stringtranslate.com

Фосфорилирование белков

Модель фосфорилированного остатка серина
Серин в аминокислотной цепи до и после фосфорилирования.

Фосфорилирование белков — это обратимая посттрансляционная модификация белков , при которой остаток аминокислоты фосфорилируется протеинкиназой путем добавления ковалентно связанной фосфатной группы. Фосфорилирование изменяет структурную конформацию белка , заставляя его активироваться, дезактивироваться или иным образом изменять его функцию. [1] Примерно 13 000 человеческих белков имеют фосфорилированные участки. [2]

Обратная реакция фосфорилирования называется дефосфорилированием и катализируется протеинфосфатазами . Протеинкиназы и фосфатазы работают независимо и в равновесии, регулируя функцию белков. [3]

Наиболее часто фосфорилируемыми аминокислотами являются серин , треонин , тирозин и гистидин . [4] [5] Эти фосфорилирования играют важную и хорошо охарактеризованную роль в сигнальных путях и метаболизме. Однако другие аминокислоты также могут фосфорилироваться посттрансляционно, включая аргинин , лизин , аспарагиновую кислоту , глутаминовую кислоту и цистеин , и эти фосфорилированные аминокислоты были идентифицированы как присутствующие в экстрактах клеток человека и фиксированных клетках человека с использованием комбинации анализа на основе антител (для pHis) и масс-спектрометрии (для всех других аминокислот). [5] [6] [7] [8]

Фосфорилирование белков впервые было описано в 1906 году Фебусом Левеном в Рокфеллеровском институте медицинских исследований, когда он открыл фосфорилированный вителлин . [9] Однако прошло почти 50 лет, прежде чем было обнаружено ферментативное фосфорилирование белков протеинкиназами. [10]

История

В 1906 году Фебус Левин из Рокфеллеровского института медицинских исследований идентифицировал фосфат в белке вителлине (фосвитине) [9] , а к 1933 году совместно с Фрицем Липманном обнаружил фосфосерин в казеине . [11] Однако прошло еще 20 лет, прежде чем Юджин П. Кеннеди описал первое «ферментативное фосфорилирование белков». [10] Первый фермент фосфорилаза был открыт Карлом и Герти Кори в конце 1930-х годов. Карл и Герти Кори обнаружили две формы гликогенфосфорилазы , которые они назвали A и B, но не правильно поняли механизм преобразования формы B в форму A. Взаимное превращение фосфорилазы b в фосфорилазу a было позже описано Эдмундом Фишером и Эдвином Кребсом , а также Восилайтом и Сазерлендом , включающее механизм фосфорилирования/дефосфорилирования. [12] Было обнаружено, что фермент, названный фосфорилаза киназа и Mg-АТФ были необходимы для фосфорилирования гликогенфосфорилазы, помогая в переносе γ-фосфорильной группы АТФ на остаток серина на фосфорилазе b. Протеинфосфатаза 1 способна катализировать дефосфорилирование фосфорилированных ферментов, удаляя фосфатную группу. Эрл Сазерленд объяснил в 1950 году, что активность фосфорилазы увеличивалась и, таким образом, стимулировался гликогенолиз, когда ломтики печени инкубировались с адреналином и глюкагоном. Фосфорилирование считалось специфическим механизмом контроля для одного метаболического пути до 1970-х годов, когда Лестер Рид обнаружил, что митохондриальный пируватдегидрогеназный комплекс инактивируется фосфорилированием. Также в 1970-х годах был придуман термин многосайтовое фосфорилирование в ответ на открытие белков, которые фосфорилируются по двум или более остаткам двумя или более киназами. В 1975 году было показано, что цАМФ-зависимые протеинкиназы фосфорилируют остатки серина на определенных мотивах аминокислотной последовательности. Рэй Эриксон обнаружил, что v-Src является киназой, а Тони Хантер обнаружил, что v-Src фосфорилирует остатки тирозина на белках в 1970-х годах. [13] В начале 1980-х годов была определена аминокислотная последовательность первой протеинкиназы, что помогло генетикам понять функции регуляторных генов. В конце 1980-х и начале 1990-х годов была очищена первая протеинтирозинфосфатаза (PTP1B) и было завершено открытие, а также клонирование киназ JAK , что привело к тому, что многие в научном сообществе назвали 1990-е годы десятилетием каскадов протеинкиназы. [14][15] Эдмонд Фишер и Эдвин Кребс были удостоены Нобелевской премии в 1992 году «за открытия, касающиеся обратимого фосфорилирования белков как биологического регуляторного механизма». [16]

Избыток

Обратимое фосфорилирование белков широко распространено как в прокариотических , так и в еще большей степени в эукариотических организмах. [17] [18] [19] [20] Например, у бактерий 5-10% всех белков считаются фосфорилированными. [21] [22] Напротив, по оценкам, треть всех человеческих белков фосфорилируется в любой момент времени, при этом у человека, мыши и дрожжей существует 230 000, 156 000 и 40 000 уникальных участков фосфорилирования соответственно. [2] У дрожжей около 120 киназ (из ~6000 белков в целом) вызывают 8814 известных регулируемых событий фосфорилирования, генерируя около 3600 фосфопротеинов (около 60% всех белков дрожжей). [23] [24] Таким образом, фосфорилирование является универсальным регуляторным механизмом, который влияет на большую часть белков. Даже если белок сам по себе не фосфорилирован, его взаимодействие с другими белками может регулироваться фосфорилированием этих взаимодействующих белков.

Механизмы и функции фосфорилирования

Фосфорилирование вводит заряженную и гидрофильную группу в боковую цепь аминокислот, возможно, изменяя структуру белка, изменяя взаимодействия с соседними аминокислотами. Некоторые белки, такие как p53, содержат несколько участков фосфорилирования, что облегчает сложную многоуровневую регуляцию. Из-за легкости, с которой белки могут фосфорилироваться и дефосфорилироваться, этот тип модификации является гибким механизмом для клеток, чтобы реагировать на внешние сигналы и условия окружающей среды. [25]

Киназы фосфорилируют белки, а фосфатазы дефосфорилируют белки. Многие ферменты и рецепторы «включаются» или «выключаются» посредством фосфорилирования и дефосфорилирования. Обратимое фосфорилирование приводит к конформационному изменению структуры многих ферментов и рецепторов , заставляя их активироваться или дезактивироваться. Фосфорилирование обычно происходит по остаткам серина , треонина , тирозина и гистидина в эукариотических белках. Фосфорилирование гистидина в эукариотических белках, по-видимому, встречается гораздо чаще, чем фосфорилирование тирозина. [26] В прокариотических белках фосфорилирование происходит по остаткам серина, треонина, тирозина, гистидина, аргинина или лизина. [17] [18] [26] [27] Добавление молекулы фосфата (PO 4 3- ) к неполярной группе R аминокислотного остатка может превратить гидрофобную часть белка в полярную и чрезвычайно гидрофильную часть молекулы. Таким образом, динамика белка может вызвать конформационное изменение в структуре белка посредством аллостерии на больших расстояниях с другими гидрофобными и гидрофильными остатками в белке.

Одним из примеров регуляторной роли фосфорилирования является белок-супрессор опухолей p53 . Белок p53 строго регулируется [28] и содержит более 18 различных участков фосфорилирования. Активация p53 может привести к остановке клеточного цикла, которая может быть отменена при некоторых обстоятельствах, или к апоптотической гибели клетки. [29] Эта активность происходит только в ситуациях, когда клетка повреждена или физиология нарушена у нормальных здоровых людей.

После дезактивирующего сигнала белок снова дефосфорилируется и прекращает работу. [30] [ необходима цитата ] Это механизм многих форм передачи сигнала , например, способ, которым входящий свет обрабатывается в светочувствительных клетках сетчатки .

