Герпетиформный дерматит ( ГД ) — хроническое аутоиммунное заболевание кожи с образованием волдырей [3] , характеризующееся появлением сильно зудящих волдырей , наполненных водянистой жидкостью. [4] ДГ является кожным проявлением целиакии , [5] хотя точный причинный механизм неизвестен. ДГ не связана и не вызвана вирусом герпеса ; Название означает, что это воспаление кожи, имеющее вид (лат. -formis ), похожее на герпес .
Возраст начала заболевания обычно составляет от 15 до 40 лет, но ДГ также может поражать детей и пожилых людей. Мужчины страдают немного больше, чем женщины. [6] Оценки распространенности ДГ варьируются от 1 на 400 до 1 на 10 000. Это заболевание чаще всего встречается у пациентов североевропейского и северного индийского происхождения и связано с гаплотипом человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) HLA-DQ2 или HLA-DQ8, а также с целиакией и чувствительностью к глютену . [7] [8] [9] [10] [11]
Герпетиформный дерматит был впервые описан Луи Адольфом Дюрингом в 1884 году. [12] Связь между ДГ и целиакией была признана в 1967 году. [12] [13]
Герпетиформный дерматит характеризуется сильными зудящими хроническими папуловезикулярными высыпаниями, обычно симметрично расположенными на разгибательных поверхностях (ягодицы, задняя часть шеи, волосистая часть головы, локти, колени, спина, линия роста волос, пах или лицо). [1] : 616 [8] [14] Пузыри различаются по размеру от очень маленьких до 1 см в поперечнике. Это состояние сопровождается сильным зудом, а желание почесаться может быть непреодолимым. [15] Иногда это приводит к тому, что пострадавший человек сдирает волдыри до того, как его осмотрит врач. [8] Сильный зуд или жжение иногда ощущаются до того, как волдыри появляются в определенной области. [4] [16]
Признаки и симптомы ДГ обычно появляются в возрасте от 30 до 40 лет, хотя болезнь может возникнуть в любом возрасте. [6] Хотя первыми признаками и симптомами герпетиформного дерматита являются сильный зуд и жжение, первыми видимыми признаками являются небольшие папулы или везикулы , которые обычно выглядят как красные шишки или волдыри . Сыпь редко возникает на других слизистых оболочках, кроме рта и губ. Симптомы варьируются по степени тяжести от легких до серьезных, но они, вероятно, исчезнут, если избегать употребления глютена и проводить соответствующее лечение.
Симптомы герпетиформного дерматита носят хронический характер и имеют тенденцию появляться и исчезать, в основном через короткие промежутки времени, в ответ на количество потребляемой глютена. [16] Иногда эти симптомы могут сопровождаться симптомами целиакии , которые обычно включают боль в животе , вздутие живота или жидкий стул, потерю веса и усталость . Однако у людей с ДГ часто нет желудочно-кишечных симптомов, даже если у них есть сопутствующее повреждение кишечника. [17]
Сыпь, вызванная герпетиформным дерматитом, формируется и исчезает в три этапа. На первой стадии пациент может заметить небольшое изменение цвета кожи в месте появления высыпаний. На следующей стадии поражения кожи трансформируются в явные везикулы и папулы, которые могут встречаться группами. Заживление поражений является последней стадией развития симптомов, обычно характеризующейся изменением цвета кожи. Это может привести к тому, что участки кожи станут темнее или светлее, чем цвет кожи на остальном теле . Из-за сильного зуда больные обычно чешутся, что может привести к образованию корочек .
Что касается патологии, то первые признаки заболевания можно наблюдать в дерме . Изменения, которые могут произойти на этом уровне, могут включать отек , расширение сосудов и клеточную инфильтрацию . Часто можно увидеть лимфоциты и эозинофилы . Буллы , обнаруживаемые на коже, пораженной герпетиформным дерматитом, субэпидермальны и имеют закругленные боковые края.
При рассмотрении под микроскопом кожа, пораженная герпетиформным дерматитом, представляет собой скопление нейтрофилов . Они имеют повышенную распространенность в областях, где дерма находится ближе всего к эпидермису .
