологии . 191 (10): 5115–23. doi :10.4049/jimmunol.1300522. PMC 3836588. PMID  24089193 . 
  23. ^ Stenson, WF (2014). «Вселенная метаболитов арахидоновой кислоты при воспалительных заболеваниях кишечника: можем ли мы отличить хорошее от плохого?». Current Opinion in Gastroenterology . 30 (4): 347–51. doi :10.1097/MOG.00000000000000075. PMID  24837228. S2CID  3948728.
  24. ^ Douda, David N.; Grasemann, Hartmut; Pace-Asciak, Cecil; Palaniyar, Nades (2015). «Липидный медиатор Hepoxilin A3 является естественным индуктором нейтрофильных внеклеточных ловушек в человеческих нейтрофилах». Медиаторы воспаления . 2015 : 1–7. doi : 10.1155/2015/520871 . PMC 4345265. PMID  25784781 . 
  25. ^ Чавенгсуб, Y; Готье, KM; Кэмпбелл, WB (2009). «Роль метаболитов липоксигеназы арахидоновой кислоты в регуляции сосудистого тонуса». AJP: Heart and Circulatory Physiology . 297 (2): H495–507. doi :10.1152/ajpheart.00349.2009. PMC 2724209. PMID  19525377 . 
  26. ^ Кэмпбелл, В. Б.; Готье, К. М. (2013). «Индуцируемый эндотелием гиперполяризующий фактор: роль пути 15-липоксигеназы-EDHF». Журнал кардиоваскулярной фармакологии . 61 (3): 176–87. doi :10.1097/FJC.0b013e31828165db. PMC 3594564. PMID  23249676 . 
  27. ^ Siangjong, L; Gauthier, KM; Pfister, SL; Smyth, EM; Campbell, WB (2013). «Эндотелиальная 12(S)-HETE вазорелаксация опосредуется ингибированием рецепторов тромбоксана в брыжеечных артериях мышей». AJP: Heart and Circulatory Physiology . 304 (3): H382–92. doi :10.1152/ajpheart.00690.2012. PMC 3774504. PMID 23203967  . 
  28. ^ Gregus, AM; Doolen, S; Dumlao, DS; Buczynski, MW; Takasusuki, T; Fitzsimmons, BL; Hua, XY; Taylor, BK; Dennis, EA; Yaksh, TL (2012). «Спинальный 12-липоксигеназный производный гепоксилин A3 способствует воспалительной гипералгезии посредством активации рецепторов TRPV1 и TRPA1». Труды Национальной академии наук . 109 (17): 6721–6. Bibcode : 2012PNAS..109.6721G. doi : 10.1073/pnas.1110460109 . PMC 3340022. PMID  22493235 . 
  29. ^ Gregus, AM; Dumlao, DS; Wei, SC; Norris, PC; Catella, LC; Meyerstein, FG; Buczynski, MW; Steinauer, JJ; Fitzsimmons, BL; Yaksh, TL; Dennis, EA (2013). «Систематический анализ ферментов 12/15-липоксигеназы крысы выявляет критическую роль активности гепоксилинсинтазы спинного eLOX3 при воспалительной гипералгезии». The FASEB Journal . 27 (5): 1939–49. doi : 10.1096/fj.12-217414 . PMC 3633813. PMID  23382512 . 
  30. ^ MP Zafiriou; et al. (октябрь–ноябрь 2007 г.). «Простагландины, лейкотриены и незаменимые жирные кислоты: биологическая роль гепоксилинов: повышение регуляции глутатионпероксидазы гидроперекиси фосфолипидов как клеточный ответ на окислительный стресс?». Простагландины, лейкотриены и незаменимые жирные кислоты . 77 (3–4): 209–215. doi :10.1016/j.plefa.2007.08.007. PMID  17997296.[ мертвая ссылка ]
  31. ^ Зафириу, Мария-Патапия; Зеларайан, Лаура Сесилия; Ноак, Клаудия; Ренгер, Анке; Нигам, Сантош; Сиафака-Кападай, Атанассия (2011). «Гепоксилин А3 защищает β-клетки от апоптоза в отличие от его предшественника, 12-гидропероксиэйкозатетраеновой кислоты». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Молекулярная и клеточная биология липидов . 1811 (6): 361–369. дои : 10.1016/j.bbalip.2011.03.002. ПМИД  21420506.
  32. ^ Pace-Asciak CR (1986). «Образование гепоксилина A4, B4 и соответствующих триоксилинов из 12(S)-гидроперокси-5,8,10,14,17-икозапентаеновой кислоты». Простагландины, лейкотриены и медицина . 22 (1): 1–9. doi :10.1016/0262-1746(86)90017-X. PMID  3012585.
  33. ^ Пиомелли, Даниэле (2000). «Арахидоновая кислота». Нейропсихофармакология: Пятое поколение прогресса . Нью-Йорк: Chapman & Hall. ISBN 0-412-10951-4. Архивировано из оригинала 2006-07-15 . Получено 2006-03-03 .