Регуляторные роли фосфорилирования включают:

Мембранный транспорт

Деградация белка

Регуляция ферментов (активация и ингибирование)

Белково-белковые взаимодействия

Сигнальные сети

Выяснение событий фосфорилирования сложных сигнальных путей может быть сложным. В клеточных сигнальных путях белок A фосфорилирует белок B, а B фосфорилирует C. Однако в другом сигнальном пути белок D фосфорилирует A или фосфорилирует белок C. Глобальные подходы, такие как фосфопротеомика , изучение фосфорилированных белков, которое является подветвью протеомики , в сочетании с протеомикой на основе масс-спектрометрии , использовались для выявления и количественной оценки динамических изменений фосфорилированных белков с течением времени. Эти методы становятся все более важными для систематического анализа сложных сетей фосфорилирования. [39] Они успешно использовались для выявления динамических изменений в статусе фосфорилирования более 6000 участков после стимуляции эпидермальным фактором роста . [40] Другой подход к пониманию сети фосфорилирования заключается в измерении генетических взаимодействий между несколькими фосфорилирующими белками и их мишенями. Это выявляет интересные повторяющиеся закономерности взаимодействий — сетевые мотивы. [41] Были разработаны вычислительные методы для моделирования сетей фосфорилирования [42] [43] и прогнозирования их реакций при различных возмущениях. [44]

Фосфорилирование гистонов

Эукариотическая ДНК организована с гистоновыми белками в специфические комплексы, называемые хроматином. Структура хроматина функционирует и облегчает упаковку, организацию и распределение эукариотической ДНК. Однако она оказывает негативное влияние на несколько фундаментальных биологических процессов, таких как транскрипция, репликация и репарация ДНК, ограничивая доступность определенных ферментов и белков. Было показано, что посттрансляционная модификация гистонов, такая как фосфорилирование гистонов, изменяет структуру хроматина, изменяя взаимодействия белок:ДНК или белок:белок. [45] Посттрансляционные модификации гистонов изменяют структуру хроматина. Наиболее часто ассоциированное фосфорилирование гистонов происходит во время клеточных ответов на повреждение ДНК, когда фосфорилированный гистон H2A разделяет большие домены хроматина вокруг места разрыва ДНК. [46] Исследователи исследовали, влияют ли модификации гистонов напрямую на транскрипцию, направленную РНК-полимеразой II. Исследователи выбрали белки, которые, как известно, модифицируют гистоны, чтобы проверить их влияние на транскрипцию, и обнаружили, что стресс-индуцированная киназа MSK1 ингибирует синтез РНК. Ингибирование транскрипции MSK1 было наиболее чувствительным, когда матрица находилась в хроматине, поскольку матрицы ДНК, не находящиеся в хроматине, были устойчивы к воздействию MSK1. Было показано, что MSK1 фосфорилировал гистон H2A на серине 1, а мутация серина 1 в аланин блокировала ингибирование транскрипции MSK1. Таким образом, результаты предполагали, что ацетилирование гистонов может стимулировать транскрипцию, подавляя ингибирующее фосфорилирование киназой MSK1. [47]

Киназы

В пределах белка фосфорилирование может происходить по нескольким аминокислотам . Считается, что фосфорилирование по серину является наиболее распространенным, за ним следует треонин. Фосфорилирование тирозина встречается относительно редко, но лежит в основе многих сигнальных путей фосфорилирования белков (например, в рецепторах, связанных с тирозинкиназой) у большинства эукариот. Фосфорилирование по аминокислотам, таким как серин, треонин и тирозин, приводит к образованию фосфопротеина, когда фосфатная группа фосфопротеина реагирует с группой -ОН боковой цепи Ser, Thr или Tyr в реакции этерификации . [48] Однако, поскольку фосфорилированные тирозином белки относительно легко очистить с помощью антител , сайты фосфорилирования тирозина относительно хорошо изучены. Фосфорилирование гистидина и аспартата происходит у прокариот как часть двухкомпонентной сигнализации и в некоторых случаях у эукариот в некоторых путях передачи сигнала. Анализ фосфорилированного гистидина с использованием стандартных биохимических и масс-спектрометрических подходов гораздо сложнее, чем анализ Ser, Thr или Tyr. [49] [7] [5] и [50] У прокариот, архей и некоторых низших эукариот азот гистидина действует как нуклеофил и связывается с фосфатной группой. [51] После фосфорилирования гистидина регуляторный домен регулятора ответа катализирует перенос фосфата в аспартат.

Рецепторные тирозинкиназы

Рецепторная тирозинкиназа AXL, демонстрирующая симметрию димеризованных рецепторов

Хотя фосфорилирование тирозина встречается в относительно небольшом количестве, оно хорошо изучено из-за простоты очистки фосфотирозина с помощью антител. Рецепторные тирозинкиназы являются важным семейством рецепторов клеточной поверхности, участвующих в передаче внеклеточных сигналов, таких как гормоны, факторы роста и цитокины. Связывание лиганда с мономерной рецепторной тирозинкиназой стабилизирует взаимодействия между двумя мономерами с образованием димера , после чего два связанных рецептора фосфорилируют остатки тирозина в транс . Фосфорилирование и активация рецептора активируют сигнальный путь через ферментативную активность и взаимодействие с адаптерными белками. [52] Сигнализация через рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) , рецепторную тирозинкиназу, имеет решающее значение для развития множественных систем органов, включая кожу, легкие, сердце и мозг. Избыточная сигнализация через путь EGFR обнаруживается во многих видах рака у человека. [53]

Циклинзависимые киназы

Циклинзависимые киназы (CDK) являются серин-треониновыми киназами, которые регулируют прогрессирование через эукариотический клеточный цикл . CDK каталитически активны только при связывании с регуляторным циклином . Животные клетки содержат по крайней мере девять различных CDK, которые связываются с различными циклинами со значительной специфичностью. Ингибиторы CDK (CKI) блокируют активность киназы в комплексе циклин-CDK, чтобы остановить клеточный цикл в G1 или в ответ на сигналы окружающей среды или повреждение ДНК. Активность различных CDK активирует сигнальные пути клетки и факторы транскрипции, которые регулируют ключевые события в митозе, такие как переход фазы G1/S. Более ранние комплексы циклин-CDK обеспечивают сигнал для активации последующих комплексов циклин-CDK. [54]

Сайты

В каждой клетке существуют тысячи различных участков фосфорилирования, поскольку:

  1. В каждой клетке содержатся тысячи белков.
  2. По оценкам, от 1/10 до 1/2 белков фосфорилируются в том или ином клеточном состоянии.
  3. 30–65% белков у людей и ~50% белков у дрожжей могут быть фосфорилированы. [15] [2]
  4. По оценкам, у человека, мыши и дрожжей существует 230 000, 156 000 и 40 000 участков фосфорилирования соответственно. [2]
  5. Фосфорилирование часто происходит в нескольких различных участках одного белка.

Поскольку фосфорилирование любого сайта на данном белке может изменить функцию или локализацию этого белка, понимание «состояния» клетки требует знания состояния фосфорилирования ее белков. Например, обычно, если аминокислота Серин-473 в белке AKT фосфорилирована, AKT функционально активна как киназа, а если она не фосфорилирована, AKT является неактивной киназой.