Прямые исследования IMF непораженной кожи показывают IgA в дермальных сосочках и очаговые гранулярные IgA вдоль базальной мембраны. На слизистой тощей кишки может наблюдаться частичная атрофия ворсинок , но изменения, как правило, мягче, чем при целиакии. [18]
Иммунологические исследования выявили результаты, сходные с таковыми при целиакии с точки зрения аутоантигенов . Основным аутоантигеном герпетиформного дерматита является эпидермальная трансглутаминаза (эТГ), цитозольный фермент, участвующий в формировании клеточной оболочки во время дифференцировки кератиноцитов. [7]
Различные исследования выявили различные потенциальные факторы, которые могут играть большую или меньшую роль в развитии герпетиформного дерматита. Тот факт, что eTG был обнаружен в преципитатах IgA, связанных с кожей, пораженной этим заболеванием, был использован для вывода о том, что герпетиформный дерматит может быть вызван отложением как IgA, так и eTG в дерме. Предполагается, что эти отложения могут рассосаться через десять лет соблюдения безглютеновой диеты. Более того, предполагается, что это состояние тесно связано с генетикой . Эта теория основана на аргументах, что люди с семейной историей чувствительности к глютену, которые все еще потребляют продукты, содержащие глютен, с большей вероятностью разовьют это заболевание в результате образования антител к глютену. Эти антитела перекрестно реагируют с eTG, и комплексы IgA/eTG откладываются в сосочковой дерме, вызывая поражения герпетиформного дерматита. Эти отложения IgA могут исчезнуть после длительного (до десяти лет) отказа от глютена в рационе. [7]
Белки глиадина , содержащиеся в глютене , всасываются в кишечнике и попадают в собственную пластинку пластинки , где они должны быть дезамидированы тканевой трансглутаминазой (тТГ). тТГ модифицирует глиадин в более иммуногенный пептид. Классические дендритные клетки (кДК) эндоцитируют иммуногенный пептид, и если их рецепторы распознавания образов (PRR) стимулируются патоген-ассоциированными молекулярными паттернами (PAMP) или молекулярными паттернами, связанными с опасностью (DAMP), сигнал опасности повлияет на их секрецию IL- 8 ( CXCL8 ) в собственной пластинке, рекрутируя нейтрофилы . Рекрутирование нейтрофилов приводит к очень быстрому началу воспаления . Таким образом, коинфекция микробами, несущими PAMP, может быть необходима для начального появления симптомов чувствительности к глютену, но не будет необходима для последующих встреч с глютеном из-за выработки В-клеток памяти и Т-клеток памяти (обсуждается ниже).
Герпетиформный дерматит может характеризоваться воспалением кожи и кишечника. Воспаление кишечника похоже на целиакию и связано с ней . ТТГ рассматривается как аутоантиген , особенно у людей с определенными аллелями HLA-DQ2 и HLA-DQ8 и другими вариантами генов, вызывающими атопию . Уровень ТТГ повышается после поглощения глютена. cDC эндоцитозируют тТГ-модифицированные глиадиновые комплексы или только модифицированный глиадин, но они представляют глиадин только CD4+ Т-клеткам на комплексах pMHC-II . Эти Т-клетки активируются и поляризуются в Т-хелперы I типа (Th1) . Были обнаружены клетки Th1, реагирующие на глиадин, но не на тТГ. Наивные В-клетки изолируют тТГ-модифицированные глиадиновые комплексы с поверхности кДК в лимфатических узлах (ЛУ) до того, как они эндоцитозируются кДК. Рецептор В-клеток (мембраносвязанное антитело; BCR) специфичен к части tTG комплекса. В-клетка эндоцитирует комплекс и представляет модифицированный глиадин активированному Т-клеточному рецептору (TCR) Th1-клетки посредством pMHC-II в процессе, известном как распространение эпитопа. Таким образом, В-клетка представляет чужеродный пептид (модифицированный глиадин), но продуцирует антитела , специфичные к аутоантигену (тТГ). Как только В-клетка активируется, она дифференцируется в плазматические клетки , которые секретируют аутоантитела против тТГ, которые могут иметь перекрестную реакцию с эпидермальной трансглутанимазой (эТГ). Антитела класса А (IgA) откладываются в кишечнике. Некоторые из них могут связываться с рецептором CD89 (FcαRI) на макрофагах (M1) через свою область Fc (константную область). Это вызовет эндоцитоз комплекса tTG-IgA, что приведет к активации макрофагов. Макрофаги секретируют больше IL-8, распространяя воспалительную реакцию, опосредованную нейтрофилами.