Сайты фосфорилирования имеют решающее значение для белков, их транспортировки и функций. Они представляют собой ковалентную модификацию белков посредством обратимого фосфорилирования. Это позволяет белкам оставаться входящими в клетку, поскольку отрицательный фосфорилированный сайт препятствует их проницаемости через клеточную мембрану. Дефосфорилирование белка позволяет клетке восполнять фосфаты посредством высвобождения пирофосфатов , что экономит использование АТФ в клетке. [55] Пример фосфорилирующего фермента обнаружен у бактерий E. coli . Он обладает щелочной фосфатазой в своей периплазматической области своей мембраны. Самая внешняя мембрана проницаема для фосфорилированных молекул, однако внутренняя цитоплазматическая мембрана непроницаема из-за больших отрицательных зарядов. [56] Таким образом, бактерии E. coli хранят белки и пирофосфаты в своей периплазматической мембране до тех пор, пока они не понадобятся внутри клетки.

Недавние достижения в фосфопротеомной идентификации привели к открытию бесчисленных сайтов фосфорилирования в белках. Это потребовало интегративной среды для доступных данных, в которой организованы известные сайты фосфорилирования белков. Была создана курируемая база данных dbPAF, содержащая известные сайты фосфорилирования в H. sapiens , M. musculus , R. norvegicus , D. melanogaster , C. elegans , S. pombe и S. cerevisiae . В настоящее время база данных содержит 294 370 неизбыточных сайтов фосфорилирования 40 432 белков. [57] Другие инструменты прогнозирования фосфорилирования в белках включают NetPhos [58] для эукариот, NetPhosBac [58] для бактерий и ViralPhos [59] для вирусов.

Серин и треонин

Существует большое разнообразие остатков серина, и фосфорилирование каждого остатка может приводить к различным метаболическим последствиям.

Известно, что фосфорилирование остатков серина и треонина перекрестно влияет на модификацию остатков серина и треонина O -GlcNAc .

Тирозин

Фосфорилирование тирозина — это быстрая, обратимая реакция и один из основных регуляторных механизмов в передаче сигнала . Рост клеток , дифференциация , миграция и метаболический гомеостаз — это клеточные процессы, поддерживаемые фосфорилированием тирозина. Функция протеинтирозинкиназ и протеинтирозинфосфатазы уравновешивает уровень фосфотирозина в любом белке. Неисправность определенных цепей протеинтирозинкиназ и протеинтирозинфосфатазы связана с множеством заболеваний человека, таких как ожирение , резистентность к инсулину и сахарный диабет 2 типа . [64] Фосфорилирование тирозина происходит у эукариот, некоторых видов бактерий и присутствует среди прокариот. Фосфорилирование тирозина поддерживает клеточную регуляцию у бактерий, аналогичную его функции у эукариот. [65]

Аргинин

Фосфорилирование аргинина во многих грамположительных бактериях маркирует белки для деградации протеазой Clp . [34]

Неканоническое фосфорилирование His, Asp, Cys, Glu, Arg и Lys в клетках человека

Широко распространенное фосфорилирование человеческого белка происходит на нескольких неканонических аминокислотах, включая мотивы, содержащие фосфорилированный гистидин (1 и 3 позиции), аспартат, цистеин, глутамат, аргинин и лизин в экстрактах клеток HeLa. Из-за химической и термической лабильности этих фосфорилированных остатков требуются специальные процедуры и методы разделения для сохранения наряду с термостабильным «классическим» фосфорилированием Ser, Thr и Tyr. [66]

Обнаружение и характеристика

Антитела можно использовать как мощный инструмент для определения фосфорилирования белка в определенном месте. Антитела связываются с конформационными изменениями белка, вызванными фосфорилированием, и обнаруживают их. Такие антитела называются фосфоспецифическими антителами; сейчас доступны сотни таких антител. Они становятся критически важными реагентами как для фундаментальных исследований, так и для клинической диагностики.

Пример посттрансляционной модификации, обнаруженной на 2D-геле (границы пятен определены аналитическим программным обеспечением, идентификация методом масс-спектрометрии, P46462 — идентификатор белка в Expasy)

Изоформы посттрансляционной модификации (PTM) легко обнаруживаются на 2D-гелях . Действительно, фосфорилирование заменяет нейтральные гидроксильные группы на серинах, треонинах или тирозинах отрицательно заряженными фосфатами с pKs около 1,2 и 6,5. Таким образом, ниже pH 5,5 фосфаты добавляют один отрицательный заряд; около pH 6,5 они добавляют 1,5 отрицательных заряда; выше pH 7,5 они добавляют 2 отрицательных заряда. Относительное количество каждой изоформы также можно легко и быстро определить по интенсивности окрашивания на 2D-гелях.

В некоторых очень специфических случаях обнаружение фосфорилирования как сдвига электрофоретической подвижности белка возможно на простых одномерных гелях SDS-PAGE, как это описано, например, для транскрипционного коактиватора Ковачем и др. [67]. Считается, что в основе этого явления лежат сильные конформационные изменения, связанные с фосфорилированием (которые сохраняются в растворах, содержащих детергенты). Большинство сайтов фосфорилирования, для которых был описан такой сдвиг подвижности, попадают в категорию сайтов SP и TP (т. е. остаток пролина следует за фосфорилированным остатком серина или треонина).

Для определения участков фосфорилирования белков использовались крупномасштабные масс-спектрометрические анализы. Были опубликованы десятки исследований, каждое из которых идентифицировало тысячи участков, многие из которых ранее не были описаны. [68] [69] Масс-спектрометрия идеально подходит для таких анализов с использованием фрагментации HCD или ETD , поскольку добавление фосфорилирования приводит к увеличению массы белка и фосфорилированного остатка. Для этих исследований необходимы современные, высокоточные масс-спектрометры, что ограничивает технологию лабораториями с высококлассными масс-спектрометрами. Однако анализ фосфорилированных пептидов с помощью масс-спектрометрии все еще не так прост, как для «обычных», немодифицированных пептидов. EThcD был разработан, объединяя перенос электронов и диссоциацию столкновений с более высокой энергией. По сравнению с обычными методами фрагментации схема EThcD обеспечивает более информативные спектры MS/MS для однозначной локализации фосфорилирования. [70]

Подробная характеристика участков фосфорилирования очень сложна, а количественное определение фосфорилирования белка с помощью масс-спектрометрии требует подходов с использованием внутренних изотопных стандартов. [71] Относительное количественное определение может быть получено с помощью различных технологий дифференциальной изотопной маркировки. [72] Существует также несколько количественных методов фосфорилирования белка, включая флуоресцентный иммуноанализ, микромасштабный термофорез , FRET , TRF, поляризацию флуоресценции, гашение флуоресценции, сдвиг подвижности, детектирование на основе шариков и форматы на основе клеток. [73] [74]

Эволюция

Фосфорилирование белков распространено среди всех кладов жизни, включая всех животных, растения, грибы, бактерии и археи. Истоки механизмов фосфорилирования белков являются предковыми и сильно разошлись между разными видами. У эукариот, по оценкам, от 30 до 65% всех белков могут быть фосфорилированы, с десятками или даже сотнями тысяч отдельных участков фосфорилирования. [75] [2] Некоторые участки фосфорилирования, по-видимому, эволюционировали как условные «выключатели», блокирующие активный участок фермента, например, в прокариотическом метаболическом ферменте изоцитратдегидрогеназе. Однако в случае белков, которые должны быть фосфорилированы, чтобы стать активными, менее ясно, как они могли возникнуть из нефосфорилированных предков. Было показано, что подмножество сериновых фосфозитов часто заменяется кислотными остатками, такими как аспартат и глутамат между разными видами. Эти анионные остатки могут взаимодействовать с катионными остатками, такими как лизин и аргинин, образуя солевые мостики , стабильные нековалентные взаимодействия, которые изменяют структуру белка. Эти фосфозиты часто участвуют в солевых мостиках, что предполагает, что некоторые сайты фосфорилирования развились как условные переключатели «включения» для солевых мостиков, позволяя этим белкам принимать активную конформацию только в ответ на определенный сигнал. [76]

Известно около 600 эукариотических протеинкиназ, что делает их одним из крупнейших семейств эукариотических генов. Большая часть фосфорилирования осуществляется одним суперсемейством протеинкиназ, которые разделяют консервативный домен киназы. Фосфорилирование белка высоко консервативно в путях, имеющих центральное значение для выживания клеток, таких как прогрессирование клеточного цикла, зависящее от циклин-зависимых киназ (CDK), но отдельные сайты фосфорилирования часто являются гибкими. Цели фосфорилирования CDK часто имеют фосфозиты в неупорядоченных сегментах , которые находятся в неидентичных местах даже у близких видов. Напротив, цели фосфорилирования CDK в структурно определенных областях более высоко консервативны. Хотя активность CDK имеет решающее значение для роста и выживания клеток у всех эукариот, только очень немногие фосфозиты демонстрируют сильную консервативность своих точных положений. Позиционирование, вероятно, очень важно для фосфатов, которые аллостерически регулируют структуру белка, но гораздо более гибко для фосфатов, которые взаимодействуют с доменами связывания фосфопептидов для привлечения регуляторных белков. [77]

Сравнение эукариот и прокариот

Фосфорилирование белков — это обратимая посттрансляционная модификация белков. У эукариот фосфорилирование белков функционирует в клеточной сигнализации, экспрессии генов и дифференциации. Оно также участвует в репликации ДНК во время клеточного цикла, а механизмы, которые справляются с вызванными стрессом блоками репликации, блокируют ее. По сравнению с эукариотами, прокариоты используют киназы и фосфатазы типа Хэнкса для передачи сигнала. Может ли фосфорилирование белков у бактерий также регулировать такие процессы, как репарация или репликация ДНК, до сих пор остается неясным. [78]

По сравнению с фосфорилированием белков прокариот, исследования фосфорилирования белков эукариот от дрожжей до клеток человека были довольно обширными. Известно, что эукариоты полагаются на фосфорилирование гидроксильной группы на боковых цепях серина, треонина и тирозина для клеточной сигнализации. Это основные регуляторные посттрансляционные модификации в эукариотических клетках, но фосфорилирование белков прокариот изучено менее интенсивно. В то время как серин, треонин и тирозин фосфорилируются в эукариотах, гистидин и аспартат фосфорилируются в прокариотах и ​​эукариотах. У бактерий фосфорилирование гистидина происходит в фосфоенолпируватзависимых фосфотрансферазных системах (PTS), которые участвуют в процессе интернализации, а также фосфорилирования сахаров. [79]

Фосфорилирование белка протеинкиназой было впервые показано в E. coli и Salmonella typhimurium и с тех пор было продемонстрировано во многих других бактериальных клетках. [80] Было обнаружено, что бактерии используют фосфорилирование гистидина и аспартата в качестве модели для бактериальной сигнальной трансдукции. Фосфорилирование серина, треонина и тирозина также присутствует в бактериях. Бактерии несут киназы и фосфатазы, подобные таковым у их эукариотического эквивалента, а также разработали уникальные киназы и фосфатазы, не обнаруженные у эукариот. [79]

Патология

Аномальное фосфорилирование белков может быть причиной ряда заболеваний, включая рак , болезнь Альцгеймера , болезнь Паркинсона и другие дегенеративные заболевания .

Белок тау относится к группе белков, ассоциированных с микротрубочками (MAP), которые помогают стабилизировать микротрубочки в клетках, включая нейроны. [81] Ассоциативная и стабилизирующая активность белка тау зависит от его фосфорилированного состояния. При болезни Альцгеймера из-за неправильного сворачивания и аномальных конформационных изменений в структуре белка тау он становится неэффективным в связывании с микротрубочками и неспособным поддерживать организованную структуру нейронного цитоскелета во время нейронных процессов. Аномальный тау ингибирует и нарушает организацию микротрубочек и выводит нормальный тау из микротрубочек в цитозольную фазу. [82] Неправильные сворачивания приводят к аномальной агрегации в фибриллярные клубки внутри нейронов. Белок тау должен быть фосфорилирован для функционирования, но гиперфосфорилирование белка тау является одним из основных факторов, влияющих на его неспособность к ассоциации. [82] Фосфатазы PP1, PP2A, PP2B и PP2C дефосфорилируют тау-белок in vitro , и их активность снижается в областях мозга у пациентов с болезнью Альцгеймера. [82] [83] Тау-фосфопротеин в три-четыре раза гиперфосфорилирован у пациента с болезнью Альцгеймера по сравнению с пожилым человеком, не страдающим болезнью. Тау при болезни Альцгеймера, по-видимому, удаляет MAP1 и MAP2 (два других основных ассоциированных белка) из микротрубочек, и этот пагубный эффект обращается вспять, когда выполняется дефосфорилирование, что свидетельствует о гиперфосфорилировании как единственной причине парализующей активности. [82]

болезнь Паркинсона

α-синуклеин — это белок, связанный с болезнью Паркинсона. [84] У людей этот белок кодируется геном SNCA . [ 85] α-синуклеин участвует в рециркуляции синаптических пузырьков, которые переносят нейротрансмиттеры, и в природе встречается в развернутой форме. Повышенные уровни α-синуклеина обнаруживаются у пациентов с болезнью Паркинсона. Существует корреляция между концентрацией нефосфорилированного α-синуклеина, присутствующего у пациента, и тяжестью болезни Паркинсона. [86] В частности, фосфорилирование Ser129 в α-синуклеине влияет на тяжесть. У здоровых пациентов уровень нефосфорилированного α-синуклеина выше, чем у пациентов с болезнью Паркинсона. Измерение изменения соотношения концентраций фосфорилированного α-синуклеина к нефосфорилированному α-синуклеину у пациента может быть маркером прогрессирования заболевания. Антитела, нацеленные на α-синуклеин в фосфорилированном Ser129, используются для изучения молекулярных аспектов синуклеинопатий. [87] [88]

Фосфорилирование Ser129 связано с агрегацией белка и дальнейшим повреждением нервной системы. Агрегация фосфорилированного α-синуклеина может быть усилена, если пресинаптический каркасный белок Sept4 присутствует в недостаточном количестве. Прямое взаимодействие α-синуклеина с Sept4 ингибирует фосфорилирование Ser129. [89] [90] [91] Однако фосфорилирование Ser129 может наблюдаться без агрегации синуклеина в условиях сверхэкспрессии. [92]