Предполагаемые перекрестно-реактивные аутоантитела могут мигрировать в кожу при герпетиформном дерматите. Отложения IgA могут образовываться, если антитела перекрестно реагируют с эпидермальной трансглутанимазой (eTG). У некоторых пациентов вместо перекрестно-реактивных антител к тТГ имеются антитела, специфичные к эТГ, и взаимосвязь между герпетиформным дерматитом и целиакией у этих пациентов до конца не изучена. Макрофаги могут стимулироваться к секреции IL-8 тем же процессом, что и в кишечнике, вызывая накопление нейтрофилов в местах высоких концентраций eTG в дермальных сосочках кожи. Нейтрофилы производят гной в сосочках дермы, образуя характерные волдыри. Накопление IL-31 в волдырях может усилить ощущение зуда. В- и Т-клетки памяти могут активироваться в отсутствие PAMP и DAMP во время последовательных встреч с тТГ-модифицированными комплексами глиадина или только с модифицированным глиадином соответственно. Симптомы герпетиформного дерматита часто проходят, если пациенты избегают диеты, богатой глютеном. [19] [20] [21]
Герпетиформный дерматит часто диагностируют неправильно, путая с лекарственными высыпаниями, контактным дерматитом , дисгидротической экземой ( дисгидрозом ) и даже чесоткой . [22] Другие диагнозы при дифференциальной диагностике включают укусы насекомых и другие образования волдырей, такие как буллезный пемфигоид , линейный буллезный дерматоз IgA и буллезная системная красная волчанка.
Диагноз может быть подтвержден простым анализом крови на антитела IgA против тканевой трансглутаминазы (которые перекрестно реагируют с эпидермальной трансглутаминазой) [25] и биопсией кожи , при которой картина отложений IgA в дермальных сосочках выявляется методом прямой иммунофлуоресценции . , отличает его от линейного IgA буллезного дерматоза [8] и других форм дерматита . Кроме того, сопутствующий диагноз целиакии может быть поставлен без необходимости биопсии тонкой кишки, если у человека есть подтвержденный биопсией герпетиформный дерматит, а также подтверждающие серологические исследования (повышенные уровни антител IgA к тканевой трансглутаминазе, антител IgA к эпидермальной трансглутаминазе или эндомизиальные антитела IgA). [26] Эти тесты следует проводить до того, как пациент начнет соблюдать безглютеновую диету, [16] в противном случае они могут дать ложноотрицательные результаты .
Как и при обычной целиакии, IgA против трансглутаминазы исчезает (часто в течение нескольких месяцев), когда пациенты исключают глютен из своего рациона. Таким образом, для обеих групп пациентов может потребоваться возобновить прием глютена на несколько недель, прежде чем тестирование можно будет провести надежно. В 2010 году Кутис сообщил о высыпаниях, названных глютен-чувствительным дерматитом , который клинически неотличим от герпетиформного дерматита, но не имеет связи IgA, [27] аналогично желудочно-кишечным симптомам, имитирующим целиакию, но без диагностических иммунологических маркеров. [28]
Необходимо соблюдать строгую безглютеновую диету [25] , и обычно это лечение требуется на протяжении всей жизни. Отказ от глютена уменьшит любое связанное с ним повреждение кишечника [15] [25] и риск других осложнений. Однако соблюдать строгую безглютеновую диету может быть очень сложно, поскольку загрязнение глютеном часто встречается во многих предположительно безглютеновых продуктах и ресторанах.