Ссылки

  1. ^ Коэн, Филипп (2002-05-01). «Истоки фосфорилирования белков». Nature Cell Biology . 4 (5): E127–130. doi :10.1038/ncb0502-e127. ISSN  1465-7392. PMID  11988757. S2CID  29601670.
  2. ^ abcde Властаридис, Панайотис; Кириакиду, Пелагия; Халиотис, Анаргирос; Ван де Пир, Ив; Оливер, Стивен Г.; Амуциас, Григорис Д. (2017-02-01). «Оценка общего количества фосфопротеинов и участков фосфорилирования в эукариотических протеомах». GigaScience . 6 (2): 1–11. doi :10.1093/gigascience/giw015. PMC 5466708 . PMID  28327990. 
  3. ^ Илан Смоли, Нетта Шемеш, Михал Зив-Укельсон, Анат Бен-Цви, Эсти Йегер-Лотем (январь 2017 г.). «Асимметрично сбалансированная организация киназ и фосфатаз у эукариот определяет их различные воздействия». PLOS Computational Biology . 13 (1): e1005221. Bibcode :2017PLSCB..13E5221S. doi : 10.1371/journal.pcbi.1005221 . PMC 5279721 . PMID  28135269. {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  4. ^ Потель, Клемент М.; Линь, Мяо-Ся; Хек, Альберт Дж. Р.; Лемеер, Симона (март 2018 г.). «Широко распространенное фосфорилирование бактериального белка гистидина, выявленное с помощью протеомики на основе масс-спектрометрии». Nature Methods . 15 (3): 187–190. doi :10.1038/nmeth.4580. hdl : 1874/362159 . ISSN  1548-7105. PMID  29377012. S2CID  3367416.
  5. ^ abc Fuhs SR, Meisenhelder J, Aslanian A, Ma L, Zagorska A, Stankova M, Binnie A, Al-Obeidi F, Mauger J, Lemke G, Yates JR 3rd, Hunter T (2015). «Моноклональные антитела к 1- и 3-фосфогистидину: новые инструменты для изучения фосфорилирования гистидина». Cell . 162 (1): 198–210. doi :10.1016/j.cell.2015.05.046. PMC 4491144 . PMID  26140597. 
  6. ^ Hardman G, Perkins S, Brownridge PJ, Clarke CJ, Byrne DP, Campbell AE, Kalyuzhnyy A, Myall A, Eyers PA, Jones AR, Eyers CE (2019). «Фосфопротеомика, опосредованная сильным анионным обменом, выявляет обширное неканоническое фосфорилирование человека». EMBO J . 38 (21): e100847. doi :10.15252/embj.2018100847. PMC 6826212 . PMID  31433507. 
  7. ^ ab Fuhs SR, Hunter T (2017). «pHisphorylation: the appearance of histidinephosphorylation as a reversible Regulatory Modification». Curr Opin Cell Biol . 45 : 8–16. doi :10.1016/j.ceb.2016.12.010. PMC 5482761. PMID 28129587  . 
  8. ^ Cieśla J; Frączyk T; Rode W (2011). «Фосфорилирование основных аминокислотных остатков в белках: важно, но легко упустить» (PDF) . Acta Biochimica Polonica . 58 (2): 137–147. doi : 10.18388/abp.2011_2258 . PMID  21623415.
  9. ^ ab Levene PA; Alsberg CL (1906). «Продукты расщепления вителлина». J. Biol. Chem . 2 (1): 127–133. doi : 10.1016/S0021-9258(17)46054-6 .
  10. ^ ab Burnett G; Kennedy EP (декабрь 1954 г.). «Ферментативное фосфорилирование белков». J. Biol. Chem . 211 (2): 969–80. doi : 10.1016/S0021-9258(18)71184-8 . PMID  13221602.
  11. ^ Lipmann FA; Levene PA (октябрь 1932 г.). «Серинфосфорная кислота, полученная при гидролизе вителлиновой кислоты». J. Biol. Chem . 98 (1): 109–114. doi : 10.1016/S0021-9258(18)76142-5 .
  12. ^ Кресге, Николь; Симони, Роберт Д.; Хилл, Роберт Л. (2011-01-21). «Процесс обратимого фосфорилирования: работа Эдмонда Х. Фишера». Журнал биологической химии . 286 (3): e1–e2. doi : 10.1074/jbc.O110.000242 . ISSN  0021-9258. PMC 3023531. PMID  21294299 . 
  13. ^ Хантер, Тони (2015-06-30). «Открытие первой тирозинкиназы». Труды Национальной академии наук . 112 (26): 7877–7882. Bibcode : 2015PNAS..112.7877H. doi : 10.1073/pnas.1508223112 . ISSN  0027-8424. PMC 4491733. PMID 26130799  . 
  14. ^ Фишер, Эдмонд Х. (2010). «Фосфорилаза и происхождение обратимого фосфорилирования белков». Биологическая химия . 391 (2/3): 131–7. doi :10.1515/bc.2010.011. PMID  20030590. S2CID  29724939.
  15. ^ ab Cohen, Philip (2002-05-01). «Истоки фосфорилирования белков». Nature Cell Biology . 4 (5): E127–130. doi :10.1038/ncb0502-e127. ISSN  1465-7392. PMID  11988757. S2CID  29601670.
  16. ^ "Нобелевская премия по физиологии и медицине 1992 года". www.nobelprize.org . Получено 19 мая 2016 г.
  17. ^ ab Cozzone AJ (1988). «Фосфорилирование белков у прокариот». Annu. Rev. Microbiol . 42 : 97–125. doi :10.1146/annurev.mi.42.100188.000525. PMID  2849375.
  18. ^ ab Stock JB; Ninfa AJ; Stock AM (декабрь 1989). «Фосфорилирование белков и регуляция адаптивных реакций у бактерий». Microbiol. Rev. 53 ( 4): 450–90. doi :10.1128/MMBR.53.4.450-490.1989. PMC 372749. PMID  2556636 . 
  19. ^ Chang C; Stewart RC (июль 1998). «Двухкомпонентная система. Регулирование различных сигнальных путей у прокариот и эукариот». Plant Physiol . 117 (3): 723–31. doi :10.1104/pp.117.3.723. PMC 1539182. PMID 9662515  . 
  20. ^ Barford D; Das AK; Egloff MP (1998). «Структура и механизм протеинфосфатаз: понимание катализа и регуляции». Annu. Rev. Biophys. Biomol. Struct . 27 : 133–64. doi :10.1146/annurev.biophys.27.1.133. PMID  9646865. S2CID  12138601.
  21. ^ Pietack, Nico; Becher, Dörte; Schmidl, Sebastian R.; Saier, Milton H.; Hecker, Michael; Commichau, Fabian M.; Stülke, Jörg (2010). «In vitro фосфорилирование ключевых метаболических ферментов из Bacillus subtilis: PrkC фосфорилирует ферменты из различных ветвей основного метаболизма». Журнал молекулярной микробиологии и биотехнологии . 18 (3): 129–140. doi :10.1159/000308512. ISSN  1660-2412. PMID  20389117. S2CID  19535600.
  22. ^ Шмидл, Себастьян Р.; Гронау, Катрин; Питак, Нико; Хеккер, Михаэль; Бехер, Дёрте; Штюльке, Йорг (июнь 2010 г.). «Фосфопротеом минимальной бактерии Mycoplasma pneumoniae: анализ полного известного кинома Ser/Thr предполагает существование новых киназ». Молекулярная и клеточная протеомика . 9 (6): 1228–1242. doi : 10.1074/mcp.M900267-MCP200 . ISSN  1535-9484. PMC 2877983. PMID 20097688  . 
  23. ^ Боденмиллер, Бернд; Ванка, Стефани; Крафт, Клодин; Урбан, Йорг; Кэмпбелл, Дэвид; Педриоли, Патрик Г.; Герритс, Бертран; Пикотти, Паола ; Лам, Генри; Витек, Ольга ; Брусняк, Ми-Юн (2010-12-21). «Фосфопротеомный анализ выявляет взаимосвязанные системные ответы на нарушения киназ и фосфатаз у дрожжей». Science Signaling . 3 (153): rs4. doi :10.1126/scisignal.2001182. ISSN  1937-9145. PMC 3072779. PMID 21177495  . 