Дапсон является эффективным средством начального лечения у большинства людей и препаратом выбора для облегчения сыпи и зуда. Зуд обычно уменьшается в течение 2–3 дней; [15] [29] однако лечение дапсоном не оказывает никакого влияния на возможные повреждения кишечника. [10] [30] Через некоторое время на безглютеновой диете дозировку дапсона обычно можно уменьшить или даже прекратить, [15] хотя это может занять много лет. Дапсон является антибактериальным средством , и его роль в лечении ДГ, не вызываемой бактериями , плохо изучена. Это может вызвать побочные эффекты, особенно гемолитическую анемию , поэтому необходим регулярный контроль крови. [4]
Для людей с ДГ, которые по какой-либо причине не переносят дапсон, альтернативные варианты лечения могут включать следующее:
Было показано, что комбинированная терапия никотинамидом и тетрациклинами эффективна и хорошо переносится некоторыми людьми, которые не переносят дапсон или живут в местах, где дапсон недоступен. [31] [32] [33] Хотя механизм действия тетрациклинов и никотинамида при ДГ неизвестен, предполагается, что это связано с их иммуномодулирующим действием. [32]
Местные стероидные препараты также иногда используются в сочетании с дапсоном и безглютеновой диетой для облегчения зуда, связанного с сыпью. [26]
Герпетиформный дерматит обычно хорошо поддается лечению лекарствами и строгой безглютеновой диетой. Однако это аутоиммунное заболевание , и поэтому у людей с ДГ более вероятно развитие других аутоиммунных состояний, таких как заболевания щитовидной железы, инсулинозависимый диабет , красная волчанка , синдром Шегрена , саркоидоз , витилиго и очаговая алопеция . [34] Была отмечена связь с неходжкинской лимфомой у людей с герпетиформным дерматитом, хотя этот риск снижается до меньшего, чем популяционный риск, при строгой безглютеновой диете. [10] [15] [35]
Герпетиформный дерматит обычно не вызывает осложнений сам по себе, не будучи связан с другим заболеванием. Однако осложнения этого состояния возникают из-за аутоиммунного характера заболевания, поскольку чрезмерная реакция иммунной системы является признаком того, что что-то не работает должным образом и может вызвать проблемы в других частях тела, которые не обязательно затрагивают пищеварительную систему . [36]
Непереносимость глютена и реакция организма на него делают заболевание еще более тревожным в плане возможных осложнений . Это означает, что осложнения, которые могут возникнуть при герпетиформном дерматите, такие же, как и при целиакии, включая остеопороз , некоторые виды рака кишечника и повышенный риск других аутоиммунных заболеваний, таких как заболевания щитовидной железы.
Риск развития осложнений герпетиформного дерматита значительно снижается, если больные соблюдают безглютеновую диету.
Глобальные оценки распространенности герпетиформного дерматита варьируются от 1 на 400 до 1 на 10 000 человек. Чаще всего страдают лица североевропейского происхождения, а оценки уровня DH в британском и финском населении варьируются от 30 на 100 000 до 75 на 100 000 человек соответственно. Годовой уровень заболеваемости ДГ в этих популяциях колеблется от 0,8 до 2,7 на 100 000 человек. [37]
Заболевать могут люди всех возрастов, хотя средний возраст на момент постановки диагноза колеблется от 30 до 40 лет. [6] По неизвестным причинам наблюдается небольшое преобладание мужчин в ДГ, что связано с целиакией и гаплотипами HLA-DQ2 и, реже, HLA-DQ8. [11]
Было высказано предположение, что у французского революционера Жан-Поля Марата была ДГ. Было известно, что у Марата было болезненное кожное заболевание, от которого он мог добиться облегчения только погружением в ванну, наполненную травяным сбором; именно в этой ванне он был убит, как это показано в « Смерти Марата» . На основании этих симптомов и такого режима самолечения в 1979 году исследователь предположил, что загадочное кожное заболевание — это ДГ. [37]
{{cite journal}}
: Требуется цитировать журнал |journal=
( помощь ){{cite journal}}
: CS1 maint: multiple names: authors list (link)Последнее обновление: 11 июля 2019 г.{{cite journal}}
: CS1 maint: multiple names: authors list (link)