  24. ^ Ячи, Нодзому; Сайто, Ринтаро; Сугияма, Наоюки; Томита, Масару; Ишихама, Ясуси (2011-01-27). "Интегративные особенности фосфопротеома дрожжей и карта белок-белкового взаимодействия". PLOS Computational Biology . 7 (1): e1001064. Bibcode : 2011PLSCB...7E1064Y. doi : 10.1371/journal.pcbi.1001064 . ISSN  1553-7358. PMC 3029238. PMID 21298081  . 
  25. ^ Джонсон Л. Н., Барфорд Д. (1993). «Влияние фосфорилирования на структуру и функцию белков[J]». Annual Review of Biophysics and Biomolecular Structure . 22 (1): 199–232. doi :10.1146/annurev.bb.22.060193.001215. PMID  8347989.
  26. ^ ab Ciesla J; Fraczyk T; Rode W (2011). «Фосфорилирование основных аминокислотных остатков в белках: важно, но легко упустить». Acta Biochim. Pol . 58 (2): 137–47. doi : 10.18388/abp.2011_2258 . PMID  21623415.
  27. ^ Deutscher, J.; Saier, J. (2005). «Фосфорилирование белков Ser/Thr/Tyr у бактерий – долгое время игнорируемое, теперь хорошо известное». Журнал молекулярной микробиологии и биотехнологии . 9 (3–4): 125–131. doi :10.1159/000089641. PMID  16415586. S2CID  13093867.
  28. ^ Ashcroft M; Kubbutat MH; Vousden KH (март 1999). «Регулирование функции и стабильности p53 с помощью фосфорилирования». Mol. Cell. Biol . 19 (3): 1751–8. doi : 10.1128/mcb.19.3.1751. PMC 83968. PMID  10022862. 
  29. ^ Bates S; Vousden KH (февраль 1996 г.). "p53 в сигнализации остановки контрольной точки или апоптоза". Curr. Opin. Genet. Dev . 6 (1): 12–8. doi :10.1016/S0959-437X(96)90004-0. PMID  8791489.
  30. ^ learnwithalbert (2016-09-16). "В чем разница между фосфорилированием и дефосфорилированием?". Блог Альберта . Получено 01.02.2019 .
  31. ^ ab van Weeren PC; de Bruyn KM; de Vries-Smits AM; van Lint J; Burgering BM (май 1998 г.). "Важная роль протеинкиназы B (PKB) в инактивации киназы 3 гликогенсинтазы, вызванной инсулином. Характеристика доминантно-негативного мутанта PKB". J. Biol. Chem . 273 (21): 13150–6. doi : 10.1074/jbc.273.21.13150 . PMID  9582355.
  32. ^ ab Cole PA; Shen K; Qiao Y; Wang D (октябрь 2003 г.). «Протеиновые тирозинкиназы Src и Csk: история хвоста». Curr Opin Chem Biol . 7 (5): 580–5. doi :10.1016/j.cbpa.2003.08.009. PMID  14580561.
  33. ^ Зубарева, ВМ; Лапашина, АС; Шугаева, ТЕ; Литвин, АВ; Фенюк, БА (декабрь 2020 г.). "Вращающиеся ион-транслоцирующие АТФазы/АТФ-синтазы: разнообразие, сходства и различия". Биохимия. Биохимия . 85 (12): 1613–1630. doi :10.1134/S0006297920120135. ISSN  1608-3040. PMID  33705299. S2CID  229701146.
  34. ^ ab Broch Trentini, Débora (2016). «Фосфорилирование аргинина маркирует белки для деградации протеазой Clp». Nature . 539 (7627): 48–53. Bibcode :2016Natur.539...48T. doi :10.1038/nature20122. PMC 6640040 . PMID  27749819. 
  35. ^ Джонсон, Луиза Н. (2009-08-01). «Регуляция фосфорилирования белков». Труды Биохимического Общества . 37 (Pt 4): 627–641. doi :10.1042/BST0370627. ISSN  1470-8752. PMID  19614568.
  36. ^ Rogakou EP, Pilch DR, Orr AH, Ivanova VS, Bonner WM (март 1998). «Двуцепочечные разрывы ДНК вызывают фосфорилирование гистона H2AX по серину 139». J. Biol. Chem . 273 (10): 5858–68. doi : 10.1074/jbc.273.10.5858 . PMID  9488723.
  37. ^ Carter RJ, Parsons JL (май 2016 г.). «Репарация эксцизионных оснований, путь, регулируемый посттрансляционными модификациями». Mol. Cell. Biol . 36 (10): 1426–37. doi :10.1128/MCB.00030-16. PMC 4859697. PMID 26976642  . 
  38. ^ Babior BM (март 1999). "NADPH оксидаза: обновление". Blood . 93 (5): 1464–76. doi :10.1182/blood.V93.5.1464. PMID  10029572.
  39. ^ Olsen JV; Blagoev B; Gnad F; Macek B; Kumar C; Mortensen P; Mann M (ноябрь 2006 г.). «Глобальная, in vivo и сайт-специфическая динамика фосфорилирования в сигнальных сетях». Cell . 127 (3): 635–48. doi : 10.1016/j.cell.2006.09.026 . PMID  17081983. S2CID  7827573.
  40. ^ Li-Rong Y; Issaq HJ; Veenstra TD (2007). «Фосфопротеомика для открытия киназ как биомаркеров рака и мишеней для лекарств». Протеомика: Клиническое применение . 1 (9): 1042–1057. doi :10.1002/prca.200700102. PMID  21136756. S2CID  33999702.
  41. ^ Фидлер Д., Браберг Х., Мехта М., Чечик Г., Кэгни Г., Мукерджи П., Сильва А.С., Шейлз М. и др. (2009). «Функциональная организация сети фосфорилирования S. cerevisiae». Клетка . 136 (5): 952–963. дои : 10.1016/j.cell.2008.12.039. ПМК 2856666 . ПМИД  19269370. 
  42. ^ Schoeberl, B; Eichler-Jonsson, C; Gilles, ED; Müller, G (апрель 2002 г.). «Вычислительное моделирование динамики каскада МАР-киназы, активированного поверхностными и интернализованными рецепторами EGF». Nature Biotechnology . 20 (4): 370–5. doi :10.1038/nbt0402-370. PMID  11923843. S2CID  9851026.
  43. ^ Aldridge, BB; Burke, JM; Lauffenburger, DA; Sorger, PK (ноябрь 2006 г.). «Физико-химическое моделирование сигнальных путей клеток». Nature Cell Biology . 8 (11): 1195–203. doi :10.1038/ncb1497. PMID  17060902. S2CID  14586526.
  44. ^ Чжу, Ф.; Гуань, И. (11 июня 2014 г.). «Прогнозирование динамического ответа сигнальной сети при невидимых возмущениях». Биоинформатика . 30 (19): 2772–8. doi :10.1093/ bioinformatics /btu382. PMC 4173019. PMID  24919880. 
  45. ^ Савицка, Анна; Сейзер, Кристиан (2014-08-01). «Ощущение фосфорилирования гистонов ядра — вопрос идеального времени». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Механизмы регуляции генов . 1839 (8): 711–718. doi :10.1016/j.bbagrm.2014.04.013. PMC 4103482. PMID  24747175 . 
  46. ^ Россетто, Дорин; Аввакумов, Никита; Коте, Жак (2012-10-01). "Фосфорилирование гистонов". Epigenetics . 7 (10): 1098–1108. doi :10.4161/epi.21975. ISSN  1559-2294. PMC 3469451 . PMID  22948226. 
  47. ^ Чжан, Йе; Гриффин, Карен; Мондал, Нилима; Парвин, Джеффри Д. (2004-05-21). «Фосфорилирование гистона H2A ингибирует транскрипцию на хроматиновых матрицах». Журнал биологической химии . 279 (21): 21866–21872. doi : 10.1074/jbc.M400099200 . ISSN  0021-9258. PMID  15010469.
  48. ^ Гришэм, Реджинальд Х. Гарретт, Чарльз М. (2013). Биохимия (5-е изд.). Белмонт, Калифорния: Brooks/Cole, Cengage Learning. ISBN 978-1133106296.{{cite book}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  49. ^ Gonzalez-Sanchez MB, Lanucara F, Helm M, Eyers CE (2013). «Попытка переписать историю: проблемы с анализом гистидин-фосфорилированных пептидов». Biochem Soc Trans . 41 (4): 1089–1095. doi :10.1042/bst20130072. PMID  23863184.
  50. ^ Thomason P; Kay R (сентябрь 2000 г.). «Эукариотическая передача сигнала через гистидин-аспартатную фосфорелизацию» (PDF) . J. Cell Sci . 113 (18): 3141–50. doi :10.1242/jcs.113.18.3141. PMID  10954413.
  51. ^ Паттик, Дженнифер; Бейкер, Эдвард Н.; Дельбэр, Луис Т.Дж. (2008). «Фосфорилирование гистидина в биологических системах». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Белки и протеомика . 1784 (1): 100–105. doi :10.1016/j.bbapap.2007.07.008. ISSN  1570-9639. PMID  17728195.
  52. ^ Леммон, Марк А .; Шлессингер, Джозеф (июнь 2010 г.). «Клеточная сигнализация рецепторными тирозинкиназами». Cell . 141 (7): 1117–34. doi :10.1016/j.cell.2010.06.011. PMC 2914105. PMID 20602996  . 
  53. ^ Cho HS, Leahy DJ; Leahy (2002). «Структура внеклеточной области HER3 выявляет междоменную связь». Science . 297 (5585): 1330–1333. Bibcode :2002Sci...297.1330C. doi : 10.1126/science.1074611 . PMID  12154198. S2CID  23069349.
  54. ^ Морган, Дэвид О. (2007). Клеточный цикл: принципы управления. Лондон: New Science Press, 1-е изд.
  55. ^ Гарретт, Реджинальд Х.; Гришэм, Чарльз М. (2013). Биохимия . Мэри Финч, Cengage Learning. стр. 489–491.
  56. ^ Нинфа, Александр; Дэвид П. Баллоу, Дэвид (1998). Фундаментальные лабораторные подходы к биохимии и биотехнологии (2-е изд.). Fitzgerald Science Press. С. 230–231.
  57. ^ Улла, Шахид; Лин, Шаофэн (2016). "dbPAF: интегративная база данных фосфорилирования белков у животных и грибов". Scientific Reports . 6 : 23534. Bibcode :2016NatSR...623534U. doi :10.1038/srep23534. PMC 4806352 . PMID  27010073 . Получено 17 мая 2016 г. . 
  58. ^ Аб Блом, Николай; Гаммельтофт, Стин; Брунак, Сорен (17 декабря 1999 г.). «Прогнозирование сайтов фосфорилирования эукариотических белков на основе последовательности и структуры1». Журнал молекулярной биологии . 294 (5): 1351–1362. дои : 10.1006/jmbi.1999.3310. ПМИД  10600390.
  59. ^ Хуан, Кай-Яо; Лу, Ченг-Цунг; Бретанья, Нил Арвин; Ли, Цонг-И; Чанг, Цзы-Хао (2013-01-01). "ViralPhos: включение рекурсивно-статистического метода для прогнозирования участков фосфорилирования вирусных белков". BMC Bioinformatics . 14 (16): S10. doi : 10.1186/1471-2105-14-S16-S10 . ISSN  1471-2105. PMC 3853219 . PMID  24564381. 
  60. ^ Oussa, NA (1 марта 2013 г.). «Фосфорилирование TRAF1 на серине 139 модулирует активность NF-κB ниже 4-1BB в Т-клетках». Biochemical and Biophysical Research Communications . 432 (1): 129–134. doi :10.1016/j.bbrc.2013.01.073. PMID  23376065.
  61. ^ Nadratowska-Wesolowska, B (21 октября 2016 г.). «RSK2 регулирует эндоцитоз рецептора FGF 1 путем фосфорилирования серина 789». Онкоген . 33 (40): 4823–4836. doi : 10.1038/onc.2013.425 . PMID  24141780.
  62. ^ Танджи, Куниказу (3 мая 2014 г.). «Фосфорилирование серина 349 p62 в мозге при болезни Альцгеймера». Acta Neuropathologica Communications . 2 (50): 50. doi : 10.1186/2051-5960-2-50 . PMC 4035093. PMID 24886973  . 
  63. ^ Хоу, Шихэ (14 ноября 2003 г.). «Фосфорилирование серина 337 NF-kappaB p50 имеет решающее значение для связывания ДНК». Журнал биологической химии . 278 (46): 45994–8. doi : 10.1074/jbc.m307971200 . PMID  12947093.
  64. ^ редактор, Кендра К. Бенс (2013). Белковая тирозинфосфатаза, контролирующая метаболизм . Нью-Йорк, Нью-Йорк: Springer New York. ISBN 978-1-4614-7855-3. {{cite book}}: |last1=имеет общее название ( помощь )
  65. ^ Cozzone, Alain J.; Grangeasse, Christophe; Doublet, Patricia; Duclos, Bertrand (1 марта 2004 г.). «Фосфорилирование белков по тирозину у бактерий». Архив микробиологии . 181 (3): 171–181. doi :10.1007/s00203-003-0640-6. PMID  14745484. S2CID  37161183.
  66. ^ Eyers CE, Hardman G (21 августа 2019 г.). «Фосфопротеомика, опосредованная сильным анионным обменом, выявляет обширное неканоническое фосфорилирование человека». The EMBO Journal . 38 (21): e100847. doi :10.15252/embj.2018100847. PMC 6826212. PMID  31433507 . 
  67. ^ Kovacs KA, Steinmann M; Magistretti PJ; Halfon O; Cardinaux JR (сентябрь 2003 г.). «Члены семейства белков, связывающих CCAAT/энхансер, привлекают белок, связывающий коактиватор CREB, и запускают его фосфорилирование». J. Biol. Chem . 278 (38): 36959–65. doi : 10.1074/jbc.M303147200 . ISSN  0021-9258. PMID  12857754.
  68. ^ Munton RP, Tweedie-Cullen R, Livingstone-Zatchej M, Weinandy F, Waidelich M, Longo D, Gehrig P, Potthast F и др. (февраль 2007 г.). «Качественный и количественный анализ фосфорилирования белков в наивных и стимулированных синаптосомальных препаратах мышей» (PDF) . Mol. Cell. Proteomics . 6 (2): 283–93. doi : 10.1074/mcp.M600046-MCP200 . PMID  17114649. S2CID  18221665.
  69. ^ Trinidad JC; Thalhammer A; Specht CG; Lynn AJ; Baker PR; Schoepfer R; Burlingame AL (апрель 2008 г.). «Количественный анализ синаптического фосфорилирования и экспрессии белков». Mol. Cell. Proteomics . 7 (4): 684–96. doi : 10.1074/mcp.M700170-MCP200 . PMID  18056256.
  70. ^ Фрезе, Кристиан; Хоуцзян Чжоу; Томас Таус; А. Ф. Маартен Альтелаар; Карл Мехтлер; Альберт Дж. Р. Хек; Шабаз Мохаммед (1 марта 2013 г.). «Однозначная локализация фосфата с использованием переноса электронов/диссоциации столкновений при более высоких энергиях (EThcD)». J Proteome Res . 12 (3): 1520–1525. doi :10.1021/pr301130k. PMC 3588588. PMID  23347405 . 
  71. ^ Gerber SA; Rush J; Stemman O; Kirschner MW; Gygi SP (июнь 2003 г.). «Абсолютное количественное определение белков и фосфопротеинов из клеточных лизатов с помощью тандемной масс-спектрометрии». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 100 (12): 6940–5. Bibcode : 2003PNAS..100.6940G. doi : 10.1073/pnas.0832254100 . PMC 165809. PMID  12771378. 
  72. ^ Gygi SP; Rist B; Griffin TJ; Eng J; Aebersold R (2002). «Протеомный анализ белков с низким содержанием с использованием многомерной хроматографии и изотопно-кодированных аффинных меток». J. Proteome Res . 1 (1): 47–54. doi :10.1021/pr015509n. PMID  12643526.
  73. ^ Olive DM (октябрь 2004 г.). «Количественные методы анализа фосфорилирования белков при разработке лекарств». Expert Rev Proteomics . 1 (3): 327–41. doi :10.1586/14789450.1.3.327. PMID  15966829. S2CID  30003827.
  74. ^ Chen H, Kovar J, Sissons S, Cox K, Matter W, Chadwell F, Luan P, Vlahos CJ и др. (март 2005 г.). «Анализ иммуноцитокемии на основе клеток для мониторинга сигнальных путей киназы и эффективности лекарств» (PDF) . Anal. Biochem . 338 (1): 136–42. CiteSeerX 10.1.1.335.3523 . doi :10.1016/j.ab.2004.11.015. PMID  15707944. Архивировано из оригинала (PDF) 22.02.2012 . Получено 26.05.2019 . 
  75. ^ Коэн П. (2000). «Регуляция функции белка с помощью многосайтового фосфорилирования – обновление за 25 лет». Trends Biochem. Sci . 25 (12): 596–601. doi :10.1016/S0968-0004(00)01712-6. PMID  11116185.
  76. ^ Pearlman SM, Serber Z, Ferrell JE (2011). «Механизм эволюции участков фосфорилирования». Cell . 147 (4): 934–946. doi :10.1016/j.cell.2011.08.052. PMC 3220604 . PMID  22078888. 
  77. ^ Holt LJ, Tuch BB, Villén J, Johnson AD, Gygi SP, Morgan DO (2009). «Глобальный анализ участков фосфорилирования субстрата Cdk1 дает представление об эволюции». Science . 325 (5948): 1682–1686. Bibcode :2009Sci...325.1682H. doi :10.1126/science.1172867. PMC 2813701 . PMID  19779198. 
  78. ^ Гарсия-Гарсия, Трансито (2016). «Роль фосфорилирования белков в регуляции клеточного цикла и процессов, связанных с ДНК, у бактерий». Frontiers in Microbiology . 7 : 184. doi : 10.3389/fmicb.2016.00184 . PMC 4754617. PMID  26909079 . 
  79. ^ ab Macek, B.; Mijakovic, I.; Olsen, J.; Gnad, F; Kumar, C.; Jensen, P. (2007). «Серин/треонин/тирозиновый фосфопротеом модельной бактерии Bacillus subtilis». Mol. Cell. Proteomics . 6 (4): 697–707. doi : 10.1074/mcp.m600464-mcp200 . PMID  17218307.
  80. ^ Cozzone, AJ (1988). «Фосфорилирование белков у прокариот». Annu Rev Microbiol . 42 : 97–125. doi :10.1146/annurev.mi.42.100188.000525. PMID  2849375.
  81. ^ Вулф, Майкл С. (2012-12-19). «Роль тау в нейродегенеративных заболеваниях и его потенциал в качестве терапевтической мишени». Scientifica . 2012 : 796024. doi : 10.6064/2012/796024 . PMC 3820460. PMID  24278740 . 
  82. ^ abcd Коларова, Михала; Гарсиа-Сьерра, Франциско; Бартос, Алеш; Рикни, Ян; Рипова, Даниэла (29 мая 2012 г.). «Структура и патология тау-белка при болезни Альцгеймера». Международный журнал болезни Альцгеймера . 2012 : 731526. doi : 10.1155/2012/731526 . ISSN  2090-8024. ПМЦ 3368361 . ПМИД  22690349. 
  83. ^ Креспо-Биэль, Наталия; Теунис, Клара; Лёвен, Фред Ван (2012-06-08). "Белок тау: главная причина синаптической и нейрональной дегенерации при болезни Альцгеймера". Международный журнал болезни Альцгеймера . 2012 : 251426. doi : 10.1155/2012/251426 . ISSN  2090-8024. PMC 3376502. PMID 22720188  . 
  84. ^ Spillantini, MG; Crowther, RA; Jakes, R; Hasegawa, M; Goedert, M (26 мая 1998 г.). "альфа-синуклеин в нитевидных включениях телец Леви при болезни Паркинсона и деменции с тельцами Леви". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 95 (11): 6469–73. Bibcode : 1998PNAS...95.6469S. doi : 10.1073/pnas.95.11.6469 . PMC 27806. PMID  9600990. 
  85. ^ "Genetics Home Reference: SNCA". Национальная медицинская библиотека США. 12 ноября 2013 г. Получено 14 ноября 2013 г.
  86. ^ Burré, J; Sharma, M; Südhof, TC (1 марта 2018 г.). «Клеточная биология и патофизиология α-синуклеина». Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine . 8 (3): a024091. doi :10.1101/cshperspect.a024091. PMC 5519445. PMID  28108534 . 
  87. ^ Rutherford, NJ; Brooks, M; Giasson, BI (8 августа 2016 г.). «Новые антитела к фосфорилированному серину 129 α-синуклеина и серину 473 NFL демонстрируют близкую молекулярную гомологию этих эпитопов». Acta Neuropathologica Communications . 4 (1): 80. doi : 10.1186/s40478-016-0357-9 . PMC 4977832 . PMID  27503460. 
  88. ^ Paleologou, KE; Schmid, AW; Rospigliosi, CC; Kim, HY; Lamberto, GR; Fredenburg, RA; Lansbury PT, Jr; Fernandez, CO; Eliezer, D; Zweckstetter, M; Lashuel, HA (13 июня 2008 г.). «Фосфорилирование Ser-129, но не фосфомимиков S129E/D ингибирует фибрилляцию альфа-синуклеина». Журнал биологической химии . 283 (24): 16895–905. doi : 10.1074/jbc.M800747200 . PMC 2423264. PMID  18343814 . 
  89. ^ "Болезнь Паркинсона | Выяснение роли фосфорилирования в модуляции агрегации альфа-синуклеина и токсичности при болезни Паркинсона и связанных с ней расстройствах". Болезнь Паркинсона | Фонд Майкла Дж. Фокса по исследованию болезни Паркинсона . Получено 14 мая 2016 г.
  90. ^ Ван, Ю; Ши, Мин; Чунг, Кэтрин А.; Забетиан, Сайрус П.; Леверенц, Джеймс Б.; Берг, Даниэла; Срулиес, Карин; Трояновски, Джон К.; Ли, Вирджиния М.-Й. (15.02.2012). «Фосфорилированный α-синуклеин при болезни Паркинсона». Science Translational Medicine . 4 (121): 121ra20. doi :10.1126/scitranslmed.3002566. ISSN  1946-6234. PMC 3302662. PMID  22344688 . 
  91. ^ Стюарт, Тессандра; Сосси, Весна ; Асли, Ян О; Вшолек, Збигнев К; Уитти, Райан Дж; Хасэгава, Кадзуко; Ёкояма, Теруо; Забетян, Сайрус П; Леверенц, Джеймс Б. (31 января 2015 г.). «Фосфорилированный α-синуклеин при болезни Паркинсона: корреляция зависит от тяжести заболевания». Acta Neuropathologica Communications . 3 (1): 7. дои : 10.1186/s40478-015-0185-3 . ISSN  2051-5960. ПМЦ 4362824 . ПМИД  25637461. 
  92. ^ Laferrière, Florent; He, Xin; Zinghirino, Federica; Doudnikoff, Evelyne; Faggiani, Emilie; Meissner, Wassilios G.; Bezard, Erwan; De Giorgi, Francesca; Ichas, François (2020-10-29). "Сверхэкспрессия α-синуклеина олигодендроцитами у трансгенных мышей не воспроизводит фибриллярную агрегацию, наблюдаемую при множественной системной атрофии". Cells . 9 (11): 2371. doi : 10.3390/cells9112371 . ISSN  2073-4409. PMC 7693764 . PMID  33138150.